Médicaments de synthèse

Question 1

Quelle est la durée et le coup de la création d’un médicament ?

Answer 1

La création d’un médicament est un processus très long (10–12 ans minimum si tout se déroule normalement) et très coûteux (1 à 1,5 milliards de dollars). De plus, sur 10 000 molécules testées sur une cible bien défini, seulement une sera commercialisé sur le marché.

Question 2

Quels sont les 2 objectifs principaux de la recherche pharmaceutique ?

Answer 2

• identifier la cible biologique, cause de la pathologie
• découvrir, créer des molécules capables de cibler spécifiquement et uniquement cette cible: identification de la molécule HIT, puis du LEAD, optimisation du LEAD jusqu’à obtenir un Drug Candidate. Ce dernier sera testé sur des modèles animaux lors des essais pré-cliniques puis sur l’ homme par des essais cliniques

Question 3

Qu’est ce que la molécule HIT ?

Answer 3

• molécule active présentant une certaine spécificité pour la cible ayant une activité et des tests fonctionnels pertinents in vitro
• possibilité de breuveter la structure

Question 4

Qu’est ce que la molécule LEAD ?

Answer 4

• modification de la molécule HIT dans le but d’améliorer ses propriétés: molécule plus active, plus sélective, moins toxique et ayant un profil pharmacocinétique plus satisfaisant que la molécule HIT
• rôle de la relation structure-activité très importante dans la découverte de la molécule LEAD

Question 5

Qu’est ce que le Drug Candidate (candidat médicament) ?

Answer 5

• molécules répondant au cahier des charges
• devient le principe actif du médicament s’il a satisfait les évaluations pré-cliniques et cliniques

Question 6

Quelles sont les différents types de cibles pour un médicament ?

Answer 6

• la grande majorité des cibles sont des protéines (récepteurs+++, enzymes, canaux ioniques et transporteurs, interactions protéines–protéines)
• les cibles peuvent aussi être des acides nucléiques, des sucres et des lipides

Question 7

Quels sont les différents types d’interactions d’une molécule avec une protéine ?

Answer 7

Question 8

Qu’est ce que le pharmacore ?

Answer 8

• ensemble des caractéristiques stériques et électroniques d’une molécule nécessaire à son interaction avec sa cible pour induire (ou bloquer) la réponse biologique
• arrangement spatial de groupes d’atomes reconnus par la cible et indispensable à son activité biologique (structure chimique minimale porteuse de l’activité)

Question 9

Qu’est ce que la Relation Structure-Activité (RSA) ?

Answer 9

• relation établie entre la structure chimique (3D) d’une molécule et son activité biologique
• cette corrélation permet de déterminer les groupes chimiques responsables des effets biologiques. Elle permet de moduler l’activité du composé et de définir le pharmacore
• ces relations sont quantitatives

Question 10

Qu’est ce que la phamacomodulation ?

Answer 10

Modification structurale réalisée afin de moduler l’activité biologique, d’améliorer la spécificité d’action ou de dissocier les effets pharmacologie d’une molécule

Question 11

Qu’est ce qu’un analogue structural ?

Answer 11

Molécule proche de la molécule mère, résultant d’une modification structurale destinée à optimiser l’action pharmacologique et/ou modifier les propriétés physico-chimiques de la molécule mère (instabilité chimique, solubilité, etc…)

Question 12

Qu’est ce que la prodrogue ?

Answer 12

• molécules dépourvues d’activité biologique, nécessitant une biotransformation métabolique pour être pharmacologiquement active: si une prodrogue est testée in vitro elle sera inactive
• la métabolisation de la prodrogue peut conduire à des métabolites actifs ou inactifs
• peut améliorer à la fois les propriétés pharmacodynamique mais aussi pharmacocinétique (absorption, biodisponibilité, …)
• il faut, pour concevoir une prodrogue, bien connaître le métabolisme des médicaments et les processus cellulaires qui le conditionnent

Question 13

Qu’est ce que la bioisostérie ?

