Oncologie Flashcards
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A 2.2. Définitions * Les radiations ionisantes sont des radiations capables de créer des ionisations dans la matière qu’elles traversent par« arrachement» d’électrons aux atomes des molécules du milieu.
* Les photons correspondent à des« grains» d’énergie sans masse, se déplaçant à la vitesse de la lumière et trans portés par une onde électromagnétique.
* On distingue les photons gamma, produits lors de la désintégration d’atomes radioactifs naturels ou artificiels, cobalt (Co60),
iridium (Ir192), ► 82 ÎRAITEMENT DES CANCERS césium (Cs137),
et les photons X, produits lors des interactions électrons-matière.
En radiothérapie, il s’agit de photons produits par des tubes à rayons X ou par des accélérateurs linéaires à usage médical. À énergie égale, photons gamma ou X ont des propriétés biologiques identiques : seuls les distinguent leurs modes de production.
* Les électrons correspondent à des particules élémentaires de matière chargée négativement. La masse d’un élec tron est environ deux mille fois plus petite que celle des particules constituant le noyau de l’atome (neutrons et protons). En radiothérapie, on utilise essentiellement des électrons produits par les accélérateurs linéaires (dans une gamme d’énergie allant de 4 à 32 MeV).
* Le Gray (Gy) est l’unité de dose en radiothérapie. * Il s’ agit d’une unité de dose absorbée, correspondant à une absorption d’énergie d’l joule par Kg (1 Gy= 1 J.Kg 1
Le mécanisme d’action des radiations ionisantes ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.
2.3. Mécanismes d’action des radiations ionisantes * On distingue 4 phases successives (physique, chimique, cellulaire, tissulaire) (Figure 3).
Figure 3. Phases successives d’action des radiations ionisantes 0
10-15 s 10-5 s
seconde minute heure jour
semaine mois
année descendance Réparation cellulaire Irradiation
Ionisations-Excitations Radicaux libres
Réactions biochimiques .—� � Mort différée
Réparation tissulaire Cancéri�
Mutations l 2.3.1. la phasephysique
* Elle correspond aux évènements physiques initiaux (ionisations, excitations) déclenchés par l’interaction des rayonnements avec les atomes des molécules cellulaires. Ces évènements se produisent avec une extrême rapidité (de l’ordre de 10 15
à 10 16 seconde)
- Interaction photons-matière : dans la gamme d’énergie des photons utilisés en radiothérapie, deux effets prédominent largement (Figure 4) : l’effet Compton (l’énergie d’un photon incident est transmise à un électron arraché à une couche périphérique d’un atome et à un photon dit« diffusé»), et l’effet photoélectrique (l’intégralité de l’énergie du photon incident est transférée à un électron arraché à une couche interne d’un atome ; le réarrangement électronique qui s’ ensuit entraîne l’émission soit d’un photon dit de« fluorescence », soit d’un électron Auger).
- Interaction électrons-matière: il peut s’agir soit des électrons« primaires», produits directement par les appareils de traitement, soit des électrons« secondaires», produits au cours des interactions photons-matière. Deux types de phénomènes prédominent : des interactions électron-électron, appelées collisions, entraînant
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).En radiothérapie, il s’agit de photons produits par des tubes à rayons X ou par des accélérateurs linéaires à usage médical. À énergie égale, photons gamma ou X ont des propriétés biologiques identiques : seuls les distinguent leurs modes de production.
* Les électrons correspondent à des particules élémentaires de matière chargée négativement. La masse d’un élec tron est environ deux mille fois plus petite que celle des particules constituant le noyau de l’atome (neutrons et protons). En radiothérapie, on utilise essentiellement des électrons produits par les accélérateurs linéaires (dans une gamme d’énergie allant de 4 à 32 MeV).
* Le Gray (Gy) est l’unité de dose en radiothérapie.
* Il s’ agit d’une unité de dose absorbée, correspondant à une absorption d’énergie d’l joule par Kg (1 Gy= 1 J.Kg
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2.4. Facteurs influençant l’effet des radiations * La radiosensibilité intrinsèque est la capacité qu’a une cellule de réparer ou non les radiolésions, ce qui la rend radiosensible (si elle ne répare pas les radiolésions), ou radio-résistante (si elle répare les radiolésions).
* Le cycle cellulaire : la radiosensibilité est maximale durant les phases G2 et M et minimale en phase S. L’irra diation provoque un ralentissement de la synthèse de !’ADN, donc un allongement de la phase S, et un blocage temporaire des cellules en G2,
avec un retard à la mitose et une synchronisation cellulaire.
* L’effet oxygène: la présence d’oxygène est indispensable à l’action biologique des radiations ionisantes. Des radi caux libres à durée de vie très courte (lo-s s) sont formés par les particules chargées traversant la matière. Ils pro voquent, en présence d’02,
la formation de peroxydes responsables de lésions de l’ ADN ( cassures). L’efficacité de ce processus est maximale si l’oxygène est présent au moment de l’irradiation.
* En l’absence d’oxygène (hypoxie), les cellules sont moins sensibles aux radiations. La dose nécessaire pour détruire une cellule en hypoxie est 2,5 à 3 fois plus importante que celle nécessaire pour détruire la même cellule
bien oxygénée.* Le facteur temps: le fractionnement et l’étalement régissent le déroulement d’une irradiation. - Le fractionnement est le nombre de fractions (ou de séances) d’une irradiation. Il définit également l’intervalle de temps entre deux fractions. Il est possible de modifier l’efficacité biologique d’une irradiation en agissant sur les composants du facteur temps. Le fractionnement conventionnel délivre une fraction par jour de 2 Gy qui permet la restauration de !’ADN des cellules normales. Le hi-fractionnement (2 séances par jour) délivre à chaque séance une faible dose, moins toxique pour les cellules normales qui sont capables de se réparer, et plus toxique pour les cellules tumorales qui réparent mal. Ce mode d’irradiation protège donc les tissus sains tout en délivrant une dose d’irradiation efficace (à condition que les deux séances soient espacées d’au moins 6 heures). Différents protocoles de traitement utilisent soit une augmentation du nombre de fractions (hyper fractionnement) pour des traitements curatifs, soit une diminution du nombre de fractions (hypo fractionnement) pour des traitements palliatifs qui recherchent rapidement l’effet désiré (antalgique par exemple) avec peu de séances de traitement. L’hypofractionnement est de plus en plus utilisé en situation curative également.
- L’étalement est la durée totale du traitement. En réduisant l’étalement (accélération), on dépasse la prolifération des cellules tumorales permettant une destruction plus importante. Un allongement du temps de traitement (protraction) est utilisé dans le cadre de traitements palliatifs dits en
« split-course ».
* L’effet dose: In vitro, les cellules tumorales ne sont pas entourées de tissu sain, et de très fortes doses d’irradiation permettent d’obtenir 100 % de stérilisation. En clinique, l’augmentation des doses se heurte à la tolérance des tissus sains, qui est limitée. Néanmoins, il a été montré (cancers ORL, gynécologiques) que l’aug-mentation de la dose totale d’irradiation, pour une même tumeur, améliore les chances de stérilisation. Cet effet est constamment
recherché en clinique pour les tumeurs radio-résistantes.
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2.5.1. La radiothérapie externe * C’est la forme d’irradiation la plus utilisée. Elle fait appel à un équipement lourd, les accélérateurs de particules. * La source d’énergie est à distance du volume à irradier. Les radiations ionisantes traversent l’air, puis les tissus sains et déposent leur énergie en profondeur, détruisant ainsi les cellules tumorales. La multiplication des fais ceaux d’irradiation permet de concentrer l’énergie dans la tumeur et de ne pas irradier à haute dose les tissus sains traversés.
* La radiothérapie de conformation est de plus en plus utilisée et demande l’acquisition d’un équipement lourd qui associe un accélérateur linéaire (avec un système de collimation permettant d’obtenir un faisceau de forme complexe grâce à l’interposition dans le faisceau primaire de lames ou« collimateur multi-lames ») et un système informatique sophistiqué permettant l’acquisition des images anatomiques en trois dimensions. Des moyens de contention (masques, matelas … ) et de vérification du repositionnement du patient (imagerie portale) permettent d’assurer une reproductibilité parfaite de l’installation d’un jour à l’autre du traitement.
* Le choix du rayonnement est fonction de la localisation de la tumeur. Les lésions superficielles peuvent être trai tées par des électrons qui pénètrent sur quelques centimètres. Les lésions plus profondes sont traitées par des photons, d’énergie variable de 5 à 25 MV: 6 MV pour un cancer du sein ou un cancer de la sphère ORL, 10 à 25
MV pour un cancer bronchique, abdominal ou pelvien.
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2.5.2. la curiethérapie * Cette méthode utilise des sources radioactives mises en place à l’intérieur de l’organisme. On distingue la curie thérapie interstitielle (les sources sont placées à l’intérieur du tissu à irradier) et la curiethérapie endo-cavitaire ou intra-luminale où les sources sont introduites dans une cavité naturelle au contact ou à proximité du tissu à irradier. Durant le temps pendant lequel les sources sont à l’intérieur de l’organisme, l’irradiation est continue. Elle dure de quelques minutes à quelques jours, en fonction du débit utilisé (haut débit= quelques minutes), et de la dose à délivrer.
* En France, on utilise comme sources radioactives l’iridium (Ir192 ) et le césium (Cs137).
* L’intérêt de la curiethérapie par rapport à l’irradiation externe est de délivrer en un faible laps de temps une dose
forte dans un très petit volume, car la dose chute très vite en périphérie du volume irradié.
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la radio-immunothérapie ou radiothérapie interne vectorisée * De développement plus récent et administrée par des médecins isotopistes (médecine nucléaire), elle utilise comme vecteur d’un agent irradiant un anticorps monoclonal dirigé contre une structure spécifiquement portée par une cellule tumorale. Le but est d’irradier de façon sélective la cellule tumorale, grâce à un isotope radioactif lié à l’anticorps monoclonal. Une fois l’anticorps fixé sur la cellule tumorale, l’isotope, choisi pour son rayonne ment puissant mais peu pénétrant (quelques microns), peut irradier la cellule tumorale sans endommager les tissus sains.
* Cette technique est en voie de développement en France, surtout dans le cadre des hémopathies malignes.
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2.6. Doses de tolérance des tissus sains et doses nécessaires à la stérilisation des tumeurs
* Il est important de connaître les doses de tolérance de chaque organe ou tissu. En effet, l’irradiation d’une tumeur, le plus souvent profonde et entourée de tissus sains, entraîne obligatoirement l’irradiation des tissus péri tumo raux.
* Le plan d’irradiation doit respecter les doses de tolérance de chaque organe sain. Il est possible de délivrer de fortes doses sur une partie d’un organe, et une dose beaucoup plus faible sur la totalité de celui-ci. Ainsi, la moelle épinière tolère 45 Gy, le parenchyme pulmonaire 20 Gy sur un poumon entier.
* La dose nécessaire à la stérilisation d’une tumeur dépend de la tumeur considérée (radiosensibilité propre) et de son volume.
* Schématiquement, un séminome du testicule est détruit par une dose de 30 Gy, une maladie de Hodgkin par 40 Gy, un cancer du sein par 50-60 Gy, un très volumineux cancer ORL par 70-80 Gy. Une dose > 100 Gy serait
nécessaire à la destruction d’un glioblastome.
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2.7. Principaux effets secondaires * Leur gravité varie selon l’organe irradié, mais leur fréquence est de plus en plus faible avec l’amélioration des techniques d’irradiation. Le principal fa3cteur à considérer est la tolérance limitée des organes sains situés dans le volume à irradier : la plupart des tissus sains sont lésés pour une dose inférieure à celle requise pour stériliser la tumeur.
* On distingue les effets stochastiques et déterministes qui sont détaillés ci-après. 2.7.1.. les effets secondaires stochastiques
* Ils sont également appelés probabilistes: la probabilité d’apparition de l’effet augmente avec la dose. On retrouve essentiellement :
- les effets carcinogènes : le risque (très faible) de cancer secondaire après radiothérapie paraît directement lié à
l’étendue de l’irradiation, aux thérapeutiques associées (chimiothérapie) et à l’âge du patient lors de l’irradiation;les effets génétiques: ils restent très théoriques dans un contexte de radiothérapie. Les doses reçues aux gonades sont souvent faibles, voire très faibles, car les volumes irradiés se situent à distance. Ce risque génétique ne paraît devoir être pris en compte que lorsqu’une irradiation thérapeutique est amenée à délivrer aux testicules ou aux ovaires une dose supérieure à 0,5-1 Gy (inférieure aux doses entraînant une castration).
2.7.2. Les effets secondaires déterministes * Ils ont comme caractère commun :
- d’apparaître à partir d’une« dose-seuil» (variable selon l’organe ou le tissu); - à partir de ce seuil, d’être d’autant plus sévères que la dose est élevée.
* Il s’agit des effets tissulaires, à traduction clinique immédiate ou différée. * On doit différencier les effets précoces (transitoires et réversibles) survenus au cours du traitement et dans les
6 premiers mois qui suivent et les effets tardifs (le plus souvent définitifs) survenant après 6 mois (Tableau 1).
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- Les traitements médicaux des cancers font appel à des modalités thérapeutiques distinctes, dont certaines comme l’immunothérapie - sont récentes et encore en cours d’évaluation (Figure 6). Figure 6. Traitements médicaux des cancers Traitements médicaux des cancers
1 Chimiothérapie 1 Thérapies ciblées 1 Hormonothérapie 1
Immunothérapie
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3.1..1.. Considérations générales * La chimiothérapie anti-tumorale utilise des médicaments qui entraînent un arrêt du cycle cellulaire (effet cytos tatique) et/ou une mort cellulaire (effet cytotoxique), principalement par apoptose.
* Il n’y a pas de chimiothérapie possible sans preuve histologique. Seules certaines tumeurs germinales peuvent être traitées sans preuve histologique sur la base d’arguments cliniques, radiologiques et biologiques.
