Miażdżyca Teoria Flashcards
(61 cards)
1
Q
Mysze używane w modelu doświadczalnym do miażdżycy
A
- ApoE-knockout mice -> z wyłączonym genem dla Apolipoproteiny E
- Pozwoliły stwierdzić, że np. brak tylko INFγ zmniejsza miażdżycę o 60%
2
Q
Antygeny prezentowane przez makrofagi limfocytom T w rozwoju miażdżycy
A
- Utleniona LDL
- HSP60
- β2-glikoproteina I
- Fragmenty antygenów bakteryjnych
3
Q
Mewastatyna
A
- Pierwsza statyna
2. Wykazała toksyczność na zwierzętach -> nie weszła do praktyki klinicznej
4
Q
Statyny mechanizm działania
A
- Są inhibitorami reduktazy HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA)
- Blokują pierwszy etap syntezy cholesterolu (były nieudane próby ze związkami blokującymi dalsze etapy)
- Powodują ↓ syntezy cholesterolu -> ↑ receptorów dla LDL -> ↑ transportu wewnątrzkom LDL i ↓ stężenia LDL we krwi
5
Q
Stężenie LDL-C poniżej którego obserwuje się redukcję wymiarów blaszek miażdżycowych
A
75 mg/dl
-> badania SATURN, ASTEROID
6
Q
Interakcje statyn z lekami
A
- Terapia łączona z statyny z Ezetymibem w porównaniu z monoterapią statyną powoduje jeszcze większą redukcje blaszki miażdżycowej
- ↑ ryzyka miopatii gdy połączona statyna z fibratem
7
Q
Lowastatyna farmakokinetyka
A
- Prolek (nieaktywny lakton) przekształcany głównie w wątrobie do aktywnej postaci kwasu hydroksylowego z otwartym pierścieniem
- Uzyskiwana z grzyba
- Metabolizowana przez CYP3A4 -> w db rozp w wodzie metabolit
- Biologiczny okres półtrwania -> 3h
8
Q
Simwastatyna farmakokinetyka
A
- Prolek (nieaktywny lakton) przekształcany głównie w wątrobie do aktywnej postaci kwasu hydroksylowego z otwartym pierścieniem
- Uzyskiwana ze źródeł naturalnych
- Metabolizowana przez CYP3A4 -> w db rozp w wodzie metabolit
- Biologiczny okres półtrwania -> 2h
- Słynna z badania 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) -> udowodniło ich skuteczny wpływ w IHD
9
Q
Fitostatyna
A
- = Minakolina K = Lowastatyna
- Pochodzi z innego źródła niż orginalna Lowastatyna -> z ekstraktu z drożdży z ryżu czerwonego -> “naturalna”
- Działa tak jak normalna Lowastatyna ale zwykle w małych stężeniach -> jak suplement
- Może też wywołać miopatię
10
Q
Prawastatyna farmakokinetyka
A
- Uzyskiwana ze źródeł naturalnych
- Nie jest metabolizowana przez CYP2A19!!!
- Biologiczny okres półtrwania -> 1-3 h
11
Q
Atorwastatyna
A
- Uzyskiwana ze źródeł sztucznych
- Metabolizowana przez CYP3A4
- Biologiczny okres półtrwania -> długi (14 h) -> a aktywność jeszcze dłuższa (20-30 h) -> bo aktywne metabolity
12
Q
Rozuwastatyna
A
- Syntetyczna, zawiera siarkę
- Metabolizowana przez CYP2A19
- Biologiczny okres półtrwania -> długi (19 h)
13
Q
Pitawastatyna
A
- Syntetyczna
- Metabolizowana przez CYP2A19
- Biologiczny okres półtrwania -> długi (11 h)
14
Q
Przyjmowanie statyn
A
- O krótkim okresie półtrwania -> wieczorem (bo największa aktywność reduktazy HMG-CoA ok godz 0.00)
- O długim okresie półtrwania -> mogą być przyjmowane rano
15
Q
Działania niepożądane statyn
A
- Miopatie
- Uszkodzenie wątroby -> monitorujemy podczas terapii AspAT i ALAT (3-krotny ↑ -> odstawiamy statyny)
- Teratogenność -> nie wolno stosować w ciąży
16
Q
Miopatie w czasie terapii statynami
A
- Zwykle tylko bóle mięśniowe
