Nanotoxicologie - Effets respiratoires des nanomatériaux

Question 1

Définition des nanomatériaux europe 2011 ?

Answer 1

les nanomatériaux (NM) correspondent à des matériaux d’origine naturelle ou anthropique (production non intentionnelle par l’homme, ou manufacturée) contenant des particules (agrégées* ou agglomérées*) dont plus de 50% de la distribution en taille de particules, contient au moins une dimension de 1 à 100 nm.

Question 2

Différence entre agrégée et agglomérée ?

Answer 2

Agrégée : Particules fusionnées, pas de possibilité de les détacher sauf en émettant une énergie importante

Agglomérée : Particules liées par des liens électrostatiques

Question 3

3 sous groupe de nanomatériaux:

Answer 3

Les nanomatériaux se divisent en :

• Nanofeuillet : 1 dimension nanométrique
• Nanotube : 2 dimensions nanométriques
• Nanoparticule (ou UFP ultra-fine particle) : 3 dimensions nanométriques

Question 4

Définition particule fine ?

Answer 4

La définition d’une particule fine est une taille inférieure à 2,5 microns.

Question 5

Sources d’émission des nanoparticules :

Answer 5

Nanomatériaux non manufacturés
- Origine naturelle : feux de forêt, éruption volcanique, embruns marins
- Origine anthropique non intentionnelle (fumée de gaz de moteur diesel, de tabac, de soudage, de cuisson).
⇨ Gaz de moteur diesel = classé en cancérogène gaz => Interdiction prévue en 2024 en région parisienne

Nanomatériaux manufacturés
- Origine anthropique intentionnelle : production volontaire pour des applications industrielles

Question 6

Les nanoparticules sont-elles toujours sphériques ?

Answer 6

Les nanoparticules n’ont pas de forme sphérique. La plupart du temps, elles ont des formes variées.

Les nanoparticules monodispersées sont de diamètre identique, sphériques, mais de formation excessivement chère : non réalisées en pratique.

Question 7

Principales nanoparticules ? (7)

Answer 7

• Dioxyde de silice
• Dioxyde de Titane
• Nano-argile
• Nanotube de carbone
  * SWCNT (SWNT): Signel walled carbon nanotubes = mono-paroi
  * MWCNT (MWNT) : multi-walled dicarbon nanotubes = multi-parois (plusieurs tubes)
  * rigide ou en pelotte
• Noir de carbone
• Fullerène
• Oxyde d’argent

Question 8

Qu’est ce que la Chilarité ?

Answer 8

• Toxicité différente d’une particule à l’autre <=> angle de raccord différent => propriétés physico-chimique différentes

Question 9

Quelles applications ?

Answer 9

• Textile
• Automobile
• Santé :
  * Vecteur
  * Réparation
  * Biocapteurs
  * Dépistage cancer

Question 11

Déclaration obligatoire ?

Answer 11

Déclaration obligatoire dès production de 100g/an par substance

Etiquetage : cosmétqiue, biocides, aliments

Question 12

Effets cardio-respiratoire :

Answer 12

Respiratoire

• Rétention pulmonaire importante, notamment chez les sujets BPCO
• Augmentation du dépôt à l’effort
• Obstruction des petites voies aériennes chez les sujets normaux
• Augmentation du dépôt de NM chez les patients asthmatiques

Cardiovasculaire

• Ischémie et thrombose coronarienne, en réponse à une exposition aux fumées diesel
• Altération du tonus vasculaire et de la fibrinolyse endogène par les fumées Diesel

Question 13

Relation taille et pathogénicité ?

Answer 13

Depuis le 20ème siècle, on assiste à une diminution en taille des particules et une augmentation de leur pathogénicité

Question 14

Déterminants des effets toxicologiques :

Answer 14

Facteurs liés à l’organisme exposé :
⇨ Susceptibilité individuelle : organisme sain vs malade

Facteurs liés à l’exposition :
- Sources : aérosols particulaires ou liquides (fabrication, emploi, déchets)
- Intensité de l’exposition : dose employée
- Durée d’exposition
- Co-exposition
- Voie d’exposition : respiratoire (travail++) mais la voie digestive est importante en population général
⇨ Déglutition des sécrétions respiratoires dans le tube digestif
⇨ Présence de NP dans l’alimentation, eau, médicaments

Question 15

A concentration massique constante (10 μg / m3 d’air) :
Le nombre de particules par ml d’air et l’aire des particules varient selon la taille de particules fines => pour une même masse/m3, plus les particules sont fines, plus la quantité est grande et plus la surface biologique est exposée.

Question 16

De quoi dépend l’exposition par la voie respiratoire ?

Où s’impactent les petites molécules ? lié à quel phénomène ?

Answer 16

Taille, la Forme et l’Anatomie des voies aériennes, du Mode ventilatoire, de la Condition (effort, repos), du mouvement brownien des nanoparticules
⇨ Impact en matière de prévention sur les filtres

Plus les NP sont petites, plus l’impaction sera haute.

