Médicaments d'origine naturelle

Question 1

Quelles sont les origines des différentes substances naturelles ?

Answer 1

• minérale (talc, …)
• micro-organismes (bactéries, protozoaires, champignons microscopique, …)
• végétales (algues, plantes)
• animaux (homme, coraux, …)

Question 2

Quelles sont les utilisations des substances naturelles ?

Answer 2

• alimentaire (betterave sucrière, …)
• tinctorial (indigo, …)
• parfumeries (huiles essentieles, …)
• médicinales (PA, excipients, …)

Question 3

Quelles sont les 2 familles de substances naturelles ?

Answer 3

On peut classer les substances naturelles en 2 familles selon qu’elles sont constituées:

• De composés organiques chimiquement purs (alcaloïdes, terpènes, hétérosides, peptides)
• D’un mélange naturel de plusieurs composés

Question 4

Quelles sont les propriétés des terpènes ? Donner un exemple.

Answer 4

Question 5

Qu’est ce que l’artémisinine ?

Answer 5

Il fait partie de la famille des terpènes.

Question 6

Quelles sont les propriétés des alcaloïdes ? Donner 3 exemples d’alcaloïdes.

Answer 6

• la cocaïne
• la morphine
• la quinine

Question 7

Qu’est ce que la cocaïne ?

Answer 7

La cocaïne est un alcaloïde.

Question 8

Qu’est ce que la morphine ?

Answer 8

La morphine est un alcaloïde.

Question 9

Qu’est ce que la quinine ?

Answer 9

La quinine est un alcaloïde.

Question 10

Quelles sont les propriétés des peptides? Citer 2 exemples de peptides.

Answer 10

• la cyclosporine
• l’insuline humaine

Question 11

Qu’est ce que la cyclosporine ?

Answer 11

C’est un peptide.

Question 12

Qu’est ce que l’insuline humaine ?

Answer 12

C’est un peptide.

Question 13

Quelles sont les propriétés des hétérosides? Donner un exemple.

Answer 13

Question 14

Qu’est que la digoxine ?

Answer 14

Question 15

Que sont les huiles essentielles ? Donner un exemple.

Answer 15

Ce sont des mélanges complexes d’un grand nombre de molécules odorantes d’origine végétale. Ces huiles sont responsables de l’odeur caractéristique de la plante (menthe, thym, citronnier, …) dont elles proviennent. On les appelle aussi “essences”.

L’eugénol est le constituant majoritaire de l’huile essentielle de clou de girofle (giroflier). L’eugénol est doté de propriétés antiseptique et antalgique utilisées en médecine dentaire.

Question 16

Qu’est ce que l’opium ? Donner un exemple.

Answer 16

L’opium fait partie des mélanges naturels. Il est composé:

• de plusieurs dizaines d’alcaloïdes (morphine 10%, codéine 2%, thébaïne 1%, autres alcaloïdes)
• d’autres substances non alcaloïdes

L’opium est obtenu à partir de l’incision des capsules vertes de pavot somnifère. Cette incision permet d’obtenir un latex qu’on laisse ensuite sécher à l’air libre.

La Lamaline® est un antalgique à base d’opium, de paracétamol et de caféine utilisée dans le traitement des douleurs modérées à intenses.

Question 17

Qu’est ce qu’une drogue végétale ?

Answer 17

La drogue végétale est selon les cas:

• une plante entière
• une partie d’une plante
• une sécretion ou un extrait brut de plante

On attribue à la drogue végétale une allégation thérapeutique.

En générale toute la plante n’a pas la même composition chimique et on utilise seulement la partie de la plante contenant le ou les principes actifs.

Pour définir une drogue végétale, il est nécéssaire:

• de définir la plante (genre et espèce)
• la partie de la plante d’interêt

Question 18

Que sont les médicaments de phytothérapies ? Donner un exemple.

Answer 18

Ce sont des médicaments à base d’une poudre ou d’un extrait de drogue végétale contenant un des principes. Ces médicaments sont efficaces si les données cliniques le démontrent, mais ils peuvent aussi présenter un risque de surdosage et d’interaction médicamenteuse.

Exemple de médicament: le millerpetuis.

Question 19

Qu’est ce que le millerpetuis ?

Answer 19

C’est un médicament de phytothérapie indiqué dans le traitement de la dépression légère. Son utilisation peut occasionner de nombreuses interactions médicamenteuses (avec les contraceptions orales notamment et induire un risque de grossesse) car il s’agit d’un inducteur enzymatique qui diminue l’efficacité des autres médicaments.