* Trois principes régissent l’utilisation de la chimiothérapie systémique : -
une fraction constante de cellules tumorales est tuée à chaque cycle thérapeutique. Par exemple, si un cycle thérapeutique tue 99 % des cellules d’un cancer, une masse tumorale de 1011 cellules sera réduite à approximativement 10 cellules après 5 cycles;
- les cellules néoplasiques sont supposées répondre au traitement suivant une relation linéaire entre la dose et son efficacité, ce qui justifie l’emploi de doses le plus élevées possibles, administrées aux intervalles de temps les plus courts ;
► 90 TRAITEMENT DES CANCERS- l’hypothèse de Goldie-Coldman suggère que les tumeurs ont un taux spontané de mutation d’environ une cellule pour 100 000 et par gène. Ainsi, une tumeur contenant 109 cellules (environ 1 gramme) comprendra spontanément environ 10 000 cellules résistantes à un médicament donné. Mais la résistance simultanée d’une cellule à deux médicaments ne s’observera que pour une cellule sur 10 10.
Ceci explique l’efficacité supérieure
des poly-chimiothérapies.
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3.1.2. Définitions des différents traitements * La chimiothérapie peut être administrée : - En phase curative: ► Traitement néo-adjuvant: avant le traitement chirurgical de la tumeur. Cette approche permet de traiter la tumeur primitive en place et les micro-métastases éventuellement présentes.
► Traitement adjuvant : au décours de la chirurgie. Il diminue (mais n’annule pas) le risque de rechute et augmente la survie.
- En phase métastatique : l’objectif n’est plus la guérison mais la qualité de vie et le contrôle des symptômes. On parle de chimiothérapie palliative (bien qu’elle ne soit pas administrée au moment de la fin de vie). Dans certaines situations, la chimiothérapie utilisée en phase métastatique peut être curative (tumeurs germinales métastatiques, cancer colorectal oligométastatique par exemple).
- De façon concomitante à la radiothérapie (association radiothérapie + chimiothérapie, appelée chimio radiothérapie), cette association a pour but de renforcer l’action respective de chacun des traitements. La chimiothérapie a sa propre action de destruction des cellules cancéreuses, mais elle les rend aussi plus sensibles aux rayonnements. La chimiothérapie peut être également administrée de manière séquentielle (chimiothérapie suivie de la radiothérapie) : ce qui permet la coopération temporelle et spatiale entre
chimiothérapie et radiothérapie.
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Mesures d’initiation d’une chimiothérapie 3.1.3.1. Mesures générales
* Demande de prise en charge en Affection de Longue Durée (ALD 30). Ce document est établi par le médecin généraliste.
* Pose d’une voie d’abord veineux centrale: chambre implantable le plus souvent; ou un PICC-line (cathéter cen tral à abord périphérique).
* Bilan des grandes fonctions vitales : - bilan nutritionnel avec mesure du poids, albuminémie et pré-albuminémie ; - évaluation cardiaque: ECG, échographie cardiaque (notamment en cas d’utilisation des anthracyclines ++) ; - ionogramme sanguin, créatininémie, bilan hépatique (transaminases, PAL, GGT et bilirubine); - épreuve fonctionnelle respiratoire (EFR) en cas de traitement par la bléomycine ; - HCG chez les femmes non ménopausées;
* Consultation fertilité, conservation des gamètes (CECOS) dans un nombre croissant de cas. * Pour déterminer la dose administrée, il faut calculer la surface corporelle (poids, taille) et avoir la clairance de la
créatinine pour certaines molécules (carboplatine notamment).
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3.1.3.2. Principales contre-indications * Polynucléaires neutrophiles< 1 G/L, plaquettes< 100 G/L, encore qu’il soit possible dans des situations d’urgence carcinologique de passer outre à cette règle. Il est parfois possible d’administrer des médicaments non hémato toxiques dans cette situation (bléomycine, par exemple).
* Syndrome infectieux. * Indice d’activité ( « Performance St a tus ») > 2 * 1
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trimestre de la grossesse ou allaitement.* Certaines contre-indications sont directement liées au médicament utilisé: par exemple, clairance de la créatinine < 60 ml/mn pour le cisplatine.
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3.1.3.3. Prévention des effets secondaires * Anti-émétiques, à adapter selon le potentiel émétisant : anti-NKl (aprépitant), antagonistes sérotoninergiques (anti 5-HT3: sétrons), corticoïdes et anti-dopaminergiques.
* Injection de facteurs de croissance hématopoïétiques (G-CSF retard ou standard) après certaines chimiothérapies: - en prévention primaire pour les protocoles de chimiothérapie à fort risque de neutropénie fébrile(> 20 %) ; - en prévention secondaire si épisode de neutropénie fébrile lors du cycle de chimiothérapie précédent.
* Prévention et traitement de l’anémie: fer intra-veineux si carence martiale, érythropoïétine (EPO) possible si Hb
< 10 g/dl et anémie symptomatique, transfusion si Hb < 8 g/dl.
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3.1.4.1. Les alkylants et sels de platine * La cible principale des alkylants est la molécule d’ADN, ce qui offre à ces médicaments une place majeure en cancérologie, mais il peut aussi s’agir d’une protéine, qu’elle soit cellulaire ou extra cellulaire.
* Les agents alkylants n’altèrent que des cellules engagées dans le cycle cellulaire. Ils se caractérisent par une grande hétérogénéité notamment dans leurs indications cliniques qui les rend utiles tant dans la prise en charge des mala dies hématologiques malignes que des tumeurs solides. Ils regroupent principalement les moutardes à l’azote (ex: chloraminophène), les oxazaphosphorines (ex: cyclophosphamide) et les nitroso-urées (ex: CCNU).
* Les organoplatines (ou sels de platine) sont parmi les médicaments les plus utilisés en cancérologie. On y trouve le cisplatine et le carboplatine, dont les indications sont très larges, et l’ oxaliplatine, réservé au traitement des cancers colorectaux. La dose du carboplatine n’est pas calculée selon la surface corporelle mais en fonction de l’exposition du patient traduite par l’aire sous la courbe (AUC) des concentrations de platine libre et impose le
calcul de la clairance de la créatinine.
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3.1.4.2. Les inhibiteurs des topo-isomérases I et II * Les topoisomérases I et II sont des enzymes essentielles dont le rôle fondamental est de résoudre les contraintes topologiques de la molécule d’ADN qui se trouve physiologiquement dans un état dit« super-enroulé». Les topo isomérases assurent la création ou le retrait des supertours de !’ADN.
* Deux médicaments sont inhibiteurs de la topo-isomérase I: l’irinotécan et le topotécan. * On trouve plusieurs classes de médicaments susceptibles d’inhiber la topo-isomérase II, parmi lesquels: - les épipodophyllotoxines (ex: étoposide);
- les anthracyclines (dont le chef de file est l’adriamycine ou doxorubicine).
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3.1.4.3. Les poisons du fuseau * Ce sont des médicaments actifs sur les microtubules. On distingue schématiquement les agents inhibiteurs de la polymérisation des microtubules qui regroupent les alcaloïdes de la pervenche ou vinca-alcaloïdes (ex : vinorel
bine), par opposition aux agents inhibiteurs de la dépolymérisation représentés par les taxanes (ex: paclitaxel).
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3.1.4.4. Les antimétabolites * Ces médicaments ont une formule chimique dont l’analogie est plus ou moins étroite avec la structure de com posés endogènes nécessaires à la synthèse des acides nucléiques et des protéines tout en étant suffisamment dif férente pour agir avec eux comme des inhibiteurs compétitifs. La synthèse des acides nucléiques (et, donc, des protéines) se voit secondairement interrompue.
* On y regroupe: - les anti-pyrimidiques (ex: 5-fluoro-uracile);
- les antifoliques (ex: méthotrexate);
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3.1..5. Complications des thérapeutiques médicamenteuses spécifiques du traitement cancer
3.1.5.1. Complications des chimiothérapies
* Toxicités communes : asthénie, hématotoxicité (leuco-neutropénie, anémie, thrombopénie), nausées/vomisse ments et toxicité gonadique à des degrés variables selon les molécules de chimiothérapies utilisées ;
* Toxicités spécifiques (cf Tableau 2) :
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Tableau 3. TOXICITÉS SPÉCIFIQUES POUVANT ENGAGER LE PRONOSTIC VITAL TOXICITÉS
— -Cardiaque
–Pulmonaire
-·—— —-· Néphrologique
-
Urologique � Neurologique
� -Allergique -
* angor par spasme coronarien voire syndrome coronarien aigu ST+: 5-FU * cardioniJ�P �_thie dilatée aux anthracyclines : cumulative, dose-dépendant� * pneumopathie interstitielle diffuse puis fibrose: bléomycine * pneumopathie aiguë d’hypersensibilité : méthotrexate
‘ ‘ * insuffisance rénale aiguë par toxicité tubulaire directe: méthotrexate, cisplatine
* néphropathie immuno-allergique: cisplatine * syndrome hémolytique et urémique: mitomycine, gemcitabine * cystite hémorragique : cyclophosphamide, ifosfamide * encéphalopathie métabolique: ifosfamide
—·-· ………
* choc anaphylactique : bléomycine, pacli
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Un déficit complet en DHPD (dihydro-pyrimidine déshydrogénase) peut provoquer des toxicités mortelles en cas d’administration de 5-FU. Celui-ci étant réduit par la DHPD, il s’accumule en cas de déficit complet de l’en zyme. Un déficit partiel est possible; il sera géré par une administration du 5-FU à dose réduite de moitié. li est recommandé depuis 2018 de réaliser un dépistage systématique du déficit en DHPD avant toute administration
de 5-FU ou Capécitabine.
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3.1.5.3. Une complication sévère: le syndrome de lyse tumorale * Le syndrome de lyse tumorale est la conséquence de la destruction massive de cellules tumorales, conduisant au relargage dans la circulation sanguine de composés intracellulaires. Ce syndrome de lyse tumorale intervient après l’instauration de la chimiothérapie dans des tumeurs de développement rapide comme notamment les hémopathies ou dans les tumeurs à fort volume tumoral comme par exemple les tumeurs germinales.
* Le syndrome de lyse tumorale biologique est défini par � 2 manifestations biologiques : - hypocalcémie ; - hyperkaliémie ; - hyperuricémie ; - hyperphosphatémie.
* Sur le plan clinique, peuvent apparaitre une insuffisance rénale aiguë (quasi constante), des troubles du rythme cardiaque, des troubles neurologiques notamment des convulsions, des crampes musculaires, des nausées/ vomissements ou de la diarrhée.
* La prévention passe par une hydratation importante avec du sérum physiologique pour maintenir une diurèse
satisfaisante et par l’administration de rasburicase (Fasturtec*) qui permet de prévenir l’hyperuricémie.
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3.2.1. Généralités * Les thérapies ciblées peuvent agir : - sur les facteurs de croissance ( qui sont des messagers déclenchant la transmission d’informations au sein d’une cellule) ;
- sur leurs récepteurs (qui permettent le transfert de l’information à l’intérieur de la cellule) et ceci à différents niveaux (domaine extracellulaire, intracellulaire);
- sur des éléments à l’intérieur de la cellule.
* Les thérapies ciblées bloquent la croissance ou la propagation tumorale en interférant avec : - un des mécanismes de la croissance du cancer ; ex : les inhibiteurs de l’ angiogénèse ; - une anomalie moléculaire spécifique d’un type de cancer («mutation conductrice»); ex: mutation de l’EGFR
dans les cancers bronchiques non à petites cellules, mutation BRAF V600 dans les mélanomes métastatiques.
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3.2.2. Les grandes classes 3.2.2.1. Anticorps monoclonaux (AcMo)
* Ils portent tous le suffixe - mab ( monoclonal antibody ). * Leur terminologie permet de comprendre leur structure : - omab: AcMo murin (exemple: ibritumomab); - ximab: AcMo chimérique (exemple: rituximab); - zumab: AcMo humanisé (exemple: bévacizumab); - mumab: AcMo humain (exemple: panitumumab).
► 94 ÎRAITEMENT DES CANCERS
91Ils se fixent soit sur le domaine extra-cellulaire du récepteur ciblé empêchant la fixation du ligand (exemple : cétuximab sur le récepteur de l’epidermal growth factor, EGFR), soit directement sur le ligand empêchant la fixation sur son récepteur (exemple : bévacizumab sur le vascular endothelial growth factor, VEGF), soit sur le domaine de dimérisation du récepteur, empêchant alors son activation (exemple: pertuzumab qui bloque l’hété rodimérisation de HER2 avec HER3).
* Ces médicaments sont dirigés contre : - la voie VEGF (ex: bévacizumab); - la voie EGF (ex: cétuximab);
- la voie HER2 (ex: trastuzumab, pertuzumab).
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3.2.2.2. Inhibiteurs pharmacologiques * Les inhibiteurs pharmacologiques sont des petites molécules qui - au contraire des anticorps monoclonaux agissent à l’intérieur de la cellule.
* Ils sont pour la plupart dirigés contre les récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase et se fixent au niveau du site de fixation de l’ATP, bloquant ainsi les mécanismes de phosphorylation à l’origine des cascades de signa lisation qui conduisent le signal au noyau cellulaire. Ils portent le suffixe - inib.
* D’autres ont une action cytoplasmique. * Ils sont administrés par voie orale. Leur profil de tolérance est globalement plus favorable que la chimiothérapie mais impose une éducation thérapeutique du patient.
* Ces médicaments sont dirigés contre : - le récepteur de l’EGF ( ex : erlotinib) ; - la translocation de ALK ( ex : crizotinib) ; - la mutation BRAF V600 (ex: vémurafénib);
- la voie CDK4/6 (ex: palbociclib)
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Principes généraux d'action de l'hormonothérapie 3.3.1.. Généralités
* Les cellules tumorales du cancer de la prostate, du cancer du sein (et de l'endomètre) expriment des récepteurs aux hormones, les rendant sensibles aux traitements anti-hormonaux.
* Le terme« hormonothérapie» est donc un abus de langage: il s'agit plutôt d'un traitement anti-hormonal, dont le principe est d'empêcher cette stimulation hormonale par deux grandes méthodes: - diminuer la production hormonale au niveau : ► central (ex: utilisation des agonistes de la LH-RH qui inhibent la sécrétion de LH hypophysaire); ► périphérique (ex: suppression - irréversible - de la production hormonale ovarienne ou testiculaire par chirurgie ou radiothérapie ; suppression temporaire par les inhibiteurs de l'aromatase chez les femmes ménopausées dans le cancer du sein).
