Metotrexato y folato

Question 1

¿Qué es la dihidrofolato reductasa (DHFR)?

Answer 1

La enzima requerida para convertir el ácido fólico en su forma activa, tetrahidrofolato. Requiere el cofactor NADPH como fuente de equivalentes reductores para reducir el folato primero a dihidrofolato (DHF) y luego a tetrahidrofolato.

Question 2

¿Qué es el metotrexato?

Answer 2

Medicamento que tiene una estructura similar a la DHFR. Se une a la DHFR reductasa y la inhibe competitivamente, disminuyendo así los niveles de tetrahidrofolato en las células. Detiene efectivamente la síntesis de ADN en células que se dividen rápidamente, como las células cancerosas.

Question 3

¿Qué es el tetrahidrofolato?

Answer 3

La forma activa de la vitamina ácido fólico. El THF es uno de los principales portadores de unidades de un carbono en varios estados de oxidación para reacciones biosintéticas. Se requiere para la síntesis del nucleótido timidilato (dTMP).

Question 4

¿Qué es el ADN?

Answer 4

Dos moléculas grandes compuestas de desoxinucleótidos unidos por enlaces de hidrógeno en una relación helicoidal antiparalela.

Question 5

¿Qué son los nucleósidos?

Answer 5

Base nitrogenada más un azúcar (las bases en el ADN son adenina [A], timina [T], citosina [C] y guanina [G]; las bases en el ARN son A, C, G, pero el uracilo [U] en lugar de T; el resto de azúcar en el ADN es desoxirribosa y en el ARN es ribosa).

Question 6

¿Qué es un nucleótido?

Answer 6

Nucleósido más grupo fosfato.

Question 7

¿Qué es el desoxitimidilato (DTMP)?

Answer 7

Nucleótido de ADN que consiste en azúcar desoxirribosa, timidina como base nitrogenada y 1 fosfato.

Question 8

¿Qué es el ciclo celular?

Answer 8

El intervalo de tiempo entre las divisiones celulares en las células en proliferación. Se compone de 4 fases: G1, G2, M, S.

Question 9

¿Cuáles fases del ciclo celular son constantes?

Answer 9

Las fases M y S del ciclo celular son relativamente constantes. Por lo tanto, la duración del ciclo celular de los mamíferos está determinada por la duración de las fases G1 y G2.

Question 10

¿Cuáles son las subfases de la fase M o mitosis?

Answer 10

Profase, metafase, anafase y telofase.

Question 11

¿Qué sucede en la profase?

Answer 11

La membrana nuclear se rompe mientras los cromosomas replicados se condensan y se liberan al citoplasma.

Question 12

¿Qué sucede en la metafase?

Answer 12

Los cromosomas se alinean en la placa ecuatorial de la célula.

Question 13

¿Qué sucede en la anafase?

Answer 13

Los cromosomas se mueven desde la placa ecuatorial hacia los polos.

Question 14

¿Qué sucede en la telofase?

Answer 14

Es la reforma de la membrana nuclear alrededor de los cromosomas seguida de citocinesis o formación de dos células hijas.

Question 15

¿Qué sucede en la fase G1?

Answer 15

La célula se “supervisa” a sí misma ya su entorno. La célula es metabólicamente activa y experimenta un crecimiento continuo, pero no se produce síntesis de ADN durante esta fase. Durante G1, la célula toma una “decisión” de continuar en el ciclo celular y dividirse o “retirarse” del ciclo celular y diferenciarse.

Question 16

¿Qué sucede en la fase S?

Answer 16

Síntesis y replicación de ADN.

Question 17

¿Qué sucede en la fase G2?

Answer 17

El evento clave de la fase G2 es que la célula “se asegure de que todo su ADN se haya replicado”. El crecimiento celular continuo y la síntesis de macromoléculas celulares también ocurren durante la fase G2, preparándose para la división celular.

Question 18

¿Qué es la fase G0?

Answer 18

Bajo ciertas condiciones, las células pueden salir de G1 y entrar en la fase G0 del ciclo celular. Puede ser temporal o permanente. Las células se encuentran en un estado no proliferativo o inactivo. Un punto importante es que las células cancerosas generalmente no tienen una fase G0.

Question 19

¿Qué puede hacer que la célula entre en fase G0?

Answer 19

Puede desencadenarse por la retirada del factor de crecimiento, los factores de crecimiento negativos o la síntesis limitada de proteínas.

Question 20

¿Qué proteínas regulan el ciclo celular?