Question 20

Que sont les médicaments d’origine naturelle ?

Answer 20

On définit un médicament d’origine naturelle, tout médicament renfermant comme principe actif:

• soit une molécule naturelle extraite puis purifiée (chimiquement pure)
• soit une molécule naturelle extraite, purifiée puis transformée par hémisynthèse: la molécule naturelle est utilisée comme matière première puis transformée.
• soit une molécule qui existe à l’état naturelle mais produite grâce à la chimie (on parle alors de synthèse où l’on reproduit une molécule naturelle) ou via le génie génétique (suivi par exemple par des étapes d’hémisynthèse chimique dans le cas de l’artémisinine).

Question 21

Comment se déroule l’extraction dans le cas d’une matière première solide (plante pulvérisée ou organe d’animal broyé) ?

Answer 21

La première étape d’extraction se fait par extraction solide–liquide par un solvant d’extraction. La matière première étant la phase solide et le solvant d’extraction la face liquide.

Le choix du solvant se fait en fonction de la nature du principe actif à extraire:

• un PA polaire sera préférentiellement extrait par un solvant polaire (= hydrophile) tel que l’eau et les alcools:
• un PA apolaire sera préférentiellement extrait un solvant apolaire (= lipophile) tel que l’éther ou les hydrocarbures

Question 22

Comment se déroule l’extraction dans le cas d’une matière première liquide

Answer 22

La première étape d’extraction se fait par extraction liquide–liquide par un solvant d’extraction. Les micro-organismes sont cultivés dans des milieux de culture liquide composés d’eau ou de mélange hydro-alcoolique pour produire les principes actifs par fermentation. Le solvant d’extraction sera un solvant organique non miscible (qui ne se mélange pas) à l’eau constituant le milieu de fermentation.

La première étape d’extraction d’un principe actif conduit à l’obtention d’un extrait brute, c’est-à-dire à un mélange complexe de molécules. Pour obtenir une molécule à l’état pur, des étapes parfois longues et complexes de purifications supplémentaires sont indispensables.

Question 23

Qu’est ce que l’hémisynthèse ?

Answer 23

L’hémisynthèse est la synthèse partielle d’une molécule à partir d’une molécule naturelle obtenue par extraction.

Elle est en général utilisée lorsque l’extraction est moins rentable que l’hémisynthèse ou que la production par extraction est insuffisante (source naturelle rare, en voie de disparition, mauvais rendement…)

Question 24

Quelles sont les étapes d’obtention d’un principe actif par hémisynthèse .

Answer 24

• l’extraction et la purification de la molécule naturelle qui servira de matière première
• la transformation de cette molécule (par voie chimique le plus souvent) pour aboutir au principe actif recherché

Question 25

A partir de quoi peut-être réalisée l'hémisynthèse ?

Answer 25

- d'une matière première **utilisée en thérapeutique** (morphine, pénicilline G) - d'une matière première qui n'est pas utilisée en thérapeutique (thébaïne, 10-DAB III, stéroïdes) mais de **structure proche de principe actif** permettant ainsi de limiter le nombre d'étapes de synthèse.

Question 26

Qu'est ce que la codéine ? Comment est-elle produite ?

Answer 26

La **codéine** est un **alcaloïde** isolé de l'**opium** (pavot somnifère) utiliser en tant qu'**antussif et antalgiques**. Le coût de production de la codéine par extraction étant trop important, on le produit par hémisynthèse à partir de la morphine alcaloïde majoritaire de l'opium. La morphine est donc utiliser à la fois en tant que principe actif mais aussi comme matière première pour produire de la codéine. Une simple **méthylation de la fonction phénol** est nécessaire.

Question 27

Que sont le Paclitaxel et le Docetaxel ? Comment sont-ils produits ?

Answer 27

Le **paclitaxel** (Taxol®) est un principe actif **antitumoral** isolé des **écorces de tronc de l’if du pacifique** (abondance: 0,01%), mais deux problèmes se posent: - un faible rendement par extraction - Un problème écologique (l’if du pacifique se renouvelle peu dans la nature) La **10-désacétylbaccatine III (10-DAB III)** est une molécule naturelle isolée des feuilles de l’**if à baies** (abondance: 0,1 %) dont le renouvellement annuel est supérieur à celui de l’if du pacifique. La 10-DAB III n’est **pas utilisée en thérapeutique** mais elle correspond à la partie la plus complexe du paclitaxel. La 10-DAB III sert ainsi de matière première à la production de paclitaxel par hémisynthèse. Au cours de l'hémysynthèse du paclitaxel, on a découvert un intermédiaire réactionnel (ou analogue hémisynthétique): le **docétaxel** qui est plus actif que le paclitaxel et qui est aujourd’hui largement utilisé dans le traitement de certains cancers.