- bloquer le récepteur hormonal au niveau de la cellule tumorale par une« anti-hormone ».
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3.3.2. Cancer de la prostate 3.3.2.1. Médicaments actifs sur la LH-RH
* La LH-RH est sécrétée par !'hypothalamus et régule la synthèse de la FSH et de la LH par l' antéhypophyse. La LH est le stimulus principal de la synthèse et de la sécrétion de testostérone par les cellules testiculaires de Leydig. Agonistes (ex: leuproréline) et antagonistes (ex: dégarélix) de la LH-RH conduisent à une castration médicale
réversible.* Les agonistes (ou analogues) de la LH-RH stimulent, dans les premiers jours du traitement, la sécrétion hypophy saire de LH et FSH entraînant en retour l'augmentation de la synthèse de testostérone avec le risque de provoquer une majoration initiale des symptômes (phénomène dit du « flare-up » ). Dans un second temps, ils provoquent l'internalisation dans la cellule des complexes ligand-récepteur ainsi que la diminution du nombre des récepteurs aboutissant in fine à la suppression de la sécrétion de testostérone.
* Le risque de rebond symptomatique précoce est particulièrement élevé chez les malades porteurs d'une obstruc tion des voies urinaires excrétrices ainsi que chez ceux présentant des métastases vertébrales avec donc un risque de compression médullaire. Aussi est-il impératif de faire précéder ou, au minimum, de CO-administrer au début du traitement un anti-androgène jusqu'à ce que la testostéronémie atteigne le niveau de castration médicale ('.Ô 0,5 ng/ml). L'association d'un agoniste de la LH-RH et d'un anti-androgène est connue sous l'appellation de blocage androgénique complet.
* Les antagonistes de la LH-RH entraînent un blocage direct et immédiat des récepteurs de la LH-RH, conduisant
à une suppression rapide de la LH et FSH, et de la sécrétion de testostérone, sans risque d'effet flare-up +++.
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3.3.2.2. Hormonothérapies de nouvelle génération * En cas de progression biologique, clinique ou radiologique de la maladie, une hormonothérapie dite de seconde génération peut être introduite.
* Premier représentant d'une nouvelle génération d'anti-androgènes, l'enzalutamide se fixe au récepteur androgé nique avec une affinité très supérieure à celle des médicaments antérieurs.
* Le deuxième représentant est l'acétate d'abiratérone, qui est un inhibiteur irréversible du cytochrome P450 CYP 17 qui est impliqué dans la synthèse in situ des androgènes au niveau testiculaire, surrénalien et prostatique.
* La prescription de ces deux médicaments doit être associée au maintien d'une castration médicale par un ana
logue de la LH-RH si elle n'avait pas été chirurgicale. Un suivi de la testostéronémie devra être fait régulièrement.
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3.3.3. Cancer du sein 3.3.3.1. Les anti-oestrogènes
* Il s'agit, en fait, de modulateurs sélectifs des récepteurs aux oestrogènes. On distingue: - les SERM ( « Selective estrogen receptor modulator » ), dont le chef de file historique est le tamoxifène. Leur structure chimique tertiaire leur permet de s'amarrer aux récepteurs oestrogéniques et d'entrer en compétition avec les oestrogènes endogènes. Ils ont un effet antagoniste fort sur le sein mais agoniste faible, dit« oestrogène like », sur d'autres tissus cibles, notamment l'endomètre, ce qui explique nombre de leurs effets secondaires (notamment l'augmentation du risque de maladie thrombo-embolique et de cancer de l'endomètre);
- le tamoxifène a par ailleurs un effet oestrogène-like sur l'os: il est donc protecteur vis-à-vis de l'ostéoporose chez la femme ménopausée, et n'induit pas de risque d'ostéoporose chez la femme non ménopausée (sauf en période pré-ménopausique, du fait d'un effet agoniste insuffisant).
- le fulvestrant est un « Selective estrogen receptor downregulator » (SERD) dont il est le seul représentant
disponible; de structure stéroïdienne, c'est un anti-oestrogène pur sans effet agoniste faible.
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3.3.3.2. Les inhibiteurs des aromatases * Le cancer du sein, tumeur typiquement hormona (oestrogéno) - dépendante, est paradoxal, car il survient de manière plus fréquente après la ménopause alors même que les ovaires ont cessé leur production hormonale. C'est l'expression et l'activité de l' aromatase, enzyme ubiquitaire au niveau des tissus périphériques normaux (graisse, muscle, foie mais aussi tissu mammaire), qui est à l'origine de cette discordance apparente. En effet, si l'ovaire est la principale source d'oestrogènes chez la femme en période d'activité génitale, ceux-ci proviennent après la ménopause de la conversion des androgènes surrénaliens (androstènedione et testostérone) en oestro gènes sous l'effet de l'aromatase tissulaire. Cette réaction d'aromatisation périphérique est majorée dans certaines circonstances telles que l'obésité. Plusieurs médicaments ont été développés pour contrecarrer cet effet (exémes
tane, anastrozole, létrozole).Chez la femme non ménopausée, les inhibiteurs de l'aromatase sont contre-indiqués en monothérapie, du fait de leur inefficacité sur le blocage de la synthèse ovarienne d'oestrogènes.
* Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec ces médicaments sont des myalgies et des arthralgies dont les malades doivent être prévenues avant l'instauration du traitement et qui peuvent aller jusqu'à faire inter rompre celui-ci. Ils ont surtout en commun d'accélérer la perte osseuse postménopausique et d'être associés à un risque fracturaire accru. En conséquence, les malades doivent bénéficier d'une surveillance de la densitométrie
osseuse et recevoir un apport suffisant en calcium et vitamine D.
30
3.4.1. Généralités * L'immunothérapie agit principalement sur le système immunitaire du patient pour le rendre apte à attaquer les cellules cancéreuses.
* L'immunothérapie repose sur les anticorps monoclonaux, notamment les inhibiteurs de points de contrôle, les anticorps bispécifiques, le transfert adoptif de cellules (CAR-T cells) ou encore la vaccination anti-tumorale,
encore très expérimentale (en dehors de la vaccination préventive anti-HPV des cancers du col de l'utérus).
31
3.4.2. Les inhibiteurs de points de contrôle : déverrouiller le système immunitaire * Des freins immunologiques (ou immune checkpoints) sont présents à la surface des lymphocytes T, afin d'évi ter une réponse immunitaire inflammatoire excessive et prévenir le développement de maladies auto-immunes. CTLA-4 ( Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4) et PD-1 (Programmed cell death receptor 1) sont, parmi bien d'autres déjà reconnues, des cibles thérapeutiques dont le rôle physiologique est de limiter l'activation du système immunitaire. La fixation à ces protéines de leurs ligands respectifs (par exemple, PDL-1/2 pour PD-1) inhibe la voie de signalisation du récepteur antigénique des lymphocytes T.
* Cet effet bénéfique des points de contrôle est délétère lorsqu'ils sont détournés par les tumeurs à leur avantage, par exemple en exprimant PDL-1/2 à leur surface.
L'exemple des anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) ou anti-PDL-1, (atézolizumab, avélumab, duvarlumab) et des anti CTLA-4 (ipilimumab) La liaison de la protéine PDL-1, présente sur les cellules tumorales, au récepteur PD-1 sur les lymphocytes T entraîne l'inactivation de ces derniers. En bloquant le récepteur PD-1 ou la protéine PDL-1 (avec des anti-PD-1 ou anti-PDL-1 ), l'inactivation des lymphocytes T est levée. Ces médicaments sont développés, voire utilisés dans le contexte de I' AMM, dans les cancers du rein, de la vessie, du poumon non à petites cellules ou encore le lymphome de Hodgkin.
-
L'anticorps monoclonal ipilimumab, utilisé dans le traitement des mélanomes métastatiques, inhibe la
voie CTLA-4, restaurant ainsi l'activité lymphocytaire anti-tumorale.
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* Les effets indésirables de cette nouvelle classe médicamenteuse ( on parle de « checkpoint inhibitors ») résultent d'une réponse immunitaire augmentée ou excessive dirigée contre l'organisme du malade. Ils concernent essen tiellement les systèmes gastro-intestinal, hépatique, cutané, nerveux et endocrinien (notamment au niveau de l'hypophyse et de la thyroïde) mais ils peuvent atteindre toutes les fonctions de l'organisme. Ils apparaissent pour la plupart pendant la phase d'induction du traitement mais peuvent également être retardés. Un diagnostic pré coce et une prise en charge appropriée, par corticothérapie à forte dose éventuellement associée à un traitement
immunosuppresseur, sont essentiels pour minimiser les complications menaçant le pronostic vital.
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4. Décision thérapeutique et mise en oeuvre * La décision de recours à un traitement anti-tumoral (chirurgie, radiothérapie ou traitement médical) est le fruit d'une décision collégiale, obligatoirement prise en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).
* Selon les critères de Haute Autorité de Santé de 2014, la RCP doit remplir les critères suivants: - inscription au sein d'un réseau de cancérologie; - doit se tenir en présence d'au moins trois médecins de spécialités différentes permettant d'avoir un avis pertinent sur toutes les procédures envisagées ;
- chaque dossier doit être présenté que ce soit à la phase initiale du traitement, en cas de rechute ou de changement de ligne thérapeutique ;
- en cas de situation clinique faisant l'objet d'une prise en charge standard de validité incontestable, celle-ci peut être mise en route sans attendre une réunion de concertation, mais le dossier devra ultérieurement être présenté en RCP afin que la décision puisse y être entérinée et que cette prise en charge puisse y être enregistrée et archivée ;
- la décision prise est tracée, elle sera ensuite soumise et expliquée au patient.
* Depuis le Plan cancer 2003-2007, un dispositif d'annonce a été mis en place qui vise à améliorer l'annonce de la maladie. Ce dispositif est construit autour de quatre temps correspondant à quatre étapes de prise en charge du patient par des personnels médicaux ou soignants - temps médical : une ou plusieurs consultations d'annonce ; en relais immédiat du dispositif d'annonce, le programme personnalisé de soins (PPS) est remis à chaque patient. Il formalise la proposition de prise en charge thérapeutique décidée en RCP. Il comprend entre autres les coordonnées du médecin référent et de l'équipe soignante référente, les coordonnées de la personne de confiance ainsi qu'un calendrier prévisionnel de soins et de suivi ;
- temps d'accompagnement soignant : le patient et/ou ses proches peuvent rencontrer un soignant (le plus souvent une infirmière d'annonce) après la consultation médicale d'annonce, informations sur le déroulement des soins et mise en contact avec d'autres professionnels de santé si besoin (psychologue, assistant social);
- accès à une équipe de soins de support ; - un temps d'articulation avec la médecine de ville: le médecin traitant est informé en temps réel et doit être associé au parcours de soins.
* Au terme du traitement, un programme personnalisé de l'après-cancer (PPAC) sera établi.
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1. Epidémiologie ; B 1.1. Épidémiologie descriptive
* En 2018, le cancer colorectal (CCR) était le 3* cancer de l'homme diagnostiqué en France (après les cancers de la prostate et du poumon) et le 2* chez la femme (après le cancer du sein). Tous sexes confondus, il est au 4* rang des cancers les plus fréquents.
* Il y a eu 1,4 million de nouveaux cas de CCR dans le monde en 2019 (9,7 % du total des cancers incidents). * 43 336 nouveaux cas ont été diagnostiqués en France en 2018 (23 216 chez l'homme, sex-ratio en faveur d'une légère prédominance masculine) : 11 % des cas incidents (nouveaux cas de cancers).
* Environ 35 % des CCR sont des tumeurs du rectum (tumeur dont l'extrémité distale est située à une distance :s: 15 cm de la marge anale mesurée par recto-sigmoïdoscopie rigide).
* Les cancers du côlon représentent 65 % des CCR (rapport 2/3 - 1 /3 entre côlon gauche et côlon droit),
* Il a été responsable de 17 117 décès en France en 2018, 2' cause de mortalité par cancer en France (après le cancer du poumon) : 12 % de la mortalité par cancer.
* Le taux d'incidence a diminué entre 1990 et 2018 de - 0,6 % par an en moyenne chez l'homme et chez la femme. * Le taux de mortalité a diminué entre 1990 et 2018 de -1,6 % par an en moyenne chez l'homme et chez la femme. * En 2018, l'âge médian au moment du diagnostic de CCR était de 71 ans chez l'homme et de 73 ans chez la femme (10 % des cancers colorectaux sont identifiés avant 50 ans).
* Le taux de survie relative à 5 ans varie en fonction de la classification TNM : - Stade I : 94 % ; - Stade II: 80 % (après chirurgie) ; - Stade III: 45 à 60 % après chirurgie seule (environ 75 % après chirurgie et chimiothérapie adjuvante); - Stade IV : 10 % ;
- Tous stades confondus: 63 %.
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A 1.2. Épidémiologie analytique * Dans 85 % des cas, le CCR est d'origine sporadique. Il existe des formes familiales, 10 % sans anomalie génétique identifiée et 5 % seulement avec une anomalie génétique déterminée (syndrome de Lynch, polypose adénoma teuse familiale).
1..2.1.. age L, ...
Le principal facteur de risque d'avoir un cancer colorectal est l'âge supérieur à 50 ans (90 % des cancers co lorectaux). À partir de 50 ans, le risque d'avoir un cancer colorectal entre 50 à 74 ans sans autre facteur de risque que
l'âge est de 3,5 %.
1.2.2. Antécédent familial ou personnel d'adénome ou de CCR * Tout individu avec un antécédent familial de CCR a un risque relatif augmenté de CCR, égal à : - 2,25 en cas d'antécédent familial au 1" degré de CCR; - 4,25 en cas d'antécédents familiaux multiples au 1 '' degré ;
* Tout individu avec un antécédent familial de polype adénomateux recto-colique de diamètre > 10 mm ou à contingence villleuse (dans la fratrie ou chez les enfants) a un risque augmenté de CCR.