- Ale mogą prowadzić do rabdomiolizy z następowym AKI z zatkania nefronów mioglobiną
- Są skutkiem ↓ endogennej syntezy koenzymu Q10 (ubichinonu) przez zahamowanie reduktazy HMG-CoA
- Dlatego każdy zgłaszany ból mięśni przez pacjenta na statynach -> należy traktować poważnie i zlecić monitorowanie stężenia CK (kinazy kreatynowej)
17
Q
Działanie plejotropowe statyn mechanizm
A
- Niezwiązane bezpośrednio ze ↓ cholesterolu
- Związane z hamowaniem prenylacji białek wewnątrzkom -> bo rodniki izoprenylowe (np. pirofosforan farnezylu, czy geranogeranylu) powstają na drodze biologicznej identycznej do biosyntezy cholesterolu -> potrzebują reduktazy HMG-CoA
- Prenylacja białek polega na dołączeniu do nich tłuszczowych kotwic, przyczepiając je do błon komórkowych -> najczęściej dotyczy białek G (np. Ras, RhoA, Rac1) -> w efekcie wpływają na czynność śródbłonka naczyń i szlaki wewnatrzkom zapalne, a także metabolizm kości i mięśni
18
Q
Efekty działania plejotropowego statyn
A
- Przeciwdziałanie dysfunkcji śródbłonka naczyń
- ↓ procesu zapalnego w naczyniach krwionośnych
- Osłabienie agregacji płytek
- Stabilizacja blaszki miażdżycowej
- Działanie antytrombotyczne
- ↑ fibrynolizy
- Działanie antyosteoporotyczne
19
Q
Żywice wiążące kwasy żółciowe działanie
A
- Wiążą kwasy żółciowe w pp -> ↓ ich zwrotnego wchłaniania -> ↓ cholesterolu w hepatocytach -> ↑ ekspresji w nich receptora dla LDL -> ↑ transportu LDL dokomórkowego i ↓ stężenia LDL we krwi
- Powodują też ↑ VLDL w wątrobie -> ↑ triglicerydów w osoczu
20
Q
Żywice wiążące kwasy tłuszczowe działania niepożądane
A
- Nudności
- Wzdęcia
- Zaparcia lub biegunka
- Zaburzenie wchłaniania witamin A, D, E, K
21
Q
Fibraty działanie
A
- Zwiększają działanie lipazy lipoproteinowej
- Są agonistami PPAR-α (receptora jądrowego aktywowanego przez peroksymalny czynnik proliferujący α), które stymują β-oksydację kwasów tłuszczowych i kontrolują homeostazę energetyczną organizmu
22
Q
Fibraty efekty działania
A
- Znaczny ↓ VLDL i triglicerydów w osoczu krwi
- Umiarkowany ↓ LDL we krwi
- Niewielki ↑ HDL we krwi (bo ↑ ekspresji Apo-II)
23
Q
Okres działania fibratów
A
- Gemfibrozyl (1,5 h)
- Bezafibrat (2 h)
- Klofibrat (18-22 h)
- Fenofibrat (20 h)
- Cyprofibrat (38-86 h)
24
Q
Działania niepożądane fibratów
A
- Miopatie -> rzadko, ↑ ryzyka gdy ze statynami
1) bóle i skurcze łydek - Objawy ze strony pp
25
Interakcje lekowe fibratów
1. Ze statynami -> ↑ ryzyka miopatii
1) Najbezpieczniejszy Fenofibrat -> jest on fibratem z wyboru
2) Największe ryzyko -> Gemfibrozyl -> unika się jego stosowania ze statynami
26
Leki obniżające stężenie lipidów w surowicy - uwagi kliniczne
1. Przy dominującym ↑ cholesterolu (przede wszystkim LDL) -> statyny
2. Przy dominującym ↑ triglicerydów -> fibraty
27
Ezetymib mechanizm działania
1. Blokuje białko Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) w enterocytach
- > zaburza funkcję kompeksu aneksyna 2 - kaweolina 1 w obrębie brzeżka szczoteczkowego , odpowiedzialnego za wiązanie i transport cholesterolu
- > blokuje także aminopeptydazy
28
Ezetymib działanie
1. Hamuje bezpośrednio wchłanianie cholesterolu pokarmowego
| 2. W efekcie obniża jego stężenie w surowicy
29
Ezetymib zastosowanie
1. Dołączany do statyn, gdy są one nieskuteczne w monoterapii