Answer 13

La bioisostérie est un cas particulier d’analogie structurale. Un bioisostère a donc subit une pharmacomodulation.

Un bioisostère est un composé résultant de l’échange d’un atome, ou d’un groupe d’atomes, par un autre atome ou groupe d’atomes stériquement et électroniquement voisins.

Cela permet de créer un nouveau composé possédant théoriquement des propriétés physico-chimiques similaires et biologiques identiques à celles du composé parent.

Le but étant de modifier structuralement une tête de série afin de diminuer les effets indésirable, moduler le métabolisme d’une tête de série. Cependant on risque de modifier l’activité d’une molécule.

Question 14

Qu’est ce qu’un bioisostère classique ?

Answer 14

La couche périphérique d’électron des atomes ou groupe d’atomes (ou ion) peut-être considéré comme identique:

• même nombre d’électrons de valence
• même taille approximative

Question 15

Que sont les bioisostères non classiques ?

Answer 15

Il possèdent un nombre d’atomes, d’électron de valence et/ou un encombrement stérique différent mais procurent une activité biologique similaire à la molécule fille.

Question 16

Qu’est ce que la sérendipité ?

Answer 16

La sérendipité est la démarche qui consiste à faire une découverte fortuite et utile en cherchant autre chose.

Cela peut s’apparenter à de la chance mais demande tout de même une disponibilité intelectuelle du chercheur qui doit mettre sa recherche initiale en second plan pour identifier l’importance de sa découverte.

Question 17

Qu’est ce que la pénicilline G ? Comment a-t-elle été découverte ?

Answer 17

Elle a été découverte en 1928 par Alexander Fleming. En rentrant de vacances, ses cultures de bactéries était infectées par un champignon (pénicilluim) et aucune bactérie ne pouvait se développer à proximité de ce dernier. Il comprend alors les propriétés antibactériennes du champignon mais ne trouve pas la molécule responsable.

Elle est isolée par Florey et Chain une dizaine d’années plus tard et est nommée pénicilline G.

Par pharmacomodulation, on obtient plus tard les antibiotiques bêta–lactames.

Question 18

Comment sont découvert les antibiotiques bêta-lactame ?

Answer 18

On obtient les antibiotique bêta–lactames grâce à la pharmacomodulation de la pénicilline G.

Pour reconnaître la prodrogue (ici, bacampicilline), on cherche une molécule possédant une fonction ester. Cela est valable pour beaucoup de prodrogues.

Lorsqu’on prend de la pénicilline par voie orale, on prend en fait de la bacampicilline. C’est suite à l’hydrolyse de celle-ci que l’ampicilline ira faire la peau aux vilaines bactéries.

Question 19

Quelles sont les caractéristiques de la Pénicilline G, de l’Ampicilline et de la Bacampicilline ?

Answer 19

Question 20

Comment sont découvertles anticoagulant oraux ?

Answer 20

• découverte de trouble hémorragique du bétail suite à l’ingestion de mélilot fermenté
• isolement du dicoumarol à partir du mélilot fermenté
• activité anti-vitamine K du dicoumarol: anti-coagulant
• la pharmacomodulation donne des analogues structuraux

Les monocoumarines sont mises sur le marché sous forme de Warfarin (DCI du médicament) utilisée dans le traitement des thromboses et comme raticide à dose différentes.

Question 21

Comment c’est fait la découverte des Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) ?

Answer 21

• corrélation entre présence de sérotonine et rhumatismes.
• découverte de l’indométacine par T.Y. Shen (1962).
• analogues de l’indométacine.

Question 22

Quel est le pharmacophore des AINS ? Quel est leur mode d’action ?

Answer 22

Pharmacophore des AINS: noyau aromatique sur lequel est fixé un reste acétique (-CH2-COOH) ou propionique (-CH(CH3)-COOH) comportant une fonction acide carboxylique.