* Tout individu aux antécédents personnels de CCR ou de polype adénomateux recto-colique de diamètre> 10 mm
ou à contingence villeuse a un risque augmenté de CCR.
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B 1.2.3. Les syndromes héréditaires liés à une anomalie génétique 1.2.3.1. Le syndrome de Lynch
* Le syndrome de Lynch ou syndrome HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer) est responsable d'en viron 3 à 4 % des CCR (forme la plus fréquente des cancers héréditaires). Il se traduit par la formation de polypes adénomateux dans la paroi du côlon, mais en nombre moindre par comparaison à la Polypose Adénomateuse Familiale (PAF). Les polypes sont parfois plans et difficiles à voir en coloscopie.
* Pour les personnes avec un syndrome de Lynch, le risque de développer un CCR au cours de la vie est de l'ordre de 70 % chez l'homme et d'environ 50 % chez la femme. Dans la majorité des cas, le cancer se développe au niveau du côlon droit.
* L'anomalie est exprimée sur les gènes des protéines de réparation des mésappariements (MMR, MisMatch Repair) survenant lors de la réplication de !'ADN. Sa transmission est autosomique dominante par mutation constitutionnelle d'un des gènes du système MMR (principalement MLHl et MSH2, plus rarement MSH6 ou PMS2).
* En cas de déficience du système MMR, des mutations somatiques s'accumulent favorisant le développement d'un clone cellulaire tumoral. Ces erreurs ont été identifiées au niveau des microsatellites (qui sont des séquences d'ADN formées par une répétition continue de motifs composés de 1 à 4 nucléotides). Les tumeurs portant ce phénotype sont dites MSI (Microsatellite Instability) ou deficient Mismatch Repair ( dMMR).
* L'analyse d'une déficience du système Mismatch Repair (MMR) permet de sélectionner les patients auxquels est proposée une analyse génétique constitutionnelle. Deux méthodes sont disponibles pour déterminer le statut MMR d'un cancer colorectal - technique de biologie moléculaire (PCR) après extraction d'ADN à partir de matériel tumoral; - immuno-histochimie, avec des anticorps spécifiques (MLHl, MSH2, PMS2 et MSH6) qui peut montrer une perte d'expression protéique au niveau des cellules tumorales. L'absence d'expression de l'une de ces protéines au niveau tumoral est fortement suggestive d'un statut Deficient Mismatch Repair (dMMR);
- la confirmation de la mutation germinale (qui est propre à chaque famille) repose sur l'identification - longue et délicate - de la mutation (séquençage des gènes MMR). Cette altération sera recherchée par une prise de sang. Si elle est retrouvée, elle permettra de faire beaucoup plus facilement le diagnostic de syndrome de Lynch chez les apparentés, en allant directement rechercher la mutation qui aura été identifiée.
* La surveillance d'un sujet avec syndrome de Lynch impose un suivi régulier et spécifique : - coloscopie complète tous les 2 ans dès l'âge de 20 ans avec chromoendoscopie par indigo-carmin (pour détecter les adénomes plans) ;
- pour les femmes atteintes du syndrome de Lynch, surveillance de l'endomètre dès l'âge de 30 ans avec échographie endo-vaginale tous les 2 ans. De plus, il est préconisé que le gynécologue réalise un prélèvement
endométrial, pour analyse histologique. En cas de dysplasie avérée, l'hystérectomie doit être réalisée.* Le syndrome de Lynch prédispose également à d'autres cancers : - spectre majeur : cancer colorectal et cancer de l'endomètre ; - spectre mineur : voies urinaires, intestin grêle mais également ovaire, estomac, voies biliaires, pancréas,
tumeurs cérébrales, adénomes sébacés et kératoacanthomes.
37
1.2.3.2. La polypose adénomateuse familiale (PAF) * La polypose adénomateuse familiale (PAF) est une maladie héréditaire autosomique dominante liée à une muta tion du gène APC (5q21-q22) dont la pénétrance est quasi complète (la présence de la mutation entraîne quasi constamment l'apparition du phénotype).
* Le risque de transmission à la descendance est de 50 % pour chaque enfant. La mutation génétique est variable d'une famille à l'autre. La prévalence de la maladie est d'environ 1/10 000. La PAF est rare (1 % des cancers colo rectaux).
* La PAF est caractérisée par le développement de centaines ou de milliers d'adénomes colorectaux dès l' adoles cence, le plus souvent supérieurs à 100 lors de la première coloscopie. Individuellement, ces polypes ne sont pas plus susceptibles de devenir cancéreux que les polypes observés chez une personne non atteinte de PAF. Cependant, en raison de leur nombre élevé, le risque que l'un d'entre eux devienne cancéreux s'accroît avec une dégénérescence systématique à partir de 40 ans.
* Les tumeurs associées à la PAF sont :
- adénomes duodénaux et ampullaires à risque de dégénérescence (indication selon leur taille et leur extension d'une résection endoscopique ou éventuellement d'une duodéno- pancréatectomie céphalique) et polypes gastriques bénins ;
- tumeurs desmoïdes dont la localisation est le plus souvent mésentérique. Elles sont bénignes mais leur développement peut être à l'origine de complications loco-régionales;
- autres tumeurs non digestives: osseuses, du SNC, et de la thyroïde; - autres : hypertrophie de l'épithélium de la rétine, anomalies dentaires, kystes sébacés.
* La surveillance des patients avec une PAF est définie : - coloscopie avec chromoendoscopie par indigo-carmin et biopsies une fois par an à partir de la puberté (12 ans); - chirurgie prophylactique (coloproctectomie totale avec anastomose colo-anale et réservoir) dès que le nombre trop important de polypes empêche une surveillance efficace (vers 20 ans le plus souvent). En l'absence de chirurgie prophylactique, le risque de développer un cancer avant l'âge de 40 ans est de 100 % ;
- surveillance endoscopique avec chromoendoscopie annuelle du réservoir (après anastomose iléo-anale tous les 2 ans et 1 fois par an en cas d'anastomose iléo-rectale) ;
- pour les autres tumeurs: fibroscopie oeso-gastroduodénale annuelle ou tous les 2-3 ans.
38
1.2.3.3. Les autres polyposes * Il existe une autre polypose familiale (moins de 5 % des polyposes), le syndrome MAP (MYH associated polypo sis). La transmission est autosomique récessive avec une pénétrance variable, en général de type « PAF atténuée ». Compte tenu du mode de transmission, le risque de développer la maladie est de 25 % pour la fratrie et quasi nul pour la descendance (le risque de transmission aux enfants est lié au risque que le conjoint soit porteur d'une mutation mono-allélique, moins de 1 % de la population). Le nombre de polypes est plus modéré, en général entre 10 et 100 polypes.
* Les autres polyposes sont encore plus rares que la PAF, également à transmission dominante avec risque moins important de cancer colorectal : - le syndrome de Peutz-Jeghers (mutations du gène LKBl/STKll, polypes hamartomateux de l'intestin grêle et du côlon, lentiginose péri-orificielle) ;
-
la maladie de Cowden (mutations du gène PTEN, hamartomes de la peau, de la thyroïde, du côlon, de
l'endomètre);- la polypose juvénile (mutations des gènes SMAD4 ou BMPRAl) ; les hamartomes colorectaux sont très fréquents. Le risque cumulé de cancer colorectal est de l'ordre de 20 à 40 % ;
- la polypose hyperplasique ou mixte (gènes non identifiés); le risque de cancer colorectal tient aux contingents
adénomateux des polypes hyperplasiques ou aux adénomes associés.
39
1..2.4. Les antécédents personnels de maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI)
1.2.4.1. La maladie de Crohn
* L'augmentation du risque de cancer colorectal apparaît après 10 ans d'évolution, souvent en cas d'atteinte colique au-delà du sigmoïde. Le risque est d'autant plus élevé que la maladie de Crohn a été diagnostiquée précocement.
1.2.4.2. La rectocolite hémorragique
* De façon similaire, le risque de dégénérescence néoplasique survient après 10 ans d'évolution et il est d'autant plus élevé que la maladie a commencé jeune.
1..2.5. Les facteurs de risque environnementaux
* La consommation d'alcool, le tabagisme, le surpoids, l'obésité, le diabète, la sédentarité, la consommation de viande et de charcuterie sont décrits comme des facteurs de risque.
1..2.6. Autre facteur de risque : l'acromégalie
40
Trois niveaux de risque ont été définis pour le CCR: * risque modéré: risque de la population générale de plus de 50 ans (80% de la population); risque élevé soit 2 à 4 fois plus de risque que la population moyenne de développer un cancer colorectal. On retrouve dans cette catégorie (10 à 15 % de la population): les patients présentant une maladie inflammatoire chronique de l'intestin (Crohn ou RCH); les patients à qui on a déjà retiré un polype adénomateux colorectal ou qui ont été traités pour un cancer colorectal et opéré;
-
les patients qui présentent un antécédent de cancer colorectal ou d'adénome colorectal dans leur famille au 1 ., degré (frères et soeurs, enfants, parents). La surveillance par coloscopie doit commencer entre 45 et 50 ans (ou 10 ans avant le cas index) (recommandation de l'HAS, 2017);
-
les patients présentant 2 ou plusieurs antécédents de cancers colorectaux dans leur famille du 2* ou du 3* degré (du même côté de l'arbre généalogique). La surveillance par coloscopie doit commencer entre 45 et 50 ans (ou 10 ans avant le cas index) (recommandation de l'HAS, 2017); NB: en cas d'antécédent familial de cancer colorectal au 1 ., degré à un âge supérieur à 65 ans il n'y a pas de recommandation claire (choix entre coloscopie et test immunologique dans le cadre de la campagne nationale de dépistage) ; l'acromégalie.
* risque très élevé : individus aux antécédents familiaux de PAF ou de syndrome HNPCC et autres polyposes (5 % de la population).
Modalité organisationelle du dépistage en France : * risque modéré: dépistage organisé par recherche de saignement occulte dans les selles (test: immunologique); risque élevé : coloscopie ;
* risque très élevé: programme de dépistage et de surveillance à déterminer après une consultation d'oncogé
nétique.
41
2.1. Les tumeurs bénignes : les polypes colorectaux * Les polypes se développent dans la lumière intestinale. Certains d'entre eux correspondent à un stade pré cancéreux.
* Le polype peut être pédiculé, sessile ou plan (dans ce cas peu ou pas perceptible en endoscopie standard), de nature bénigne ou maligne.
2.1.1. Différents types de polypes
* Il existe différents types de polypes: - des polypes qui ne dégénèrent jamais en CCR : il s'agit des polypes hyperplasiques, hamartomateux et inflammatoires. Les polypes hyperplasiques sont très fréquents (20 à 30 % des personnes de plus de 50 ans) ;
B
- des polypes avec un risque de dégénérescence en CCR : ► ce sont les polypes adénomateux, appelés aussi adénomes. Ils se développent à partir des glandes situées dans la muqueuse du côlon et du rectum (les glandes de Lieberkühn). Ils représentent environ 70 % des polypes et sont à l'origine de plus de 80 % des cancers colorectaux.
► les adénomes ont une incidence qui augmente avec l'âge (au moins un polype chez 30 % des sujets de 65 ans). Le sex-ratio H/F est de 2. Un adénome bénin est par définition en dysplasie de bas grade. Un adénome en dysplasie de haut grade est le stade qui précède le statut de carcinome in situ. Le risque de cancérisation d'un adénome est globalement de 2,5 à 10 % suivant la taille.
► il existe trois sous-types histologiques (classification OMS) : l'adénome tubuleux, l'adénome tubulo villeux, et l'adénome villeux. L'adénome villeux (5 % des polypes adénomateux) a le risque le plus élevé de transformation cancéreuse (40 %), en particulier s'il est volumineux. L'adénome tubulo-villeux (20 % des polypes adénomateux) présente à la fois des caractéristiques de l'adénome villeux et de l'adénome tubuleux avec un risque intermédiaire de transformation cancéreuse entre l'adénome tubuleux et l'adénome villeux.
► l'adénome plan a été identifié récemment et correspond à une autre façon de caractériser un adénome. Il s'agit d'une lésion très localisée ( < 1 cm de diamètre). Contrairement aux autres adénomes, l'adénome plan ne se développe pas en relief sous forme de polype, mais plutôt à plat ( < 1,3 mm d'épaisseur). Les adénomes
plans présentent un risque plus important que les autres adénomes de se transformer en cancer.
42
Le risque de transformation cancéreuse d'un adénome dépend de plusieurs facteurs : -
la proportion du contingent villeux;
-
la taille supérieure à 1 cm; le type de dysplasie (haut grade vs bas grade);
le nombre: plus le nombre est élevé, plus la probabilité de transformation cancéreuse de l'un d'entre eux augmente;
polype à base d'implantation sessile ou plat.
Important de retenir : -
dans un adénome les cellules dysplasiques ou tumorales ne franchissent pas la membrane basale; -
la dysplasie est une néoplasie intra-épithéliale.
43
2.1..2. Prise en charge et surveillance des polypes colorectaux * Tout polype doit être retiré lors de la coloscopie par ablation à l'anse diathermique ou destruction à la pince (polypes très petits). Les risques sont l'hémorragie et la perforation. Les polypes pédiculés sont retirés par poly pectomie endoscopique. Les polypes sessiles ou plans peuvent être retirés par mucosectomie (injection de sérum salé entre la musculeuse et le polype).
* Si !'exérèse d'un polype n'est pas possible par voie endoscopique, !'exérèse chirurgicale (colectomie segmentaire) est nécessaire.
L'étude anatomo-pathologique systématique de la pièce de polypectomie est indispensable.
* Seuls les polypes adénomateux justifient une surveillance coloscopique : - coloscopie à 3 ans si adénome de taille ;;:: à 1 cm ou plus de 3 polypes adénomateux, et ou si dysplasie de haut grade;
- en cas de coloscopie normale ou dans les autres cas sus-cités, contrôle à prévoir à 5 ans ; - en cas de mauvaise préparation, de resection non mono-bloc, ou d'examen incomplet un contrôle rapproché
(0 - 3 mois) doit être programmé.
