Sénescence cellulaire Flashcards
Les cellules ont une capacité de division limité fonction du type et de l’espèce cellulaire.
Une fois sa capacité de division épuisée 🡪 elle arrête de proliférer 🡪 acquiert un phénotype particulier : (5 points)
- Cellules plates et larges
- Résistance à l’apoptose
- Activité ß-galactosidase (coloration)
- Anomalies nucléaires avec chromatine dense
- Augmentation des protéines suppressives p53, p21 et p16.
Télomère : Définition ? Fonction ?
- Région hautement répétitive non codante située à l’extrémité des chromosomes
- Zone tampon à l’extrémités des chromosomes pour éviter un raccourcissement d’une séquence importante d’ADN ou un appariement anormal au cours de la réplication.
- Se raccourcissent à chaque des divisions et servent d’« horloge mitotique »
Lorsque qu’ils sont trop courts : réponse de dommage à l’ADN qui est adressée à la cellule qui répond par un arrêt du cycle pour réparer son ADN. Lorsqu’elle ne peut pas réparer son ADN, elle entre dans un processus de sénescence et ne se divise plus (= arrêt stable et irréversible du cycle cellulaire).
Télomérase : définition ? Fonction ? présente dans quelles cellules ?
- = complexe riboprotéique, constitué d’une enzyme (la transcriptase inverse), d’un ARN et de protéines, qui se fixe sur les télomères et, à partir de son ARN associé, synthétise de nouvelles séquences.
- Limite le phénomène de sénescence.
- Elle est exprimée dans les cellules souches et dans les cellules germinales, mais n’est pas/peu exprimée dans les cellules somatiques.
Que sont P53, p16, p21 ?
Quelles sont leurs 2 conséquences possibles ?
Facteurs de transcription essentiels au contrôle du cycle cellulaire.
Ainsi quand une cellule est endommagée, l’activation de ces facteurs va avoir 2 conséquences possibles :
- Blocage de la croissance et réparation de cellule
- Induire le suicide de la cellule
Quels sont les 2 types de sénescence ?
- La sénescence réplicative : épuisement des capacités de division à force des réplications donc du vieillissement. Production p53, p21.
- La sénescence prématurée liée à une agression extérieure (UV, stress oxydatif, radiations ioniques, oncogènes, perte PTEN…), à l’origine d’un dommage à l’ADN irréparable. Voies p16, p53, p21.
Qu’est ce que le SASP ?
Quel est son rôle ?
SASP = Senescent associated secretory phenotype
= facteurs (cytokines pro-inflammatoires, métalloprotéases, des éléments de la MEC) qui vont agir sur l’environnement tissulaire, créer de la fibrose et du remodelage tissulaire conduisant aux éléments caractéristiques du vieillissement (perte élasticité tissulaire etc.).
=> rétrocontrôle négatif : Avec l’âge on observe une accumulation de cellules sénescentes, et sous l’effet du SASP va se produire une induction de la réponse immunitaire pour se débarrasser des cellules sénescentes (mais ce processus est déficient chez le sujet âgé/système immunitaire défaillant).
Que peut-il se passe en cas d’inactivation de p53 ?
Inactivation de p53 => crise cellulaire avec des dommages de l’ADN incompatibles avec la poursuite de la vie cellulaire.
Certaines cellules peuvent ré exprimer la télomérase et deviennent immortelles ; elles sont alors très susceptibles à devenir cancéreuses et le deviennent en cas d’expression d’un proto-oncogène (Ras, myc).
On relève plus de 90% de mutations de p53 (perte de fonction) dans les CBNPC.
Devenir des cellules senescentes ?
- Soit accumulation de cellules sénescentes 🡪 vieillissement de l’organe/organisme
- Soit échappement d’un clone de la cellule 🡪 Cancer
A quoi correspond l’horloge mitotique ?
Horloge mitotique = la longueur des télomères constitue un indice de vieillissement (longueur plus grande chez les F que chez les H > 50 ans). Mais grandes variations intra et interindividuelles. La longueur des télomères détermine la capacité de division des cellules.
1 exemple de maladie liée à une mutation de la télomérase ?
Quelle pathologie pulmonaire peut être liée à une mutation de la télomérase ?
- Dyskératose congénitale (DC) en lien avec des mutations de hTERT et hTERC, induit des complications fatales et notamment pulmonaire (insuffisance médullaire, 20% de fibrose pulmonaire, cancer pulmonaire). Plus de sensibilité à l’emphysème et cheveux blancs précoces.
- D’autres pathologies que la DC sont liées à des mutations des télomères comme la fibrose pulmonaire idiopathique.
- Dysfonction télomérase et conséquences pulmonaires : susceptibilité à l’emphysème et fibrose pulmonaire. L’atteinte pulmonaire est la manifestation la plus fréquente des mutations de télomères.
Qu’est ce que le phénomène d’anticipation génétique ?
Phénomène d’anticipation génétique = au fur et à mesure des générations la maladie se développe à un âge de + en + jeune 🡪 transmission des télomères de + en + court à chaque génération, donc les générations suivantes développent une sénescence plus précocement.
⮚ L’origine de la maladie n’est pas l’absence de telomérase mais le fait d’avoir une prédisposition à accumuler des cellules sénescentes.
Les déficiences des télomères ne sont pas seules à jouer sur le développement d’une pathologie : importance de la longueur des télomères à la naissance et des facteurs extérieurs (comme le tabac).
Quels sont les 3 éléments responsables de l’accumulation de cellules sénescentes ?
- Âge (raccourcissement des télomères)
- Facteurs génétiques (télomères courts à la naissance, anomalie télomérases)
- Facteurs environnementaux (tabac, stress, infection…)
Conséquences de l’accumulation de cellules sénescentes ? (2)
- Le déclin de la fonction respiratoire (Andujar P, thorax 2017 et Savale L, AJRCCM 2009 : la longueur des télomères détermine le déclin de la fonction respiratoire)
- Une susceptibilité aux maladies pulmonaires, comme l’emphysème, la BPCO, l‘inflammation, ou encore le cancer pulmonaire (nombreux cancers liés à des mutations de p53).
- Accumulation cellules sénescentes 🡪 Détérioration locale (emphysème, fibrose) mais aussi systémique (sarcopénie, ostéoporose, rigidité artérielle (propagation onde de pouls) … rôle du SASP).
Qu’est ce que le phénomène d’amplification ?
Les cellules sénescentes sont capables de rendre les autres sénescentes.
Quelles sont les 3 grandes approches pour éviter la senescence ?
- Suppression du SASP (bloquer la transcription NFkB, STAT3 et au niveau translationnel mTOR) 🡪 Ruxolitinib, rapamycine…
- Élimination des cellules sénescentes (= traitements sénolytiques) : élimination génétique ou pharmacologique.
- Approche sénomorphique (comprendre les voies qui amènent à la sénescence et donc bloquer ces voies pour arrêter le processus de sénescence) = Retarder l’entrée en senescence.