Question 28

Donner des exemples de molécules n’existant pas à l’état naturel obtenues par hémisynthèse.

Answer 28

- les pénicillines hémisyntéthique (dérivée de la pénicilline G comme l'amoxicilline) - la naloxone - la buprénorphine

Question 29

Comment sont préparées les pénicillines hémysinthétiques ? Que sont-elles ?

Answer 29

La **pénicilline G** est un **antibiotique** isolé de champignons du genre *Pénicillium* utilisées en thérapeutique. La molécule possède un **spectre d'action étroit** (ne touche que les Gram +, de nombreux germes sont résistants) et elle est **inactive par voie orale** (car dégradée dans l'estomac; elle doit donc être administrée par voie veineuse pour être efficace) À partir de la pénicilline G sont préparées des **pénicillines hémisynthétique** (amoxicilline). La chaîne latérale de la pénicilline G est tronqué puis une nouvelle chaîne latérale est greffée. C'est pénicilline présente un **spectre d'action élargie** (moins de souches résistantes) et sont **actives par voie orale** (non dégradées dans l'estomac)

Question 30

Que sont la naxalone et la buprenorphine ? Comment sont-elles synthétisée ?

Answer 30

La **thébaïne** est un **alcaloïde** isolé de l’**opium** qui n’est **pas utilisé en thérapeutique car inactif**. Cette molécule sert par contre de matière première pour l'hémisynthèse de 2 principes actifs: - la **naloxone** (Narcan®): utilisée pour traiter les **intoxications aux opiacées** («overdose» de morphine ou d’héroïne) - la **buprénorphine** (Subutex®) : utilisée en tant qu’**antalgique** ou comme **traitement de substitution** aux opiacées (pour le sevrage des patients souffrant d’une addiction à l’héroïne par exemple) Comme ces molécules ont une structure proche de principes actifs naturels, elles sont considérées comme des médicaments d’origine naturelle

Question 31

Donner un exemple d'hémisynthèse utilisée pour une molécule qui n'est pas un médicament.

Answer 31

L’ambre est une concrétion intestinale produite par le grand cachalot et utilisée en parfumerie. L’ambre gris étant une matière première rare et onéreuse on produit aujourd'hui par hémisynthèse l'ambroxide, qui est un des composés odorant de l'ambre gris, à partir sclaréol (isolé de la sauge sclarée).

Question 32

Qu'est ce que la synthèse ?

Answer 32

Il s’agit d’une synthèse totale qui consiste à **reproduire complètement une molécule naturelle à partir de réactifs chimiques simples**, elle est envisagée dans un des cas suivants: - Source naturelle peu abondante - Rendement d'extraction très faible - Structure pas trop complexe

Question 33

Qu'est ce que le génie génétique ?

Answer 33

Le génie génétique est basé sur la **technique de l'ADN recombinant** et permet de faire produire des principes actifs peptidiques (dit P.A. recombinant) par des organismes génétiquement modifiés. Les organismes actuellement utilisés sont: - des micro-organismes (colibacille, levure de bière) - des cellules de mammifères (cellule CHO= ovaires de hamster chinois)

Question 34

Quels sont les apports du génie génétique dans le domaine du médicament ?

Answer 34

- **élimination du risque de contamination** par des agents infectieux en améliorant la sécurité d'emploi de certains PA autrefois fabriqués par extraction (hormone de croissance humaine) - production à un **échelon industriel** de principes actifs et donc de médicaments que l'on ne savait pas fabriquer autrement

Question 35

Qu'est ce que l'insuline humaine ?

Answer 35

Ce polypeptide possédant exactement la structure chimique de l'insuline de l'homme a été le **premier principe actif recombinant mis sur le marché**. Utilisé dans le diabète aux côtés des insulines traditionnelles (insuline animale extraite de pancréas de porc et de bœuf), cette insuline dite **biogénétique** a progressivement supplanté les insuline d'extraction animale pour ensuite les remplacer complètement.

Question 36

Donner des exemples de médicaments issus du génie génétique.

Answer 36

- L'insuline humaine - L'artemisinine

Question 37

Quel est le rôle du génie génétique dans la production actuelle d'artemisinine ?