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2.2. Les tumeurs malignes * La très grande majorité des cancers colorectaux sont des adénocarcinomes: - adénocarcinome lieberkühnien dans 80 % des cas ; - adénocarcinome mucineux ou colloïde muqueux.
* Le cancer se développe presque toujours à partir d'un adénome. * Les autres variétés histologiques sont très rares (lymphome, tumeur stromale, tumeur neuro-endocrine, etc.) et
ne seront pas traitées dans ce chapitre.
45
3. Histoire naturelle des cancers colorectaux * Les différentes étapes de l'histoire naturelle du cancer colorectal peuvent être résumées schématiquement : - phase d'initiation : dans 80 % des cas, le cancer colorectal se développe à partir d'un polype adénomateux colorectal. Les lésions, d'abord de dysplasie de bas grade, évoluent vers une dysplasie de haut grade pour atteindre en 10 à 15 ans le stade de carcinome in situ (sans franchissement de la lame basale).
- phase de progression locale : le franchissement de la membrane basale et de la musculaire muqueuse avec envahissement de la sous- muqueuse colorectale correspond au stade de cancer invasif Tl. La progression en profondeur concerne ensuite la musculeuse puis la séreuse (mésorectum pour le rectum) pour atteindre les organes de voisinage.
- l'invasion lymphatique débute par les premiers relais ganglionnaires au niveau paracolique. À un stade avancé, la progression ganglionnaire peut dans certains cas atteindre le ganglion sus-claviculaire gauche (ganglion de Troisier).
- les métastases sont décrites principalement au niveau hépatique. Les autres organes concernés sont le péritoine (et les ovaires chez la femme), les poumons, et plus rarement l'os et le cerveau. Pour le rectum, les veines rectales supérieures se drainent dans le système porte, alors que les veines rectales moyennes et inférieures se drainent dans le système cave : il y a donc possibilité pour les cancers du rectum d'une évolution
métastatique pulmonaire sans atteinte hépatique.
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4.1. Les circonstances de découverte 4.1.1. Découverte fortuite
* Le patient est asymptomatique. Le cancer colorectal est diagnostiqué lors d'un dépistage individuel par colosco pie (patient à risque élevé ou très élevé) ou dans le cadre du dépistage de masse en population générale (popula tion à risque modéré).
* En France, le dépistage de masse organisé utilise un test immunologique de recherche de sang dans les selles : - le test immunologique repose sur la détection d'hémoglobine humaine dans les selles grâce à l'utilisation d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux, spécifiques de la partie globine de l'hémoglobine humaine;
- il est proposé tous les deux ans entre 50 et 74 ans, suivi d'une coloscopie en cas de positivité; - la structure de gestion de ce dépistage encourage par courrier les sujets éligibles à consulter leur médecin généraliste. Le patient peut également être directement sensibilisé par le médecin généraliste au test de dépistage ( sans courrier) ;
- ce dépistage nécessite un prélèvement de selle à domicile sur une plaquette (kit de dépistage) qui est adressée
par courrier à un laboratoire centralisé spécialisé ;- l'objectif du dépistage, si la participation de la population atteint 50 %, est de diminuer la mortalité par CCR de20%;
- environ 4 à 5 % des tests sont positifs et conduisent à faire pratiquer une coloscopie ; - en cas de test positif, un adénome de taille supérieure à 1 cm ou un cancer (dans la plupart des cas de stade
précoce) est diagnostiqué par la coloscopie environ quatre fois sur dix.
4.1..2. Une anomalie biologique * Anémie ferriprive par saignement digestif occulte (colon droit surtout). 4.1..3. Des signes fonctionnels digestifs à l'interrogatoire
* Douleurs abdominales.
* Troubles du transit d'apparition récente ou modifications d'une symptomatologie ancienne avec alternance diarrhée/ constipation.
* Rectorragies (côlon gauche) ou méléna (côlon droit). * Syndrome rectal (cancer du rectum) avec épreintes et ténesmes. * L'interrogatoire recherche aussi la date du dernier dépistage et les facteurs de risque : antécédent personnel ou familial de polypes, de cancer colorectal, antécédent personnel de MICI.
4.1..4. Des complications digestives
* Occlusion, perforation, péritonite. * L'occlusion est plus fréquente au niveau des tumeurs du côlon gauche (petit diamètre, selles solides et développe
ment d'une masse tumorale sténosante en virole).
47
4.2. L'examen clinique 4.2.1.. Examen général
* Asthénie, anorexie, amaigrissement, parfois fièvre. * Asthénie, pâleur cutanéo-muqueuse, et tachycardie peuvent s'intégrer dans le cadre d'un syndrome anémique.
4.2.2. Examen abdominal
* Recherche d'une masse palpable d'origine colique profonde, plus fréquente au niveau du côlon droit (plus grand diamètre permettant le développement d'une masse ulcéra-bourgeonnante et selles liquides).
* Recherche d'une hépatomégalie (métastases). * Recherche de signes de carcinose péritonéale (ascite, nodules péritonéaux).
4.2.3. Les touchers pelviens sont obligatoires
* Le toucher rectal est réalisé sur un rectum vide, en décubitus dorsal, cuisses fléchies ou en décubitus latéral gauche ou en position génu-pectorale.
* Le toucher rectal (TR) évalue : -
la distance de la tumeur par rapport à la marge anale et à la sangle pubo-rectale, la taille de la tumeur mesurée en cm ; si possible on mesure les 2 plus grands diamètres ;
- l'aspect macroscopique polypoïde sessile, parfois pédiculé, ulcéré, ulcéro-bourgeonnant, ou purement infiltrant; - la mobilité de la tumeur par rapport aux plans pariétaux profonds, une fixation pariétale (paroi pelvienne ou organes pelviens antérieurs) évoquant un risque de résection R2, l'extension circonférentielle (les tumeurs circonférentielles ont un pronostic plus défavorable) ;
- le TR peut également détecter l'existence de nodules indurés secondaires dans le méso-rectum.4.2.4. Examen ganglionnaire * Adénopathie sus-claviculaire gauche (Troisier). 4.2.5. Autres points d'appel clinique
* Poumon, os (plus rares).
48
lf*3· Les examens complémentaires * Diagnostic positif: - Coloscopie totale (Figure 1) avec biopsies multiples de la masse suspecte et résection des polypes visualisés pour analyse histologique (bilan d'hémostase au préalable, arrêt des anticoagulants/antiagrégants).
- Le patient est informé des modalités pratiques de la coloscopie et de ses risques. La préparation colique préalable associe régime sans résidu et laxatifs osmotiques per os (PEG).
- Le diagnostic de certitude est histologique : adénocarcinome lieberkühnien dans la majorité des cas. - Le cola-scanner (scanner hélicoïdal avec remplissage par du CO2 du côlon après insufflation au niveau du rectum et reconstruction 3D des images) est proposé en cas de tumeur obstructive ne laissant pas passer le coloscope. Il permet la recherche de lésions synchrones du rectum et du côlon (polype ou cancer synchrone),
mais la biopsie n'est pas possible.
49
If.If. Bilan d'extension et bilan pré-thérapeutique 4.4.1.. Dans tous les cas
* Réalisation d'un scanner thoraco-abdomino-pelvien, sans et avec injection de produit de contraste iodé, à la recherche de métastases (sites principaux: foie, poumon et péritoine).
* Les autres examens sont déterminés par les signes d'appel clinique : le TEP-TDM n'est indiqué qu'en cas de
suspicion d'évolution métastatique (ex: élévation de ]'ACE) avec un scanner thoraco-abdomino-pelvien normal.* Bilan biologique: dosage de l'antigène carcino-embryonnaire (ACE) en pré-opératoire, recommandé mais non obligatoire, avec une valeur pronostique et un intérêt pour le suivi.
* Bilan hépatique complet, NFS-plaquettes, ionogramme sanguin, urée et créatinine sanguines.
* Bilan nutritionnel pré-thérapeutique, bilan gériatrique le cas échéant.
50
Bilan d'extension spécifique au cancer rectal Le siège de la tumeur est défini à partir de son extrémité inférieure (bas rectum : 0 à 5 cm de la marge anale ou à 2 cm ou moins du bord supérieur du sphincter; moyen rectum : > 5 à 1 O cm de la marge anale ou de> 2 à 7 cm du bord supérieur du sphincter; haut rectum > 1 O à 15 cm de la marge anale ou à plus de 7 cm du bord supérieur du
sphincter (Figure 2).
51
IRM pelvienne, systématique pour les grosses tumeurs : - elle est réalisée en séquence T2 et Tl en saturation de graisse, avec et sans injection de gadolinium ; - c'est un examen indispensable pour les tumeurs circonférentielles, sténosantes, suspectes d'être T3 ou T4; - elle évalue les caractéristiques de la tumeur rectale (siège, dimensions, lo.calisation exacte par rapport au sphincter anal) ;
- et permet le bilan d'extension loco-régionale: ► extension de la tumeur dans la paroi rectale et le mésorectum, envahissement des organes de voisinage ; ► évaluation de la marge latérale : distance la plus courte entre tumeur et fascia recti (limite externe du mésorectum) ;
► évaluation de la marge distale: distance entre le pôle inférieur de la masse rectale et la ligne ilio-pectinée;
► visualisation d'éventuelles adénopathies de voisinage (mais faible spécificité et nombreux faux positifs).
52
* L'écho-endoscopie rectale est surtout utile pour les petites tumeurs Tl et T2 et permet un bilan d'extension précis: - en particulier pour les tumeurs limitées à la paroi rectale (Tl et T2). Elle utilise une classification usTN dérivée du TNM;
- elle évalue le degré d'envahissement de la paroi rectale (usî) et le statut ganglionnaire.
53
5.1. Traitement des cancers colorectaux localisés (non métastatiques) 5.1..1.. Traitement endoscopique des petites lésions (in situ et T1.)
* La résection endoscopique peut être suffisante si les limites de résection sont saines. 5.1..2. Critères d'opérabilité et de résécabilité des CCR
* Le bilan de la consultation d'anesthésie conditionne l'opérabilité. * L'extension locale (T) et métastatique (M) conditionne la résécabilité: - absence de lésion métastatique (MO) : résection première de la tumeur primitive avec une chirurgie de type RO
(limites de résection saines).
54
5.1..3. Traitement chirurgical des cancers du côlon (technique chirurgicale) 5.1.3.1. Principe
* Voie d'abord : laparotomie médiane ou coelioscopie. * Exploration de la cavité abdominale et prélèvements des lésions suspectes (nodules péritonéaux, ascite ... ). Une échographie per-opératoire peut être pratiquée en cas de doute sur des métastases hépatiques.
* Exérèse de la tumeur primitive avec une marge distale et proximale d'au minimum 5 cm. L'exérèse est monobloc (avec méso-côlon attenant) ; avec curage ganglionnaire (au moins 12 ganglions) après ligature première des vais seaux.
* L'exérèse chirurgicale doit être monobloc, enlevant la tumeur et son extension locale. Selon la localisation tumo rale: colectomie segmentaire (hémi-colectomie droite, hémi-colectomie gauche) avec curage ganglionnaire. - Les types de résection sont : ► décision d'expert.
5.1.3.2. Traitement chirurgical des CCR compliqués
* En cas d'occlusion: l'intervention est une colostomie première, faite le plus près possible en amont de la tumeur, suivie après 8-15 jours d'une résection avec anastomose emmenant la colostomie.
* En cas de perforation ou de péritonite : l'intervention est une colectomie carcinologique sans rétablir la conti nuité digestive avec double stomie (une d'amont et une d'aval avec rétablissement de la continuité digestive dans un deuxième temps).
5.1.3.3. Traitement chirurgical des cancers du rectum
* Exérèse du rectum et du méso-rectum jusqu'à 5 cm sous le pôle inférieur de la lésion, curage ganglionnaire para rectal. Confection d'une stomie provisoire pour diminuer le risque de fistule.
* En cas de cancer du moyen rectum: l'adjonction d'un réservoir colique en J de 5 à 6 cm de longueur est recom
mandée lorsque la résection ne préserve pas au moins 3 cm de moignon rectal au-dessus du plan des releveurs. En cas de cancer du bas rectum: si marge distale inférieare d 1cm (en particulier, si la tumcar cavahir le masd strié sphincter ou releveur) ou en cas de raison particulière (incontinence pré opératoire ancienne) ?em abdomino-périnéale,
55
5.1.4. La chimiothérapie adjuvante Objectif de la chimiothérapie adjuvante (post-opératoire) : diminuer les ri Indication : cancers du cólon stade III (c'est-à-dire N+). En effet, pour les stades III, le risque d'évolution métastatique est de 40 à.50 M. Le bénéfice absolu en globale d'une chimiothérapie adjuvante est de l'ordre de 15 à 20 %. La chimiothérapie de référence associe une Auoropyrimidine (5-fluoro-uracile ou capécitabine) à l'oxaliplatine. Le 5-Guoro-uracile (SFU) est administré par voie intra-veincuse en combinaison à l'acide folinique (protocole FOLFOX) ou la capécitabine (qui est une prodrogue du 5FL) est administrée par voie orale avec l'osaliplatine (protocole FOLFOX ou CAPOX). L'intérét de l'oraliplatine n'est pas démontré chez les patients de plus de 70 ans. La à discuter en RCP (Réunion de Concertation Pluridisciplinaire) et est de pas d'indication d'une chimiothérapie adjuvante pour les stade ades il, le risque de récidive (essentiellement métastatique) est de 20 % c'est-à-dire que 80 patients sont guéris par la chirurgie seule. Le bénéfice absolu en survie globale d'une chimiothérapie. est modéré (2 à 5 % en valeur absolue). L'indication d'une chimiothérapie (par fluoropyrimidine seule dans la plupart des cas) est une décision d'expert discutée en RCP. Elle peut être réservée aux patie de risque de rechute (T4, tumeur perforée, moins de 12 ganglions analysés). Pour les cancers du rectum, La chimiothérapie adjuvante (protocole Folfox ou Capos) est indiquée lorsque l'examen histologique de la pièce chirurgicale retrouve un envahissement ganglionnaire péri tumoral (stades Ill post opératoires pré-traités ou non par radiothérapie ou chimio-radiothérapie pré-opéraloire) 5.1.5.