2. W monoterapii gdy działania niepożądane nie pozwalają na podanie statyn (rhabdomyoliza)
30
Ezetymib działania niepożądane
1. Ból głowy
| 2. Dolegliwości z pp
31
Kwas nikotynowy działanie
1. Jest witaminą (B3, niacyna), działa przez swój receptor (Gi -> ↓cAMP) -> zlokalizowany na adipocytach
2. ↓cAMP w adipocytach skutkuje ↓ uwalniania FFA
3. Hamuje wątrobową produkcję trójglicerydów i VLDL -> ↓ ich stężenia w surowicy
4. W sposób pośredni powoduje:
1) ↓ stężenia LDL w surowicy
2) ↑ stężenia HDL -> przez ↑ ekspresji Apo-II
5. Pobudza również PPAR-γ -> uruchamia geny odpowiedzialne za transport zwrotny cholesterolu -> ↑ wychwytu cholesterolu na obwodzie
32
Kwas nikotynowy działania niepożądane
- > silne
1. Napadowe czerwienienie twarzy
2. Kołatanie serca
3. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
33
Kwas nikotynowy zapobieganie działaniom niepożądanym
1. Są one spowodowane łączeniem się kwasu nikotynowego ze swoim receptorem na komórkach Langerhansa w skórze -> powoduje ↑ produkcji PGE2 i PGD2 -> roszerzenie naczyń i rumień
2. Dlatego opracowano połączenie kwasu nikotynowego z Laropiprantem -> wybiórczym antagonistą receptora dla PGD2
3. Połączenie to łagodzi w znacznym stopniu objawy naczyniorozkurczowe
34
Acypimoks
1. Pochodna Kwasu Nikotynowego
2. Stosowana w mniejszych dawkach
3. Wywołuje znacznie mniej działań niepożądanych
35
Probukol
1. Zmniejsza osoczowe stężenie:
1) LDL
2) HDL!
2. Niejasny mechanizm działania
36
Kwasy tłuszczowe ω-3 -> DHA i EPA
1. Słabo poznany mechanizm działania
2. Możliwe, że oddziaływują na receptory jądrowe i powodują ↓ ekspresji ApoB
3. Także możliwe, że znaczenie ma tworzenie prostanoidów o innych właściwościach niż te z AA
4. W efekcie powodują korzystne działanie antyarytmiczne i słabe przeciwpłytkowe
5. Także zmniejszają stężenie triglicerydów i VLDL o około 30% w dobowych dawkach >2g, wpływają także w mniejszym stopniu na zawartość lipidów i lipoprotein w surowicy
37
PCSK9 rola w organiźmie
1. PCSK9= Proprotein Convertase Subtilisin/ Kexin type 9
2. Nasila endosomalną i lizosomalną degradację receptorów LDL w wątrobie -> powoduje ↑ stężenia LDL w surowicy
3. Zmniejsza zdolność nerek do usuwania LDL z krwi
38
Inhibitory PCSK9 działanie
1. Powodują przedłużenie funkcjonowania receptora LDL
| - > efekt synergistyczny z działaniem statyn
39
Ewolokumab zastosowanie
1. Przeciwciało przeciw-PCSK9
| 2. Leczenie hipercholesterolemii z wysokim stężeniem LDL -> już zarejestrowane w Unii Europejskiej
40
Ewolokumab działania niepożądane
1. ↑ stężenia enzymów wątrobowych
2. ↑ stężenia kinazy kreatynowej
3. Splątanie
4. Bóle głowy
5. Uczucie zmęczenia
6. Bóle kończyn i stawów
41
Lomitapid działanie
1. Inhibitor MTTP -> Microsomal Trigliceryde Transfer Protein
2. Bardzo skutecznie obniża stężenie lipidów w surowicy
42
Lomitapid zastosowanie
1. Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia -> dostępny w EU
43
Lomitapid działania niepożądane
1. Napady dusznicy bolesnej
2. Palpitacje serca
3. Zaburzenia zpp
4. Uczucie zmęczenia
5. Bóle głowy
6. ↑ stężenia enzymów wątrobowych
44
Mipomersen działanie i zastosowanie
1. Anysensowny oligonukleotydowy inhibitor ApoB-100
| 2. Stosowany w Rodzinnej Homozygotycznej Hipercholesterolemii
45
Mipomersen działania niepożądane