Mode d’action: les AINS sont des inhibiteurs non spécifique des cyclooxygénases (COX) 1 et 2 (=enzymes de la biosynthèse des prostaglandines pro inflammatoires).

Question 23

Quelles sont les pharmacomodulations possibles pour les AINS ?

Answer 23

Question 24

Quelle est la caractéistique de la prodrogue des AINS ?

Answer 24

Elle présente un groupement SOCH₃.

Question 25

Quelle est la caractéristique de la prodrogue des sulfamides ?

Answer 25

Elle contient un groupement N-N.

Question 26

Quelles sont les différents sulfamides issus de la pharmacomodulation ?

Answer 26

- **Sulfamides diuritiques**: À très forte dose te sulfamide antibactérien, on observe une activité diurétique - **Sulfamides antibactériens**: dissociation des activités thérapeutiques, analogue structural dirigé contre les mycobactéries - **Sulfamides antidiabétiques**: activités antidiabétique découverte pendant la guerre grâce au 224RP et une injection glucosée

Question 27

Qu'est ce que le criblage ? Quels sont ses avantages ?

Answer 27

Évaluation systématique des éventuelles propriétés biologiques de molécules d'origine naturelle ou de synthèse sur des modèles in vitro, afin d'obtenir un HIT. Cette technique a plusieurs avantages: - s'affranchir de l'essai sur l'animal - utiliser de très petites quantités de produits (mg) - possibilité d'automatisation

Question 28

Qu'est ce que le criblage simple systématique ? Donner un exemple de découverte grâce à cette méthode.

Answer 28

- Test d'un **grand nombre de molécules sur un petit nombre de tests** (\>1) - Test d'un **petit nombre de molécules sur un grand nombre de test** Découverte de l'**Ethambutol**, antituberculeux majeur contre le bacille de Koch. Cette technique permet l'accès a des chefs de fils originaux, mais le **rendement est faible**.

Question 29

Qu'est ce que le criblage haut débis (HTS) ? Quels sont les inconvénients ? Donner un exemple de découverte grâce à cette méthode.

Answer 29

Le HTS correspond, grâce à la robotisation, à l'évaluation d'un **grand nombre de molécules sur un grand nombre de cibles**. Il y a cependant des inconvénients: - disposer de chimiothèques (ou extractothèque) - miniaturiser les tests (pas toujours possible) - méthode **onéreuse**: matériel sophistiqué puis coûte 1 € par test - **rendement faible**: 0,01 % avec la présence de faux positifs et de faux négatif Découverte de l'**Imatinib Glive**, antitumoral.

Question 30

Qu'est ce que le criblage de bibliothèques et de produits isolés et caractérisés ? Donner un exemple de découverte par cette méthode.

Answer 30

Il s'agit d'une méthode de criblage plus intelligente. Elle coûte **moins chère** et la probabilité de trouver une **molécule adéquate est plus élevé** qu'avec les autres méthodes. L'idée est de créer des librairies de molécules ayant la même action ou des similitudes. Ainsi, lorsqu'on valide une cible biologique, source d'une pathologie on se dirige dans une librairie de molécules ayant les effets souhaités ou une structure particulière. On ne cherche plus les molécules à l'aveugle. Pour que cela soit possible, **il faut conserver les bibliothèques de projets antérieurs** (Si la molécule A n'a pas d'effet sur la cible B, elle n'est pas inutile pour autant. Elle pourra avoir une une action sur une cible que l'on découvrira dans quelques années, d'où l'intérêt de la conserver). Exemple de l'**AZT**, **1e anti-rétroviral** (traitement du sida) mis sur le marché qui avait initialement été testé comme **anti-tumoral**.

Question 31

Qu'est ce que la conception rationnelle.

Answer 31

C'est le faite de concevoir une molécule (et donc un médicament) **selon l'activité que l'on veut lui donner**. Par exemple, conception des antiasthmatiques.