Answer 37

Jusqu'en 2013, l'**Artemisinine** était uniquement produite par l'**extraction** à partir d'**armoise annuelle**. Pour répondre à la demande croissante du marché et maintenir les coups de production une méthode complémentaire s'est montré nécessaire. À l'heure actuelle une partie de la production (en complément de l'extraction) est obtenue à partir de l'**acide artemisinique** un précurseur **produit par un micro-organismes génétiquement modifié** obtenue par génie génétique. Cette matière première produite par les techniques du **génie génétique** donne accès en trois étapes d'hemisynthèse à l'artemisinine.

Question 38

Comment a-t-on trouvé de nouveaux principes actifs à partir de la lovastatine ?

Answer 38

La lovastatine est une molécule isolée de la levure de riz rouge. En faisant **varier sa structure** (= pharmacomodulations), on a pu obtenir des analogue synthétique qui présente une plus grande efficacité (= meilleure activité). C'est molécules de la classe des **statines** sont utilisés pour **abaisser le taux de cholestérol** chez les patients présentant des risques de maladies cardio-vasculaires (on parle d'hypocholestérolémiant)

Question 39

Qu'est ce que le pharmacophore ?

Answer 39

C'est la partie de la molécule supportant l'activité pharmacologique.

Question 40

Qu'est ce que l'eribuline ?

Answer 40

L’eribuline est une molécule utilisée en **chimiothérapie** (notamment dans traitement du cancer du sein) obtenue par **synthèse** et **inspirée de l’halichondrine B**, une molécule naturelle isolée d'une éponge du genre *halicondria*. L'eribuline conserve dans sa structure uniquement le **pharmacophore** responsable de l'activité de la molécule naturelle.

Question 41

Qu'est ce que la technique du criblage ?

Answer 41

Le **criblage systématique** est une technique visant à sélectionner des extraits de plantes (ou d'autres produits d'origine naturelle) et de réaliser une évaluation biologique directement sur l'extrait, généralement sur des plates-formes automatisées. Ce sont des tests réalisés *in vitro*. Une **sélection préalable** parfois être réalisé pour **sélectionner une classe chimique** de produits naturels par des tests chimique de caractérisation spécifiques (réactions colorées ou de précipitations). Le criblage pharmacologique permet de **sectionner une activité biologique**: action cytotoxique, action antibactérienne, antifongique au antiparasitaire, inhibition d'un système enzymatique ou affinités pour un récepteur pharmacologique. Le résultat d'un **test biologique non adapté** ou la présence d'un **principe actif en quantité trop faible** pour son activité peuvent également être l'origine de l'**absence de résultat positif**

Question 42

Qu'est ce que la chimiotaxonomie ?

Answer 42

Il existe un parallèle entre la position d'un organisme dans la classification des êtres vivants et sa composition chimique. Généralement des **organismes de genres et d'espèces proche** dans la classification des êtres vivants auront des **compositions chimiques proches**. Dans une démarche de recherche d'**analogues structuraux** d'un principe actifs connus, l'étude chimique d'un organisme proche permet d'orienter la découverte de nouvelles molécules de structures similaires et donc possédant potentiellement une **activité pharmacologique similaire ou améliorer**.

Question 43

Qu'est ce que l'ethnopharmacologie ?

Answer 43

A l'origine, l'homme n'avait à sa disposition que les plantes (ou animaux) de son environnement proche pour se soigner. Certaines populations ont conservé un **savoir traditionnel** qui constituent une source de données importantes pour la recherche de nouveaux principes actifs. Cette **démarche pluridisciplinaire** nécessite d'abord une **étude ethnologique** pour collecter des données est une relation de confiance et de **respect des populations**. Il sera nécessaire de **traduire** le langage médical utilisé par le médecin traditionnel pour traduire les symptômes décrits et les associer à une **pathologie clairement définie**. Ensuite il faudra identifier par une **étude botanique** la ou les plantes souvent utilisées en mélange puis traduire l'appellation vernaculaire (en langue locale) en **dénomination scientifique** en latin (genre espèce). Enfin l'étude scientifique permettra de **confirmer ou infirmer** l'allégation thérapeutique traditionnelle avec un **retour aux populations**.

Question 44

Donner des exemples de découvertes grâce à l'ethnopharmacologie.

Answer 44

- Utilisation de l'**armoise annuelle** pour soigner le paludisme en médecine traditionnelle chinoise - Utilisation par les "belles femmes" de la renaissance de **belladone** pour dilater la pupille. La belladone contient de l'atropine aujourd'hui utilisée en ophtalmologie pour dilater la pupille et faciliter l'examen de fond d'œil.