Lié au Mouvement Brownien, similaire au déplacement des gaz (oscillation des particules sur elles-mêmes) => Impaction dans les voies aériennes proximales.

En dessous de 5 μm, les particules fines vont avoir tendance à se déposer au niveau alvéolaire. Cependant, à partir d’une certaine taille (<0,001 μm), il existe un dépôt plus important au niveau trachéobronchique et oro-facial, par le phénomène des mouvements browniens : les NM se comportent plus comme un gaz que comme une particule.

Question 17

Relation taille particule et phagocytose ?

Answer 17

Plus la particule est petite, moins elle sera phagocytée par les macrophages.

On observe une internalisation des NTC dans les macrophages :

• Alvéolaires lorsque les particules sont de plus grandes tailles
• De l’épithélium bronchique pour les plus petites particules

Question 18

Par la voie pulmonaire, existe-t-il une translocation systémique ?

Answer 18

Rats exposés par aspiration pharyngée à des nanosphères fluorescentes de 20, 100 ou 1000 nm, puis sacrifice jusqu’à 90 jours (Sarlo et al, toxicology, 2009).
On retrouve de la fluorescence dans différents compartiments :
- Dans le sang, il existe une fluorescence à 1 jour, mais pas après 28 jours
- Dans l’intestin : clairance muco-ciliaire des particules inhalées, donc fluorescence marquée initialement (car administration nasopharyngée)
- Fluorescence du foie, des reins, du coeur et ce parfois jusque 28 jours

⇨ Il existe un passage systémique des NM, notamment pour les petites particules de 20 nm.

Question 19

Quelles sont les 2 types de toxicité systémique ?

Answer 19

De fait, leur toxicité systémique peut être divisée en :

• Toxicité indirecte des NM par libération de médiateurs de l’inflammation par les macrophages alvéolaires, pouvant aller dans la circulation systémique et avoir un effet à distance
• Toxicité potentielle directe, par translocation systémique.

Question 20

Autres voies de pénétration ?

Answer 20

Cutanée
- Trans-épidermique
- Voie pilo-sébacée : surtout pour les petites particules (<40nm
dans l’étude).

Digestive (population générale)

• Ingestion directe des nano-matériaux
• Ingestion de NM dégluties provenant de la clairance muco-ciliaire.

Translocation cérébrale de NM via le nerf olfactif (< 40nm),

Question 21

Quelle toxicité sur la reproduction ?

Answer 21

Repro-toxicité chez l’animal :

• Passage et anomalies des gamètes
• Passage trans-placentaire et anomalies placentaires
• Passage dans le lait maternel
• Malformations foetales
• Anomalies du développement pulmonaire, sexuel, neurologique et immunologique.

Question 22

Toxicité liée aux facteurs liés aux caractéristiques physico-chimique :

Answer 22

Taille :
⇨ Rétention TiO2 plus importante avec une hyper-cellularité inflammatoire induite par les particules nanométriques (vs micrométriques) dans le liquide de LBA

Formes des particules
Macrophages alvéolaires de rats exposés à des fibres ou des particules de TiO2
⇨ La structure cellulaire est d’avantage altérée avec les fibres qu’avec les particules.
⇨ ME : macrophages transpercés par les fibres de TiO2

Dose:
Le graphite et les nanotubes sont les matériaux les plus cytotoxiques. Plus on augmente la dose, plus ils le deviennent, avec néanmoins un effet plateau à 10 μg/ml.

Structure cristalline :
TiO2 : Augmentation de la cytotoxicité par l’anatase par rapport à sa forme rutile ou anatase/rutile

Question 23

Il est donc difficile d’étudier l’effet des NM sans prendre en compte tous ces éléments. Il n’y a pas non plus un « effet de classe » : tous les NM ne sont pas toxiques

Question 24

Mécanismes de la toxicité ? (4)

Answer 24

• Vieillissement des matériaux
• phagocytose frustrée (phagocytose jusqu’à la mort des macrophages) et relargage d’une sécrétome pro-inflammatoire
• Absorption de protéines (= zone appelée la corona)
• Génération de formes réactives de l’oxygène (ROS).

Mécanismes d’interactions avec le vivant pouvant conduire à une toxicité ou non en fonction du nanomatériel :

• Inflammation
• Génotoxicité
• Cytotoxicité
• Stress oxydant
• Altérations de molécules endogènes

Pouvant aboutir à des phénomènes de cancérogenèse, de remodelage tissulaire, d’immunomodulation, d’altération de la reproduction.
Le concept désormais est développer une approche « safe by design » pour produire des NM utiles et sûrs.

Question 25

Pour résumer, peu importe la voie d’administration, il existe une toxicité vaste des NM.
Études expérimentales in vitro bien supérieure aux études in vivo chez l’animal, positives avec certains NM. L’effets toxiques est dépendant du type de NM et de ses caractéristiques.

Question 26

Exemples d’effets respi : cf cours