Metabolismo Flashcards
(71 cards)
1
Q
Función del metabolismo
A
- Eliminación de fármacos y xenobióticos
- Biotransformación de compuestos endógenos; como esteroides, vitaminas y Ac grasos.
- Genera metabolitos inactivos o con atividad biológica más potente
2
Q
¿Cuál es el metabolismo de Fase I?
A
Es aquel en cual introducen un grupo funcional en el compuesto original y este resulta en la inactivación biológica del fármaco. En ocasiones provoca incremento de esta (como en los profármacos que se activan).
3
Q
¿Cuál es el metabolismo de Fase II?
A
Son aquellas reacciones que forman uniones covalentes entre un el metabolito de Fase I con ácido glucorónido, suflato, glutatión, aminoácidos o acetato. Facilitan la eliminación del fármaco e inactivación de metabolitos tóxicos
4
Q
¿Donde se encuentran principalmente las enzimas de biotransformación?
A
Se pueden encontrar en la mayoría de los tejido, pero con mayor concentración en:
- Hígado
- Intestino grueso y delgado
5
Q
¿Cuál es la “Casa de Biotransformación Metabólica” de colesterol, hormonas esteroides, ácidos grasos y proteínas?
A
Hígado
6
Q
¿Cuáles son los dos principales sitios de metabolización en la célula?
A
- Citosol
- RE
7
Q
Enzimas que actuán en citosol
A
Glutatión-S-Transferasas y las Sulfotransferasas
8
Q
Enzimas que se expresan en RE
A
- CYP
- FMO
- mEH
9
Q
Enzimas de Fase I y su función
A
- Citocromo P450 –> Oxidación de C y O, Desalquilación, Otros
- Flavino Monooxigenasas (FMO) –> Oxidación de N, S y P
- Epóxido Hidrolasas (mEH, sEH) –> Hidrólisis de Epóxidos
10
Q
Enzimas de Fase II y su función
A
- Sulfotransferasas –> Adición de sulfato
- UDP-glucoronosil tranferasas (UGT) –> Adición de Ac. Glucorónido
- Glutatión-S-Tranferasas (GST) –> Adición de glutatión
- N-acetil-Transferasas (NAT) –> Adici+on de un grupo acetilo
- Metiltransferasas (MT) –> Adición de un grupo metilo
11
Q
Enzimas reductoras y su función
A
- Alcohol deshidrogenasas –> Reducción de alcoholes
- Aldehído deshidrogenasas –> Reducción de aldehídos
- NADPH-quinona óxidorreductasas (NQO) —> Reduccion de quinonas
12
Q
¿Qué hicieron establecen que P450 es clave para el metabolismo de Xenobióticos y su presencia en las células hepáticas?
A
Los Esposos Miller. Esto tras descubrir P450 en 1958 por su absorbancia de luz a 450nm, su pigmento a 450nm (P450)
13
Q
¿Qué son los CYP (Citocromo P450)?
A
Son una superfamilia de enzimas que contienen un grupo heme unido de forma no covalente a la cadena peptídica.
14
Q
Características del CYP450
A
- Origen multigénico
- Dividido en FAMILIAS y SUBFAMILIAS
15
Q
Características de Familias de CYP450
A
- Comparten secuencias de aa mayores al 40%
- Genes para 18 Familias de CYP
16
Q
Características de Subfamilias de CYP450
A
- Comparten secuencias de aa mayores al 55%
- Genes para 43 Familias de CYP
17
Q
Características de CYP2
A
- Tiene 13 subfamilias
- Codificada por 16 genes y 1 pseudogen
18
Q
Funciones de CYP450
A
- Metabolizan Fármacos y Xenobióticos
- Sintetizan colesterol, esteroides y substancias derivados de lípidos
19
Q
¿Qué es un Polimorfismo?
A
Diferencia que se encuentra en la secuencia del ADN en el 1% o más de la población
20
Q
¿Qué causan los polimorfismos?
A
Diferencias de capacidad metabólica
21
Q
¿A que edad se alcanzan los niveles de CYP450 del contenido adulto?
A
A los 10 años
22
Q
¿Contenido de CYP450 del hígado fetal comparado al adulto?
A
30 a 60% del contenido adulto
23
Q
¿Cómo se nombran a las CYP?
A
- Raíz (CYP)
- Familia (2)
- Subfamilia (D)
- Gen o Isoforma (6)
(CYP2D6)
24
Q
¿Por cuántos genes y pseudogenes son codificadas las CYP?