56
Radiothérapie et association chimio-radiothérapie du cancer du rectum Dans les cancers du rectum, et en particulier pour les tumears localement avancées, il est proposé des schémas pré-opératoires combinant la chimiothérapie et la radiothérapie. La radiothérapie est délivrée à la dose de 45 j *50 Gy sur S semaines et associée à la capécitabine per os. La chimio-radiothérapie pré opératoire augmente la reponse tumorale et diminue le taux de récidive locale à Sans. Cette chimio-radiothérapie pré opératoire est pré cédée de 3 mois de chimiothérapie par Folfirinox (5FU + Irinotécan + Oxaliplatine). Un autre schéma propose) même chimio-radiothérapie pré-opératoire suivie d'une chimiothérapie par Folíos sur 3 mois avant la chirurgi La recherche d'un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) avant l'administration d'une chimiothéran (phénotypage) à base d'une fluoropyrimidine est obligatoire en France. Les fluoropyrimidines sont métabolisées plus de 80 % par la DPD. Une faible activité de la DeD entraine une diminution du catabolisme du S-FU avec pou 5
57
1.6. Surveillance après un traitement à visée curative d'un cancer colorectal Les récidives du cancer du cólon ou du rectum sont principalement métastatiques et surviennent dans enviros 80 % des cas durant les 3 premières années qui suivent le traitement curatif. Environ. 25 % des récidives sont acces sibles à un traitement à visée curative. Une surveillance clinique, radiologique et endoscopique sera proposée chez les patients capables de ré-inteciention ou une chimiothén Les données disponibles reposent sur un nombre limité et hétérogène d'études discordants en debors de la surveillance col- consultation avec examen clinique tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois les 2 années suivantes ; - dosage de l'ACE (non consensuel); - Échographie abdomino-pelvienne ou scanner abdomino-pelvien (ou en alternance) tous les 3 à 6 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans ;
- Scanner thoracique annuel pendant 5 ans ; - Coloscopie : ► si la coloscopie initiale était incomplète, ou de mauvaise qualité, ou non réalisée en pré-opératoire: à répéter dans les 6 mois post-opératoires;
► si la coloscopie initiale était complète : contrôle à 2 ou 3 ans puis tous les 5 ans, si normale. Le rythme dépend de la présence ou non d'adénomes ;
► arrêt de la surveillance endoscopique après 75 ou 80 ans (pas de consensus sur l'âge) si la coloscopie est normale.
- La TEP - FDG n'a pas de place dans la surveillance du CCR, sauf en cas d'augmentation de l'ACE avec scanner
thoraco- abdomino-pelvien normal ou en cas de doute sur la nature métastatique d'une lésion.
58
Avec plus de 58 000 nouveaux cas par an en France etenviron 12 000 décès, lecancer du sein est le 1crcancerchez
la femme, à la foisen incidenceeten mortalité. Le diagnosticest généralementfait dans deux contextes différents:
le dépistage par mammographie ou la présence de signes cliniques, au niveau mammaire ou plus rarement au
niveau ganglionnaire ou de métastase(s).
* Le diagnostic positif est affirmé par l'histologie; il nécessite donc une biopsie avec un examen anatomo-patholo-
gique. Le type histologique le plus fréquent est le carcinome infiltrant de type non spécifique (également appelé
carcinome canalaire infiltrant). Le diagnostic s'accompagne toujours de l'évaluation de l'expression des récep-
teurs hormonaux (récepteurs aux œstrogènes et récepteur à la progestérone) et de HER2 (Human Epidermal
growthfactor Receptor 2).
* Pour définir les grands principes de prise en charge des cancers du sein, il faut à l'issue du diagnostic:
1. avoir déterminé grâce au bilan d'extension s'il s'agit d'un cancer du sein localisé ou métastatique;
2. savoir s'il s'agit d'un cancer hormono-sensible, HER2 positif ou triple négatif;
3. connaître les facteurs pronostiques.
59
1. Epidémiologie et facteurs de risque des tumeurs du sein
1.1. Incidence et prévalence des cancers du sein en France
* Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers de la femme (il concerne rarement l'homme), en incidence et
en mortalité. C'est le 2
e
cancer le plus fréquent tous sexes confondus. Son incidence a presque doublé entre 1990
et 2018 (soit une augmentation d'environ +1,1 % par an) mais sa mortalité diminue d'année en année (-1,5 %
environ par an). Le taux de survie nette à 5 ans est de 87 %.
En France*:
1 femme sur 8 à 10 développera un cancer du sein;
il y a environ 58 000 nouveaux cas par an;
- il y a environ 12 000 décès par an;
l'âge médian au diagnostic est de 61 ans;
- l'âge médian au décès est de 74 ans.
*d'aprèsles données de l'INCa, Institut National du Cancer au 13/01/2021.
60
1.2. Facteurs de risque intrinsèques et extrinsèques
1.2.1. Facteurs liés aux antécédents, à l'âge et au mode de vie
* L'âge: environ la moitié des cancers du sein survient entre 45 et 65 ans.
* L'alcool, le tabagisme, le surpoids.
* Les antécédents familiaux, dont les prédispositions génétiques.
* Les antécédents personnels de cancer du sein, de carcinome in situ, d'hyperplasieatypique.
* Les antécédents personnels de radiothérapie thoracique(par exemple: lymphome de Hodgkin).
Attention!
L'existence de lésions bénignes mammaires ne représente pas un facteur de risque (sauf pour les hyperplasies
atypiques, cf. 1.2).
1.2.2. Facteurs liés aux hormones
* La durée d'exposition aux hormones avec l'âge précoce de la puberté(< 12 ans) et l'âge tardif de la ménopause
(> 55 ans).
* L'âge tardifde la première grossesse(> 30 ans).
* L'absence d'allaitement.
* L'utilisation de traitements hormonaux.
Traitements hormonaux et risque de cancers
* D'après le World Cancer Report de 2014:
- les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause majorent légèrement le risque de cancer
du sein (combinaison œstrogène + certains progestatifs) ; cela dépend également du schéma
d'administration (nombre de jours/mois avec progestérone) et de la durée totale du traitement;
l'utilisation des contraceptifs œstro-progestatifs augmente très légèrement le risque de cancers du
sein, du col utérin, du foie et diminue le risque de cancers de l'endomètre et de l'ovaire;
* À titre individuel, le sur-risque reste très faible et ne contre-indique pas ces traitements.
1.2.3. Facteurs génétiques
* Certaines personnes sont porteuses des mutations constitutionnelles(présentes dans toutes les cellules de leur
organisme et héréditaires) qui les prédisposent aux cancers du sein et de l'ovaire.
* Les 2 principaux gènes en cause sont BRCAl et BRCA2 (cf paragraphe 2.2).
61
2. Physiopathologie des tumeurs du sein
2.1. Histoire naturelle du cancer du sein et ses modes de dissémination
* Lecancer du sein naît descellules del'appareilsécrétoiredu seinconstitué des lobuleset descanaux galactophores.
* Dans une premièreétape, l'évolution est intra-épithéliale, sans franchissement dela membrane basale: ces lésions
sont nomméescancers(ou carcinomes) in situ.
* Quand il n'existe pas d'invasion dela membrane basale(donc dans les carcinomes in situ), l'évolution est exclusi-
vement mammaire et conditionne les modalités du traitement local.
Le risque est l'évolution en plusieurs années vers un cancer invasif après franchissement de la membrane basale,
qui constitue la pathologie étudiée dans ce chapitre.
* La diffusion descellules néoplasiques devient alors possible par voie vasculaireet/ou lymphatique àl'ensemble de
l'organisme, expliquant la prise en charge multidisciplinaire de cette pathologie (Figure 1).
62
2.2. Prédispositions génétiques du cancer du sein
J
*
Extension hématogène :
Métastases (os,peau, foie
poumons,plèvre, système
nerveuxcentral)
* Des mutations germinales dans les gènes suppresseurs de tumeur BRCAl et BRCA2 (pour BReast CAncer) sont
les deux principalescauses de cancers du sein et del'ovaire familiaux, classiquement appelés par les anglo-saxons
« hereditary breast and ovarian cancer syndrome» (HBOC).
* Elles expliquentenviron 20 % des cancers du sein familiaux mais moins de 5 % del'ensemble descancers du sein.
À l'interrogatoire, il est important de rechercher les antécédents familiaux de cancer du sein et de l'ovaire et, le
cas échéant, de réaliser un arbre généalogique.
* D'autres gènes beaucoup plus rarement mutés peuvent êtreimpliqués. Le généticien proposera àla personnechez
qui ilsuspecte une prédisposition génétique aux cancers du sein derechercher desmutations dans un panel d'une
quinzaine de gènes.
* Il existe également de multiples variants génétiques décrits (plus de 200 publiés à cejour) qui confèrent un petit
sur-risque de cancer du sein et peuvent être additionnés en un score de risque.
63
BRCA1. et BRCA2
* Ce sont des gènes suppresseurs de tumeurs impliqués dans la réparation de l'ADN. La mutation d'un allèle de
l'un de ces deux gènes entraîne une prédisposition à développer des cancers du sein et de l'ovaire.
* Lorsqu'une cellule mammaire est porteuse d'une mutation sur l'un des allèles de BRCA 1 ou de BRCA2, l'allèle
non muté permet de coder pour une protéine fonctionnelle et lesfonctions cellulairessont assurées.
* Lors de !'oncogenèse, la première anomalie est germinale (perte du 1 °' allèle fonctionnel), la 2* anomalie est
acquise dans les cellules mammaires au cours des divisions cellulaires successives (perte du 2* allèle qui était
initialement non muté). Ceci entraîne des anomalies de réparation de l'ADN qui aboutissent à une cancérisa-
tion de la cellule.
* En cas de suspicion de mutation (cancer du sein avant 40 ans, cancer du sein bilatéral ou association cancers
du sein et de l'ovaire, cancer du sein chezl'homme, antécédentsfamiliaux évocateurs), lapatiente sera orientée
en consultation d'oncogénétique.
* Une patiente porteuse d'unemutation BRCA doit bénéficiersoit d'une surveillance spécifique annuelle incluant
notamment une IRM mammaire soit d'une mastectomie bilatérale prophylactique (comme Angelina Jolie !).
Une annexectomie bilatérale prophylactique estsystématiquement recommandée (entre 40 et 45 ans).
64
3.1. Les différentes modalités de dépistage
* Prévention/dépistage descancers del'adulte: Le dépistage du cancer du sein est justifié par son incidence, l'exis-
tence d'un test sensible et non invasif (la mammographie) et l'impact démontré sur la morbidité et la mortalité
des femmes dépistées. Par définition, le dépistage de masse s'envisage en l'absence de signes cliniques etchez des
femmes n'ayant pas de sur-risque particulier de développer un cancer du sein.
* Un dépistage individuel basé sur un examen clinique associé à une mammographie, échographie et IRM mam-
maire annuelles est proposé aux femmes à haut risque (ex.: mutation constitutionnelle BRCA1/BRCA2; antécé-
dents d'irradiation thoracique) à partir de 30 ans.
* La mammographie n'affirme pas le diagnostic et doit entraîner la mise en œuvre d'autres explorations en cas
d'image suspecte. Toute image anormale doit faire l'objet d'exploration complémentaire.
Les recommandations nationales du dépistage de masse organisé sont les suivantes :
Le dépistage est réalisé:
- en l'absence de signe clinique (examen clinique systématique avec palpation mammaire dans la 1
ère
étape du dépistage);
- parmammographie bilatérale;
- avec deux incidences (auminimum);
- avec double lecture;
- tous les deux ans;
- de 50 à 74 ans.
65
3.2. Présentations cliniques des tumeurs du sein
3.2.1. Examen clinique etprésentations cliniques
* L'examen physique du sein comporte une inspection en position assise (les bras ballants puis relevés) puis en
décubitus dorsal, à la recherche de :
- déformation cutanée (par un nodule, ou au contraire fossette ou méplat cutané) (Figures 2 et 3);
- inflammation cutanée (œdème, érythème, chaleur) (Figures 4, 5, 6 et 7);
- aspect en peau d'orange (Figure 7);
- nodules de perméation, ulcère cutané (Figure 8);
- écoulement mamelonnaire (Figure 9, Figure 10);
- rétraction du mamelon (Figures 2, 3, 6, 7 et 9);
- modification de l'aspect du mamelon avec notamment l'aspect eczématiforme qui évoque une maladie de
Paget (Figure 11);
- squirrhe mammaire (tumeur dure, avec épaississement+/- bourgeonnement des tissus) (Figure 7).
* Puis la palpation s'effectue dans les mêmes positions, en comprimant la glande contre le gril costal par petits
mouvements circulaires (quadrant par quadrant) à la recherche d'un nodule, d'une masse. En cas de détection
d'une telle lésion, il faudra préciser sa position dans le sein (quadrant atteint), sa taille, sa dureté, sa mobilité par
rapport au plan superficiel et aux plans profonds musculaires.On recherche ensuite des adénopathies unique ou multiples et des signes évoquant des métastases à distance :
- un examen clinique régional recherche des adénopathies axillaires homolatérales et sous et sus-claviculaires ;
- un examen clinique général recherche des signes cliniques de métastases. Sont à rechercher une altération de
l'état général (asthénie, amaigrissement), une hépatomégalie, des douleurs du rachis (cervical, dorsal ou
lombaire), une diminution du murmure vésiculaire (découverte d'anomalies à l'auscultation pulmonaire)
associée à une matité évoquant un épanchement pleural.
66
3.3. Indications de la mammographie
Item 312
* La mammographie bilatérale associée à l'échographie mammaire bilatérale et des aires ganglionnaires sont réali-
sées systématiquement devant touteanomalie del'examen cliniquemammaire (ou touteanomalie radiologique
faisant suspecter unetumeur du sein). Deux incidencesau minimum sontréalisées, correspondantaux incidences
du dépistage de masse: cliché de face (aussi appelé crânio-caudal) etcliché oblique (aussi appelé oblique externe
ou médiolatéral oblique). Des clichés de profil strict, centrés ou agrandis sur l'anomalie détectée peuvent être
faits en complément. Chez les femmes non ménopausées, la mammographie doit être réalisée de préférence en
1
ère partie de cycle.