Answer 20

Las quinasas dependientes de ciclina (CDK), que son proteínas quinasas de serina/treonina, y las ciclinas, que son proteínas reguladoras que se unen a las CDK.

Question 21

¿Qué son las CDI?

Answer 21

Inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina.

Question 22

¿Qué regula la actividad de las CDK?

Answer 22

Los niveles de ciclinas y el complejo CDK/ciclina fosforila proteínas en residuos de serina o treonina.

Question 23

¿Cómo actúan las CDK y ciclinas?

Answer 23

Las ciclinas se unen a las CDK y las activan a través de interacciones proteína-proteína. Las ciclinas actúan como subunidades reguladoras que controlan la actividad y la especificidad de la actividad de CDK.

Question 24

¿De qué vitamina deriva el THF?

Answer 24

Este cofactor se deriva de la vitamina ácido fólico (B9) y es portador de unidades de 1 carbono activadas en varios niveles de oxidación (metilo, metileno, formilo, formimino y metenilo).

Question 25

¿Para qué se una el timidilato?

Answer 25

Todas las células, especialmente las de crecimiento rápido, deben sintetizar timidilato (dTMP) para la síntesis de ADN.

Question 26

¿Cómo se sintetiza el timidilato (dTMP)?

Answer 26

Mediante la metilación del uridilato (dUMP) por la enzima timidilato sintasa, ya que la diferencia entre timina y uracilo es un grupo metilo en la posición del carbono 5. Se produce también dihidrofolato (DHF).

Question 27

¿Qué se requiere para la formación de timidilato?

Answer 27

Se requiere un donante de metilo y una fuente de equivalentes reductores, ambos proporcionados por N5, N10-metileno THF. Para que esta reacción continúe, debe ocurrir la regeneración de THF a partir de dihidrofolato (DHF) por la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR).

Question 28

¿Cuál es el objetivo de los medicamentos anticancerosos aminopterina y metotrexato?

Answer 28

La dihidrofolato reductasa (DHFR). Estos fármacos son análogos de DHF y actúan como inhibidores competitivos de DHFR. La inhibición de esta enzima impide la regeneración de THF y bloquea la síntesis de dTMP debido a la falta del donante de metilo necesario para la reacción de la timidilato sintasa.

Question 29

¿Qué carbonos dona el THF para la síntesis de purinas?

Answer 29

El THF dona 2 átomos de carbono en la síntesis de la estructura del anillo de purina requerida para la adenina y la guanina. Los átomos de carbono donados son el 2 (formil-FH4) y el 8 (metenil-FH4).

Question 30

¿Qué hace el metotrexato?

Answer 30

El tratamiento con metotrexato bloquea la capacidad de la célula para regenerar THF, lo que lleva a la inhibición de vías biosintéticas: síntesis de ADN, dTMP y purinas. La falta de nucleótidos impide la síntesis de ADN y estas células cancerosas no pueden dividirse sin la síntesis de ADN.

Question 31

¿Qué otros efectos produce la medicación con metotrexato?

Answer 31

Se inhiben otras células que se dividen rápidamente, como las células epiteliales de la cavidad oral, el intestino, la piel y las células sanguíneas. Esto conduce a los eventos adversos asociados con el metotrexato (y otros medicamentos de quimioterapia contra el cáncer), como llagas en la boca, recuento bajo de glóbulos blancos, malestar estomacal, pérdida de cabello, erupciones cutáneas y picazón.

Question 32

¿Qué es la anemia megaloblástica?

Answer 32

Una anemia caracterizada por eritrocitos macrocíticos (grandes) producidos por una proliferación anormal de precursores eritroides en la médula ósea debido a una limitación en la síntesis normal de ADN. El citoplasma sigue creciendo, aunque el núcleo no puede por problemas de síntesis del ADN.

Question 33

¿Qué es la anemia megaloblástica?

Answer 33

Una anemia caracterizada por eritrocitos macrocíticos (grandes) producidos por una proliferación anormal de precursores eritroides en la médula ósea debido a una limitación en la síntesis normal de ADN. El citoplasma sigue creciendo, aunque el núcleo no puede por problemas de síntesis del ADN.

Question 34

¿Qué es la anemia megaloblástica?

Answer 34

Una anemia caracterizada por eritrocitos macrocíticos (grandes) producidos por una proliferación anormal de precursores eritroides en la médula ósea debido a una limitación en la síntesis normal de ADN. El citoplasma sigue creciendo, aunque el núcleo no puede por problemas de síntesis del ADN.¿Qué es una trampa de metilo?