A
- 57 Genes
- 58 Pseudogenes
25
¿Cuáles son las subfamilias de CYP más activas en el metabolismo de los fármacos?
- CYP2D
- CYP2C
- CYP3A
26
Características de CYP2D6
Metaboliza fármacos cardiovasculares y para la depresión
27
Características de CYP3A4
- Más abundante en Hígado
- Participa en el metabolismo de más del 50% de los medicamentos utilizados clínicamente
28
¿Qué son las interacciones fármaco-fármaco?
Es cuando 2 fármacos son metabolizados por la misma enzima
29
Fármacos que inhiben CYP
Ketoconazol --> Inhibe CYP3A4 y otras CYP
30
Fármacos que inducen las CYP
Esteroiden y St. John´s Wart --> Incrementan los niveles de CYP3A4
31
Potentes inhibidores dietéticos de CYP3A4
Jugo de uva, pomelo, naranja agria y lima
32
Ejemplos de receptores nucleares que inducen el metabolismo de fármacos
- Receptor de hidrocarburo de arilo (AHR) --> Omeprazol
- Receptor constitutivo de androstano (CAR) --> Fenobarbital
- Receptor de pregnano X (PXR) ---> Rifampin
- Receptor Farnesoid X (FXR) --> Ácidos biliares
- Receptor de vitamina D (VDR) --> Vitamina D
- Receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPAR) --> Fibratos
- Receptor de ácido retinoico (RAR) --> Todos los ácidos trans-retinoicos
- Receptor retinoide X (RXR) --> 9-cis-ácido retinoico
33
Características de las Flavino Mono-Oxigenasas
- Altos niveles en Hígado --> en RE
- Hay 6 familias --> FMO3 más abundante en Hígado
- No son facilmente INDUCIDAS o INHIBIDAS
34
Funciones de FMO
Metabolismo de:
- Nicotina
- Antagonistas de H2
- Antipsicóticos
- Antieméticos
35
Consecuncia de la ausencia genética de FMO
Síndrome de olor a pescado --> Acumulación de la N-óxido de trimetilamina (TMAO) por falta de su metabolismo
36
Menciona una ventaja clínica de las FMO3
Itoprida --> FMO3, menos probabilidad de interacciones
Cisaprida --> CYP3A, más probabilidad de interacciones
37
¿Cuáles son las enzimas hidrolíticas?
Los Epóxido Hidrolasas (EH)
38
¿Qué es un epóxido?
Son electrófilos muy reactivos, que se unen a nucleófilos celulares del ADN y ARN. La mayorías resultan como productos de CYP.
39
Función de los Epóxido Hidrolasas
Inactivar derivados tóxicos (epóxidos)
40
Isoformas de Epóxido Hidrolasas
- sEH --> Epóxido Hidrolasa Soluble --> Expresada en citosol
- mEH --> Epóxido Hidrolasa Microsomal --> Expresada en membrana del RE
41
¿Qué son las Carboxilesterasas?
Son una superfamilia de enzimas que catalizan la hidrólisis de químicos que contienen ésteres o amidas
42
Funciones de las Carboxilesterasas
- Detoxificación y Activación Metabólica de fármacos, carcinógenos y tóxicos ambientales
- Activación de profármacos
43
Ejemplo de profármaco activado por Carboxilesterasas
Irinotecán --> SN-38 --> Inhibidor de la topoisomerasa --> Fármaco antineoplásico
44
¿Qué es la glucoronidación?