Question 32

Comment sont conçue les anti-asthmatiques ?

Answer 32

L'asthme est une maladie polyfactorielle due à la combinaison de 2 phénomènes: - une phase immédiate: **bronchoconstriction** (par contraction de muscles lisses) - une phase retardée: **inflammation** avec production de mucus et œdème conduisant à l'épaississement de la muqueuse Une fois le mécanisme connu, la stratégie thérapeutique est établi. Le médicament doit avoir: - des propriétés **anti-inflammatoires** - des propriétés **bronchodilatatrices**: action sur récepteur ß-adrénergique On s'intéresse ici, pour concevoir le médicament, aux **ligands naturel capable de se fixer sur les récepteur ß2-adrénergique** (qui ont une activité bronchodilatatrice). Seulement il existe dans le corps humain trois types de récepteurs ß-adrénergiques. Tout le travail du chercheur consistera à modifier les différents composants de molécules pour assurer une spécificité des récepteurs ß2-adrénergique (et donc sur l'action des bronches). - **alourdissement du reste de l'azote**, passage d'une chaîne de 3C à 4C = **augmente la spécificité** ß2 recherchée - **modification de la fonction phénol** pour augmenter la durée d'action, évite la méthylation par la COMT (enzymrs de dégradation) = **durée de vie des molécules augmentées** - **conserver l'OH** pour ne pas augmenter la spécificité vis-à-vis des récepteurs ß1

Question 33

Quel est le processus actuel de découverte de médicament ?

Answer 33

Le premier pas est d'identifier la cible. Pour cela il y a deux étapes: 1) le **ciblage moléculaire**: on utilise la comparaison entre un individu sain et un porteur de la pathologie. On étudie alors les différences moléculaires entre les deux, en commençant par l'organe ciblé par la maladie, grâce à des techniques d'électrophorèse, d'isolement par centrifugation,... On obtient alors la molécule à cibler que l'on peut étudier 2) la cible va être caractérisé, c'est à dire que non pas déterminer sa **structure tridimensionnelle**. Pour cela il existe deux méthodes: - **la cristallographie aux rayons X**: fondée sur la diffraction des rayons X par des cristaux de macromolécules. Cela permet de remonter à la densité électronique de la molécule, donc à la localisation de chaque atome est donc à des coordonnées cartésiennes. - **la résonnance magnétique nucléaire (RMN)**: fondée sur les propriétés magnétiques des noyaux des atomes pour obtenir des informations géométriques sur la molécule Dès que la molécule a été identifiée, elle est testée en **préclinique** (animaux) **puis en clinique** (homme). Lorsque les différents tests effectués, il ne manque plus que l'**obtention de l'autorisation de mise sur le marché** afin de commercialiser le médicament.

Question 34

Qu'est ce que la modélisation moléculaire ? Quelles sont les 2 méthodes ?

Answer 34

Le but est ici de réaliser le **criblage virtuel** (in silico) **de chimiothèques**, de **nouvelles molécules** en passant par exemple par la découverte de pharmacophore en 3D. Un outil informatique puissant, rapide et maniable est nécessaire. En résumé, **on prédit informatiquement les actions et les propriétés de nouvelles molécules grâce à une chimiothèque virtuelle**. Il existe deux stratégies d'étude de modélisation: - **la méthode directe**: la cible est connu, on peut modéliser le récepteur. On peut ensuite chercher quelles molécules pourront avoir un effet sur cette cible. Cette méthode est généralement utilisé pour les macromolécules (5 à 10 % des cas) - **la méthode indirecte**: utilisé pour les petites molécules, on ne connaît pas la cible mais on essaye de définir un pharmacophore en superposant plusieurs molécules connu selon leur activité. C'est deux méthodes sont suivis d'un drug design qui permet de développer une molécule la plus efficiente possible.

Question 35

Quels sont les différents analogues de médicaments ?

Answer 35