* Les imagessuspectesàla mammographie peuventêtre notamment desopacitésspiculées, irrégulières ou desamas
de microcalcifications irrégulières (Figure 12). Les macrocalcificationsévoquent des lésions bénignes.
* Les images mammographiques sont classées avec la classification BI-RADS de l'ACR (Breast Imaging-Reporting
And Data System de l'American College ofRadiology).
67
3.4. Indications de la biopsie mammaire
* Toute anomalie clinique mammaire doit faire l'objet d'une mammographie bilatérale associée à une échographie
mammaire et des aires ganglionnaires axillaires.
* En cas d'anomalie à la mammographie faisant suspecter une lésion précancéreuse ou cancéreuse (qu'il y ait ou
non des signes cliniques), une biopsie est systématiquement indiquée. Toute anomalie radiologique classée ACR4
ou ACRS doit faire réaliser sans délai une biopsie (Figure 13).
68
4. Principaux types de lésions bénignes
et de tumeurs malignes du sein
4.1. Classification anatomo-pathologique
* L'anatomo-pathologie permet de déterminer s'il s'agit:
- delésions bénignes: mastopathie fibrokystiqueet adénofibrome pourles plus fréquentes (à noter quel'imagerie
est généralementrassurante dans cecontexte, ce qui permet d'éviter les biopsies);
- de lésions précancéreuses: carcinome in situ;
- de lésions cancéreuses.
69
4.2. Principaux types de tumeurs malignes : éléments diagnostiques
obtenus par l'examen anatomo-pathologique
* C'est l'anatomo-pathologie qui affirme le diagnostic de cancer du sein : devant toute anomalie clinique et/ou
radiologique, un prélèvement pour diagnostic histologique s'impose. Les prélèvements se font sous forme de
biopsies percutanées mammaires (microbiopsie pour des masses ou opacités suspectes, macrobiopsie pour des
foyers de microcalcifications) guidées par la clinique ou par échographie ou par mammographie (ponction en
conditions stéréotaxiques).
* L'analyse anatomo-pathologique permet d'affirmer le diagnostic et de préciser le risque évolutif. Des histolo-
gies rares sont possibles comme les lymphomes, les sarcomes, les métastases intra-mammaires d'autres cancers
primitifs. Dans la majorité des cas, les cancers du sein sont des adénocarcinomes (abrégés en carcinomes le plus
souvent) infiltrants non spécifiques (aussi appelés carcinome canalaire infiltrant).
70
L'examen anatomo-pathologique précisera:
- Sur la biopsie:
► le type de cancer du sein (carcinome infiltrant de type non spécifique - également appelé carcinome
canalaireinfiltrant - dans 75 %-80 % descas, carcinomelobulaireinfiltrant dans 15 %descas, autres formes
rares dans 10 % des cas);
► le grade histopronostique. Le grade Elston et Ellis actuellement recommandé en Europe correspond au
grade SBR (Scarff-Bloom et Richardson) modifié. Il s'agit d'un score correspondant à la somme de trois
critères, architectural, nucléaire et compte mitotique, côtés de 1 à 3. Le grade est pronostic :
* un score total de 3, 4 ou 5 correspond à un grade Elston et Ellis I;
* un score total de 6 ou 7 correspond à un grade Elston et Ellis II;
* un score total de 8 ou 9 correspond à un grade Elston et Ellis III.
► l'expression immunohistochimique des récepteurs hormonaux, œstrogène et progestérone. Le seuil
de positivité retenu en Europe est de 10 % d'expression. Ces récepteurs sont l'outil de transmission de la
stimulation de la prolifération entre les hormonesstéroïdiennescirculanteset !'ADN dela celluletumorale.
Leur présencereprésente un facteur pronostiqueet un facteur prédictif deréponse àl'hormonothérapie(qui
est malgré son nom un traitement anti-hormonal);
► le statut HER2. HER2 est un oncogène qui code pour une protéine transmembranaire de type récepteur
tyrosine kinase impliquée dans la survie et la prolifération cellulaire. La recherche d'une surexpression de
la protéine HER2 est faite en immunohistochimie; l'amplification du gène HER2 est recherchée par des
techniquesd'hybridation in situ (cf 290). HER2 est un facteur à la fois pronostiqueet prédictif dela réponse
au trastuzumab;
► le Ki67, qui traduit la prolifération cellulaire (protéine exprimée lors du cycle cellulaire), est également
évalué en immunohistochimie.
71
Comment connaître le statut HER2 ?
En immunohistochimie:
- si HER2 est évalué à O ou 1 +, le cancer est HER2-négatif;
si HER2 est évalué à 3+, le cancer est HER2-positif;
si HER2 est évalué à 2+, on ne peut pas conclure. Il est alors nécessaire de faire une technique
d'hybridation in situ (par exemple FISH) pour regardersi le gène HER2 est amplifié (cancer HER2-positif)
ou non amplifié (cancer HER2-négatif).
72
L'examen anatomo-pathologique précisera:Sur la pièce opératoire:
Une fois le diagnostic et le type histologique confirmés, l'anatomo-pathologie précisera:
► le nombre de tumeur(s);
► la taille de la (les) tumeur(s);► la présence ou non de métastase(s) ganglionnaire(s) axillaire(s) ;
► la présence embole(s) vasculaire(s);
► la qualité de !'exérèse : l'envahissement des marges d'exérèse augmente le risque de récidive locale et
nécessite une reprise chirurgicale;
► en cas de chimiothérapie néo-adjuvante, l'examen anatomo-pathologique permet d'évaluer l'efficacité du
traitement (pourcentage de tumeur résiduelle, atteinte ganglionnaire).
* L'ensemble de ces éléments permet d'établir la classification pTNM ou ypTNM
73
Mémo : les éléments obtenus par l'examen anatomo-pathologique
- Nombre de lésion(s) tumorale(s)
- Taille
- Type histologique
- Grade de Elston et Ellis (Scarff-Bloom et Richardson modifié)
- Pourcentage de l'expression desrécepteurs hormonaux (œstrogène et progestérone)
Statut HER2
- Ki67
- Nombre de ganglion(s) axillaire(s) envahi(s)
- Embole(s) vasculaire(s)
Exérèse microscopiquementcomplète (RO) ou marges d'exérèse envahies (Rl)
Sichimiothérapie néo-adjuvante: effet du traitement (% cellules tumorales vivantes/mortes)
74
4.3. Principaux types de tumeurs malignes : classification basée
sur le statut HER2 et l'expression des récepteurs hormonaux
* On distingue 3 types de cancer du sein selon l'expression des récepteurs hormonaux (aux œstrogènes et à la pro-
gestérone) et selon le statut HER2. Cette distinction est à la fois pronostique et prédictive.
* Elle permet de définir les indications destraitements systémiques; à titre indicatif:
- les cancers HER2-positifs (environ 15 % des cancers du sein) reçoivent systématiquement un traitement par
trastuzumab associé à une chimiothérapie;
- les cancers dits triple-négatifs (environ 15 % des cancers du sein) qui n'expriment ni HER2, ni les récepteurs
hormonaux, sont systématiquement traités par chimiothérapie;
- lescancers dits hormona-sensibles ou parfois appelés parexcès« luminaux » (environ 70 % descancers du sein)
expriment les récepteurs aux hormones et n'expriment pas HER2. Ils seront traités à base d'hormonothérapie
et parfois avec chimiothérapie selon les facteurs pronostiques.
75
Rappel : la différence entre pronostique et prédictif (item 292)
- Unfacteur pronostique permet d'évaluer la gravité de la maladie.
- Unfacteur prédictif permet d'évaluer l'intérêt d'un traitement (autrement dit, il permet de« prédire» si
le traitement va marcher).
76
5. Principes du bilan d'extension
d'un cancer du sein
* Le bilan d'extension a pour but de savoir si le cancer du sein est localisé, défini par une atteinte du sein+/- des
ganglions de drainageloco-régionaux, ou métastatique.
5.1. Bilan d'extension clinique
* Cf paragraphe 3.2.
5.2. Bilan d'extension paraclinique
5.2.1.. Bilan loco-régional
* La mammographie bilatérale et l'échographie mammaire bilatérale associées à une échographie des aires gan-
glionnaires axillaires suffisent dans la grande majorité des cas.
* L'IRM mammaire n'est pasréaliséesystématiquementet est réservée à dessituations bien spécifiques, notamment:
- dépistage des femmes porteuses de mutations BRCA;
- bilan d'extension local des carcinomes infiltrants de type lobulaire devant le risque de multi-focalité;
- discordance clinico-radiologique (signes cliniques au niveau du sein sans anomalie retrouvée par la
mammographieet l'échographie mammaire);
- seins denses non évaluables en mammographie/échographie;
- suivi sous chimiothérapie néoadjuvante;
- recherche de tumeur primitive si la mammographie/échographie ne permettent pas de trouver de lésion
(ex: métastase ou adénopathie biopsiées retrouvant un primitif mammaire, suspicion de récidive locale...).
77
5.2.2. Bilan à distance
* Le bilan d'extension à la recherche de métastase(s) viscérale(s) ou osseuse(s) n'est pas systématique. Il ne doit pas
retarder l'orientation en milieu spécialisé où il sera décidé si nécessaire (d'après les recommandations INCa Juin
2020).
* Il s'adresse aux patientes ayant un cancer du sein associé à des facteurs de mauvais pronostic. Il doit toujours être
réalisé en cas d'envahissement ganglionnaire ou de lésion de plus de 5 cm.
* Il peut être réalisé :
- soit par un scanner thoraco-abdomino-pelvien injecté en l'absence de contre-indication et une scintigraphie
osseuse;
- soit par TEP-TDM.
* Aucun bilan d'extension biologique n'est systématiquement recommandé. Un bilan pré-thérapeutique standard
est souvent réalisé (numération formule sanguine et plaquettaire, bilan de coagulation, calcémie corrigée à la
recherche d'une dy
scalcémie de type hypercalcémie, bilan hépatique).
78
Le CA 15.3 : CancerAntigen 15.3
* Cemarqueur du « cancer du sein» est dosable dans le sangmais n'apparaît dans aucune recommandation. Et
pourcause, il est peu sensible (il peut être normalchez une patiente ayant un cancer du sein) et peu spécifique
(il peut être augmenté par certaines pathologies bénignes et par des cancers non mammaires). Au final, ce
marqueur n'a aucune valeur diagnostique, pronostique ou prédictive démontrée.
* Si vous passez en stage en oncologie, vous verrez peut-être le CA 15.3 dosé:
- soit dans le cadre du bilan d'extension d'un cancer du sein (une valeur élevée fera alors rechercher plus
« activement» desmétastases) ;
- soit dans le cadre du suivi d'un cancer du seinmétastatique: danscertainscas, le CA 15.3 peut varier en
parallèle des phases de progression/régression de lamaladiemétastatique.
79
A 6. Objectifs et principes de traitement du cancer du sein
6.1. Objectifs des traitements
* La survie globale à 5 ans tous stades confondus est de 87 %. Dans les stades localisés, le traitement est réalisé dans
un butcuratif. Malgré un traitement menéselon les recommandations, 15-30 % des cancers du sein localisés vont
avoir une évolution métastatique.
* Dans les stades localisés, letraitementcomprend toujours unechirurgie mammaireet unechirurgie des ganglions
axillaires homolatéraux. En fonction des différents facteurs pronostiques et prédictifs (cités dans le tableau 2 ci-
dessous, en lien avec l'item 292) et du type de chirurgie, peuvent être réalisés en situation (néo)adjuvante, une
chimiothérapie et/ou une hormonothérapie et/ou un traitement par trastuzumab (anticorps anti-HER2) et/ou
une radiothérapie.
80
Tableau 2. FACTEURS PRONOSTIQUES ET PRÉDICTIFS DES FORMES LOCALISÉES
Facteurs pronostiques Facteurs pronostiques et prédictifs
Envahissement ganglionnaire (N) : Récepteurs hormonaux (aux œstrogènes et à la
facteur pronostique principal progestérone)
(Si N+= mauvais pronostic) (= bon pronostic)
Grade HER2
(grade Ill= mauvais pronostic) (= mauvais pronostic)
Taille (T)
c� T2= mauvais pronostic)
Âge
(< 35 ans= mauvais pronostic)
Inflammation
(= mauvais pronostic)
Emboles
(= mauvais pronostic)
Facteurs pronostiques et prédictifs
rh bon prono
her 2 mauvais prono
81
Dans le cas des cancers du sein métastatiques, le traitement ne peut être curatif et est essentiellement basé sur
les traitements systémiques (chimiothérapie, hormonothérapie, thérapies ciblées). L'objectif des traitements est
d'augmenterla survie des patienteset d'améliorer leur qualité de vie. La survieglobalemédianeest d'environ 3 ans
mais varie de moins de 2 ans (cancers triple négatifs) à plus de 5 ans (cancers du sein HER2-positif et cancers
hormona-sensibles) avec la possibilité d'avoir des patientes longues survivantes à plus de 10 ans.
82
Ne pas oublier les mesures associées :
- Discussion de la stratégie thérapeutique en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) pour
définir le traitement optimal pour la patiente.
- Consultation d'annonce, explication du Programme Personnalisé de Soins (PPS).
- Demande d'exonération du ticket modérateur (ALD 30).
- Prise en charge globale, notamment psychologique, sociale, diététique.
- Les soins de support prennent en charge les conséquences de la maladie et de ses traitements
et peuvent inclure, entre autres : prise en charge de la douleur, nutrition, fatigue, fertilité/sexualité,
séances d'activité physique adaptée, art-thérapie, conseils socio-esthétiques...
83
6.2. Principes de traitement d'un cancer du sein localisé
* Le traitement du cancer du sein localisé inclut des traitements loco-régionaux et des traitements systémiques. La
chirurgie est systématique. Les autres traitements se discutent au cas par cas selon les facteurs pronostiques et
prédictifs précédemment notés (Tableau 2).
6.2.1. Traitement loco-régional chirurgical
* Letraitementchirurgical permet lerecueil deséléments pronostiques issus del'examen anatomo-pathologique de
la tumeur ainsi que de l'étude des ganglions axillaires.