Proceso que conduce a la formación de metabolitos hidrosolubles, incrementando el peso molecular del compuesto, favoreciendo su eliminación por bilis
45
Cofactor de la glucoronidación
UDP-ácido glucorónico (UPD-GA) --> UDP-glucoronosil transferasas (UGT)
46
Cofactor de la sulfatación
3´-fosfoadenósido-5´-fosfosulfato (PAPS) --> Sulfotransferasas (SULT)
47
Características de Sx de Crigles Najjar
Tipo I.- Falla completa en glucoronidación biliar (Ictericia no conjugada) --> mutaciones inactivantes de UGT1A
Tipo II.-Falla parcial en glucoronidación duodenal (Bajas cantidades de bilirrubina conjugada en secreciones duodenales) --> Afección reducida de UGT1A
48
Características genéticas de las UGT
19 Genes Humanos codifican:
- 9 genes --> UGT1A --> Cromosoma 2q37
UGT1A --> UGT1A1, (UGT1A3-UGT1A10)
- 10 genes --> UGT2 --> Cromosoma 4q13.2
UGT2A --> 2A1, 2A2, 2A3
UGT2B --> 2B2, 2B4, 2B7, 2B10, 2B11, 2B15, 2B17
49
Características de Sx. Gilbert
- Niveles circulantes de bilirrubina 100-300% más altos que los niveles normales --> Baja expresión del UGT1A1
-Mutación en UGT1A1 (Polimorfismo genético más común asociado)
- Identificación de alelo UGT1A1*28 --> Conduce secuencia del promotor ATA(TA)7TAA
50
Características de la conjugación por Glutatión
- Funje una función protectora --> Evitar interacción de electrófilos que contienen heteróatomos (-O, -N y -S) con macromoléculas celulares
- Utiliza Glutatión como Co-substrato de la reacción
51
Formas de expresión del Glutatión
Oxidada --> GSSG
Reducida --> GSH
| Relación GSH:GSSG vital para mantener ambiente celular en edo. reducido
52
Función de las Glutatión-S-Transferasas (GSTs)
Catalizan la transferencia de glutatión a electrófilos activos
53
Características de las GSTs
Son más de 20 GSTs y se dividen en 2 familias:
- Citosólicas --> Tienen mayor importancia en Metabolismo de fármacos y Xenobióticos
- Microsomales --> Metabolizan leucotrienos y prostaglandinas
54
Clases de GSTs Citosólicas
- Alfa (GST A1 y 2)
- Mu (GSTM1-5)
- Omega (GSTO1)
- Pi (GSTP1)
- Sigma (GSTS1)
- Theta (GSTT1 y 2)
- Zeta (GSTZ1)
55
¿Qué es la N-Acetilación?
Proceso del metabolismo de fármacos y agentes ambientales que contienen una amina aromática o un grupo hidracina
56
¿Qué son los N-Acetil Transferasas (NATs)
Son enzimas que catalizan la trasferencia de grupos acetilo del Acetil-CoA a arilaminas, arilhidroxilaminas y arilhidracinas
57
Características de las NATs
- Una de las enzimas más polimórficas
- Tienen gran afinidad a aminas aromáticas, especialmente serotonina
58
Clasificación de las NATs
NAT 1.- Mayoría de tejidos
NAT 2.- Intestino e Hígado
59
Diferencia entre la reacción de N-acetilación a partir de hidrocarburos aromático bicíclicos y apartir de aminas aromáticas bicíclicas
***Hidrocarburos aromático bicíclicos.-*** Libera un grupo acetilo y libera iones nitreniumm, los cuales pueden **activar tóxicos ambientales**
***Aminas aromáticas bicíclicas.-*** Es una reacción estabñe y conduce a la destoxificación
60
Tipos de Metilación
O- Metilación
N- Metilación
S- Metilación
61
¿Como funciona la metilación?
Todas las Metiltransferasas existen como monómeros y utilizan S-adenosilmetionina (SAM)(AdoMet) como donador metilo
62
Tipos de Metiltransferasas que expresamos los humano
- N-metiltransferasas (NMT)
- Catecol-Oxi Metiltransferasas (COMT)
- Phenol-O-Metiltransferasas (POMT)
- Tiopurina-S-Metiltransferasas (TPMT)
- Tiol Metiltransferasas (TMT)
63
Enzima a cargo de la tranformación de la Noradrenalina (Norepinefrina) en Adrenalina (Epinefrina)
Fentanolamina N-Metiltransferasa
## Footnote
Estas llegan a estar expresadas en la glándula suprarrenal
64
Enzima a cargo de la tranformación de Triptófano en Serotonina
## Footnote
El triptófano se encuentra en muchos alimentos. Comer = Felicidad
Nicotonamida N-Metiltransferasa
65
Metiltransferasa más importante clínicamente
TPMT
66
Función de la TPMT
Metila compuestos de tiopurina, mediante su donador metilo que es un S-adenosil-L-metionina.
La TMPT cataliza S-metilación de compuestos sulhidrilio aromáticos y heterocíclicos
67
Fármacos sulfhidrilo aromáticos y heterocíclicos
- Azatioprina (AZA)
- 6-mercaptopurina (6-MP)
- Tioguanina
68
Funciones clínicas de la Tioguanina
Tratamiento para Leucemia Mieloide Aguda
69
Funciones clínicas de la 6-MP
Tratamiento para Leucemia Linfoblástica Aguda en niños
70
Funciones Clínicas de la AZA y 6-MP
Tratamiento para enfermedad inflamatoria intestinal, LES y AR
71
Funcion de las Catecol-O-Metiltransferasas
Degradan catecolaminas, catecolestrógenos y varios fármacos y substancias que tengan estructura catecol