Question 35

¿Qué es una trampa de metilo?

Answer 35

El secuestro de tetrahidrofolato como N5-metil THF debido a la disminución de la conversión de homocisteína a metionina como resultado de una deficiencia de metionina sintasa o su cofactor, cobalamina (vitamina B12).

Question 36

¿Qué produce la deficiencia de folato?

Answer 36

Produce anemia megaloblástica. La deficiencia de folato obstaculiza la maduración de estas células mediante la inhibición de la síntesis de ADN. Sin un suministro adecuado de folato, la síntesis de ADN se ve limitada por la disminución de los niveles de purina y dTMP.

Question 37

¿Cuánto folato hay en el cuerpo?

Answer 37

Las reservas corporales totales de folato son de aproximadamente 110 mg/70 kg, y cada día se pierden aproximadamente 420 μg/70 kg a través de la orina y las heces.

Question 38

¿Qué forma de folato se requiere para formar los anillos de purina?

Answer 38

N10-formyl THF proporciona los carbonos C-2 y C-8 para la síntesis de novo de los anillos de purina.

Question 39

¿Qué forma de folato se requiere para formar timidilato?

Answer 39

La forma de metileno, N5, N10-metileno THF, se requiere para la producción de dTMP a partir de dUMP.

Question 40

¿Cómo se produce el THF?

Answer 40

Se produce a partir de DHF por la enzima DHF reductasa (DHFR) en una reacción que requiere NADPH.

Question 41

¿Cuál es el principal donante de metilo?

Answer 41

La S-adenosil metionina (SAM), que se requiere para muchas reacciones. Por ejemplo, la SAM es necesaria para la producción de norepinefrina a partir de epinefrina y para la metilación del ADN, lo que puede influir en la transcripción de genes.

Question 42

¿Qué sucede con la SAM luego de donar el grupo metilo?

Answer 42

Se convierte en S-adenosil homocisteína (SAH), que se hidroliza en homocisteína y adenosina.

Question 43

¿Cómo se mantienen los niveles de metionina?

Answer 43

Para restaurar los niveles de metionina (un aminoácido esencial), la homocisteína debe metilarse. Esta reacción depende de N5-metil THF y vitamina B12.

Question 44

¿Cómo se puede dar la trampa de metilo?

Answer 44

Los niveles de metionina pueden ser limitantes, lo que hace que la disponibilidad de N5-metil THF para la conversión de homocisteína en metionina sea crítica. Además, en ausencia de B12, el THF puede quedar atrapado en la forma N5-metil THF y, por lo tanto, eliminarse del conjunto de THF. Esto se conoce como la “trampa de metilo”.

Question 45

¿Qué alimentos son fuente de folato?

Answer 45

Los vegetales de hojas verdes, los productos de cereales, especialmente panes y cereales para el desayuno que han sido fortificados con ácido fólico. Ciertas bacterias intestinales también producen folato dentro de la luz intestinal; sin embargo, la cantidad de folato absorbido de esta fuente es menor en humanos.

Question 46

¿Cuál es la estructura del folato?

Answer 46

En su forma más simple, el folato consta de 3 fracciones químicas conectadas: un anillo de pteridina (6-metilpterina), ácido p-aminobenzoico (PABA) y glutamato. En la naturaleza, el folato generalmente está poliglutamado (decorado por dos a siete residuos adicionales de ácido glutámico).

Question 47

¿Qué sucede con el folato cuando llega al intestino?

Answer 47

Las conjugasas (γ-glutamil carboxipeptidasas) en la luz intestinal separan los residuos de ácido glutámico sobrantes y el folato es absorbido por la mucosa del intestino delgado.

Question 48

¿Qué sucede luego de la absorción del folato?

Answer 48

El folato se reduce a THF por la DHFR. La mayor parte del folato circulante se encuentra en forma de N5-metil THF. Las células usan transportadores específicos para la captación de THF y la maquinaria celular poliglutama el folato para ayudar en la retención celular.

Question 49

¿Qué sucede con las personas con alcoholismo crónico?

Answer 49

En casos de alcoholismo crónico, la deficiencia de folato puede deberse a una nutrición deficiente o a una absorción deficiente de folato secundaria a una deficiencia de conjugasa. Una vez que ocurre la deficiencia de folato, puede ocurrir una replicación megaloblástica anormal de la mucosa epitelial, lo que deteriora aún más la absorción de folato.