1. Zespół grypopodobny
2. Bóle głowy
3. Nudności
4. Uczucie zmęczenia
5. ↑ stężenia enzymów wątrobowych
46
Mimetyki hormonów tarczycy
1. Charakteryzują się wysoką selektywnością wątrobową
47
Inhibitory Lp-PLA2
1. Lp-PLA2 = Fosfolipaza A2 związana z lipoproteinami
2. Podawane wspólnie ze statynami
3. Zwiększają ich efekt plejotropowy i stabilizujący blaszkę miażdżycową
48
ANGPTL3Rx
1. Sekwencja antysensowna -> hamuje aktywność ANGPTL3 (Angiopoietin-like 3 protein)
2. Jest ono niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy -> u osób z podwyższonym -> rozwija się hiperlipidemia
3. Jest produkowane w wątrobie i reguluje metabolizm lipidów i glukozy
4. Obniżenie jego stężenia -> ↓ LDL i triglicerydów
49
Fitosterole
1. Konkurują z cholesterolem przy wnikaniu w jelitach
2. Słabo obniżają LDL i cholesterol
3. Występowanie:
1) rośliny strączkowe
2) owoce
3) warzywa
4) kasze
5) ziarna
50
Anacetrapib
1. Antagonista CETP - Cholesteryl Ester Transfer Protein
2. CETP odpowiada za przenoszenie estrów cholesterolu z HDL do LDL i VLDL
3. Zahamowanie CETP -> ↑ HDL
51
Antagoniści CETP
1. Anacetrapib -> w badaniach
2. Torcetrapib -> wycofany ze względu na ↑ śmiertelności u osób go zażywających
3. Dalcetrapib i Ewacetrapib -> nie wykazały korzyści w badaniach klinicznych
52
Bromodomena
1. Domena białkowa związana z potranslacyjną modyfikacją histonów
2. Wiąże acetylowane histony i reguluje transkrypcję genów przez mechanizm epigenetyczny
53
Apabetalon
1. Inhibitor BRD4 (Bromodomain-containing protein 4) w badaniach
2. Zwiększa HDL i Apo A-I
3. Zmniejsza częstość występowania poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych
54
Apo A-IM (Milano)
1. Wariant Apo A-I
2. Powoduje tworzenie się HDL o lepszej zdolności do transportu cholesterolu z tkanek
3. U nosicieli mutacji Apo A-1M występują duże stężenia triglicerydów i małe HDL, a mimo to nie chorują na miażdżycę
55
Mimetyki Apo A-IM działanie
1. W badaniach
2. Zapobiegają rozwojowi zmian miażdżycowych w modelach zwierzęcych
3. Mogą zmniejszać już istniejące zmiany miażdżycowe
56
Liaza cytrynianowa zależna od ATP
1. Cytozolowa -> znajduje się w hepatocytach i w tk. tłuszczowej
2. Rozszczepia cytrynian do acetylo-CoA i szczawiooctanu
3. Acetylo-CoA jest substratem do syntezy cholesterolu
57
Inhibitory liazy cytrynianowej zależnej od ATP
1. Powodują hamowanie wątrobowej syntezy steroli
2. Także powodują up-regulation receptora dla LDL i ↓ LDL w osoczu
3. Są obecnie planowane badania kliniczne
58
Inhibitory syntezy lipoproteiny(a)
1. Lipoproteina(a) ma udowodnione działanie aterogenne
| 2. Badane są antysensowne oligonukleotydy hamujące syntezę Apo(a)
59
Wolanesorsen działanie
1. Antysensowny inhibitor syntezy ApoC-III
2. Powoduje silny ↓ stężenia triglicerydów w osoczu z jednoczesnym ↑ HDL
3. W badaniach
60
Modulatory PPAR-α
1. Mają mieć wszystkie zalety fibratów, a być pozbawione działania niepożądanego - miopatii
61
2-Hydroksypropylo-β-cyklodekstryna
1. Jest to cykliczny oligosacharyd
2. Zmniejsza wielkość blaszki miażdżycowej i zawartość kryształów cholesterolu w obrębie blaszki miażdżycowej
3. Nie zmienia stężenia cholesterolu w surowicy -> działa przez obniżenie prozapalnych cytokin
4. Bardzo obiecujące wyniki na myszach apoE-knockout