- Traitement chirurgical conservateur
Il consiste en !'exérèse en totalité de la tumeur. Il s'agit d'une tumorectomie (tumeur palpable) ou d'une
mastectomie partielle (exérèse de la zone repérée par imagerie avec mise en place d'un clip dans le cas des
tumeurs non palpables, aussi appelée zonectomie).- Traitement chirurgical radical (mastectomie)
Il consiste en l'ablation du sein et de son revêtement cutané ainsi que du mamelon. À titre indicatif, il est
nécessaire si le cancer du sein est volumineux et non suffisamment réduit par les traitements systémiques
initiaux ou s'il y a une inflammation cutanée.
- Curage ganglionnaire axillaire - technique du ganglion sentinelle
Le curage ganglionnaire homolatéral est un élément essentiel du bilan d'extension, effectué dans le même
temps chirurgical que le sein. L'examen anatomo-pathologique de tous les ganglions prélevés sera systéma-
tique. Le curage axillaire est la principale cause de morbidité du geste chirurgical par les douleurs résiduelles, le
risque de périarthrite scapulo-humérale, de lymphœdème avec les contraintes que cette complication impose.
Pour éviter ces complications, en l'absence de signe clinique d'infiltration axillaire, une stratégie de prélève-
ment des ganglions sentinelles est la règle. L'étude du ganglion sentinelle a pour but de prélever les premiers
relais ganglionnaires de drainage afin d'épargner un curage extensif et de limiter les effets secondaires. En cas
d'absence d'atteinte ganglionnaire significative, le curage pourra être évité. La technique la plus fiable com-
porte une injection, la veille de l'intervention, d'un traceur radioactif à proximité de la tumeur, puis le jour
de l'intervention d'un colorant vital et seul(s) le(s) ganglion(s) coloré(s) et/ou radioactif(s) et/ou suspect(s)
cliniquement est (sont) prélevé(s) et examiné(s). En cas d'atteinte histologique, le curage ganglionnaire sera
complété de façon à préciser l'importance de celle-ci.
84
6.2.2. Radiothérapie loco-régionale
* L'intérêt de la radiothérapie dans le cancer du sein est de diminuer le risque de récidive loco-régionale et d'aug-
menter ainsi la survie globale des patientes.
* La radiothérapie mammaire est systématique après une chirurgie conservatrice. Elle associe une radiothérapie
externe de l'ensemble du sein et un complément d'irradiation sur le lit opératoire (« boost ») par des photons
ou des électrons ou une curiethérapie interstitielle. La radiothérapie pariétale (après mastectomie) associée à un
complément de dose dans le lit opératoire est indiquée en présence de plusieurs facteurs de mauvais pronostic (à
titre indicatif: les tumeurs de plus de 5 cm, atteinte ganglionnaire (pN+), âge jeune (< 35 ans), grade III, présence
d'emboles tumoraux.
* Les effets aigus de la radiothérapie externe comprennent essentiellement un érythème cutané, pouvant aller
jusqu'à une épidermite exsudative en fin de radiothérapie. Parmi les effets secondaires tardifs (survenant au-delà
de 6 mois après la radiothérapie), l'hyperpigmentation, la fibrose mammaire et des douleurs post-thérapeutiques
sont les plus fréquentes.
* La radiothérapie des aires ganglionnaires est justifiée en cas d'atteinte ganglionnaire axillaire. Elle comporte une
irradiation du creux sus-claviculaire et de la chaîne mammaire interne.
85
6.2.3. Traitements adjuvants systémiques
* L'objectif d'un traitement adjuvant est de détruire des micro-métastases à distance qui ne sont pas décelées par le
bilan d'extension. L'efficacité des traitements adjuvants en termes de réduction desrechutes et de réduction de la
mortalité par cancer du sein est établie.
* Ces traitements adjuvantsincluent trois familles d'agents qui seront proposées, et quelques fois associées, en fonc-
tion des caractéristiques tumorales et des facteurs pronostiques et prédictifs. Les principaux traitements utilisés
sont (rappel de l'item 294):
6.2.3.1. Traitements adjuvants anti-hormonaux
* Un traitement anti-hormonal (paradoxalement appelé hormonothérapie) peut comporter un traitement par:
- Anti-œstrogènes: tamoxifène
Il agit par liaison compétitive aux récepteurs aux œstrogènes au niveau des cellules mammaires, tout en
possédant des effets estrogéniques sur d'autres tissus(os, endomètre...).
Les effets indésirables sont dominés par une majoration des bouffées de chaleur, une prise de poids, des
leucorrhées, des accidents thromboemboliques et une augmentation du risque de cancer de l'endomètre.- Inhibiteurs de l'aromatase : anastrozole, létrozole, exémestane
Ils inhibent la conversion des stéroïdes surrénaliens (androgènes) en œstrogènes dans les tissus périphériques.
Ils n'ont pas d'effet sur la production d'œstrogènes par les ovaires et leur administration est donc réservée
à la femme ménopausée. Les principaux effets secondaires sont des bouffées de chaleur, des arthralgies, une
dyslipidémie et une ostéoporose.
6.2.3.2. Chimiothérapie (néo)adjuvante
* La chimiothérapie peut être réalisée après la chirurgie: elle est dite adjuvante.
* Elle peut être réalisée avant la chirurgie en cas de tumeur volumineuse par rapport au volume mammaire ou en
cas de cancer du sein localement avancé (à titre indicatif: tumeurs de plus de 5 cm, cancers du sein inflamma-
toires): elle sera alors néo-adjuvante.
* Les effets secondaires sont fréquents et traités dans l'item 294. Pour mémoire, les principaux sont:
- toxicité veineuse justifiant la mise en place d'un site d'accès veineux central;
- toxicité hématologique (leucopénie et neutropénie) avec un risque d'infection;
- toxicité cutanée, sur les muqueuses et sur les phanères (alopécie, quasimentconstante);
- nausées et vomissements dont la prévention est assurée selon les chimiothérapies prescrites par l'emploi de
sétrons, de corticoïdes et d'un inhibiteur NKl;
- ménopause induite dépendant de l'âge au moment du traitement et altération de la fertilité;
- neurotoxicité pour les taxanes;
- cardiotoxicité dépendant de la dose cumulative pour les anthracyclines;
- risque de leucémie secondaire dépendant des types de chimiothérapies et des doses utilisées.
6.2.3.3. Thérapie ciblée par anticorps anti-HER2: trastuzumab
Il s'agit d'un anticorps humaniséreconnaissant un récepteur dela famille des récepteurs des facteurs decroissance
épithéliaux, HER2, exprimé par environ 15 % des cancers du sein.
La toxicitéest essentiellement lerisque de développer unetoxicitécardiaque qui justifie un contrôle dela fonction
cardiaque pendant la durée d'administration du trastuzumab par échographie ou par scintigraphie cardiaque
(évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire).
86
6.2.4. Prise en charge de formes cliniques particulières
* Cancer du sein inflammatoire
Le diagnostic repose sur la clinique : inflammation cutanée (rougeur, chaleur, œdème), peau d'orange,
augmentation du volume mammaire et parfois douleur. C'est une urgence diagnostique, la mammographie
bilatérale associée à une échographie mammaire et des aires ganglionnaires doivent être faites en urgence avec
biopsie si indiquée (cf paragraphe 3.4). La (le) patient(e) doit être rapidement référé(e) dans un centre spécialisé.
* Carcinomein situ
Il s'agit d'une lésion pré-cancéreuse dans laquelle les cellules tumorales n'ont pas franchi la membrane basale. Le
risque métastatiqueest nul, il n'y a pas lieu de faire de bilan d'extension. Seuls un traitement local (chirurgie+/
radiothérapie) est à envisager.
87
6.3. Principes de traitement des formes métastatiques
* Dans 1 % à 35 %* des cas selon les cohortes, le diagnostic de maladie métastatique est synchrone du diagnostic de
tumeur mammaire primitive.
* Pour comprendre ces chiffres très variables : dans les cohortes de patientes pour lesquelles le cancer est
découvert par mammographie de dépistage, c'est < 5 % de patientes métastatiques d'emblée ; dans les
cohortes de patientessuivies en oncologiemédicale, le pourcentage peut atteindre 35 % !* Le délai entre le diagnostic initialet l'apparition des métastases est variable, mais le risque est plus important lors
des 5 premières années, voire dans les 2-3 premières années pour les cancers triple-négatifs.
* Les suspicions de métastase justifient une confirmation histologique à chaque fois que possible. Les sites métas-
tatiques par ordre de fréquence sont: os, peau, ganglions, foie, plèvre/poumon. Les métastases cérébrales sont
fréquentes dans certains sous-types comme les HER2-positifs.
* La réalisation d'un bilan d'extension complet par scanner thoraco-abdomino-pelvien et scintigraphie osseuse ou
par TEP-TDM en cas de détection d'une lésion métastatique s'impose, de même que la recherche d'un deuxième
cancer du sein primitif ou d'une récidive locale (examen clinique, mammographie, échographie mammaire). Le
bilan biologique comportera: numération formule sanguine et plaquettaire, bilan de coagulation, calcémie corri-
gée, bilan hépatique, créatininémie +/- CA 15.3 (cf supra).
* Les traitements systémiques sont privilégiés et permettent d'améliorer la survie ainsi que la qualité de vie. Selon
les cas seront préconisés:
- une hormonothérapie, souvent associée à une thérapie ciblée;
- une chimiothérapie, souvent une mono-chimiothérapie;
- des traitements à base de thérapies anti-HER2 (par exemple sous formes d'anticorps anti-HER2 associés à une
chimiothérapie).
* Les traitements locaux ne sont pas systématiques et sont discutés au cas par cas.
* Dans cette situation, la stratégie thérapeutique a un objectif non curatif, mais certaines patientes peuvent obtenir
de longues survies.
88
6.4. Soins de support
* De nombreux soins de support permettent d'améliorer la qualité de vie des patient(e)s mais aussi, dans certains
cas, d'augmenter leur survie globaleet spécifique.Ilest doncindispensable de les proposer au mêmetitre queles
traitements spécifiques oncologiques.Deux types de soins de support détaillés ci-dessous sont très fréquemment
utilisés dans le cadre des cancers du sein (rappel de l'item 295).
6.4.1.. Bisphosphonates et dénosumab
* Plus de la moitié des cancers du sein métastatiques présentent une atteinte osseuse. Bisphosphonates ou dénosu-
mab sont systématiquement indiqués en cas de métastases osseuses et ont pour objectif de diminuer les compli-
cations induites par ces métastases (fractures, compressions médullaires, douleurs ...).
* Les bisphosphonates sont également indispensables en cas d'hypercalcémie (dyscalcémie).
* Les deux principaux effets secondaires sont le risque d'ostéonécrose de la mâchoire et le risque d'hypocalcémie.
Un bilan bucco-dentaire est systématique avant toute prescription.
6.4.2. Activité physique adaptée
* Une activité physique adaptée et régulière permet, chez les patientes qui ont eu un cancer du sein localisé, de
diminuer la mortalité et le risque de récidive et d'agir sur les symptômes liés au cancer et aux effets indésirables
des traitements.
* Une situation de déconditionnement à l'effort résulte de l'adaptation de l'ensemble des systèmes de l'organisme
à un état de moindre activité et de faible dépense énergétique. Le processus de déconditionnement peut aboutir à
un état d'intolérance à l'exercice qui secaractérise par la survenuerapide d'un état de fatigueinvalidant, imposant
la réduction ou l'arrêt d'activités de la vie quotidienne.Différents signes peuventévoquer un déconditionnement
à l'effort chez un patient atteint de cancer:
- une asthénie retentissant sur les activités de la vie quotidienne (activité physique habituelle, reprise du
travail...) ;
- une modification du poids (prise ou perte) non directement liée au cancer;- une tachycardie au repos;
- une diminution dela toléranceà l'effort, une dyspnée au moindreeffort (sous réserve queles autres diagnostics
- anémie, embolie pulmonaire ... - ne soient pas retenus);
- une diminution de la force et/ou de la souplesse et/ou de l'endurance musculaire;
- une atrophie musculaire, des douleurs musculo-squelettiques à l'effort.
* L'identification d'une situation de déconditionnement à l'effort permet de proposer un bilan complémentaire
spécialisé et un réentrainement à l'effort. Une prescription d'activité physique adaptée à la pathologie, individua-
lisée, réaliste et réalisable permet de lutter contre le déconditionnement à l'effort (cf item 249).
89
6.5. Suivi des patient(e)s présentant un cancer du sein
6.5.1.. Cancer du sein localisé traité
* Une consultation de suivi en cancérologie (d'après les recommandations de l'INCa) dans le cadre d'un cancer
du sein localisé a plusieurs objectifs :
- détecterlesrécidiveslocales ou à distanceet la survenue d'un nouveau cancer du sein homo ou controlatéral;
- rechercher et gérer les complications tardives liées aux traitements et les séquelles, veiller à la qualité de vie,
encourager l'observance du traitement hormonal;
- organiser les soins de support nécessaires;
- permettre un accompagnement médicosocial et une aide à la réinsertion professionnelle;
- détecter précocement un second cancer;
- avoir une approche médicale globale sur les différents risques à prévenir pour la santé (en priorité,
accompagnement à l'arrêt du tabac, encouragement de la pratique d'une activité physique, mise à jour de la
vaccination...).
* Le suivi consiste en :
- un examen clinique (palpation des seins, des aires ganglionnaires, surveillance des cicatrices) doit être réalisé
tous les 3 à 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans à vie;
le seul examen radiologique recommandé est la mammographie bilatérale (sous réserve d'absence de
mastectomie!) et échographie mammaire annuelle à vie.6.5.2. Cancer du sein métastatique
* La surveillance est variable et elle est adaptée aux traitements proposés, à l'évolutivité tumorale, aux sites métas-
tatiques.
90
1. Épidémiologie
1.1. Épidémiologie et pronostic des tumeurs bénignes
* Les tumeurs bénignes (fibrothécome, cystadénome séreux ou mucineux...) sont définitivement guéries après
exérèse chirurgicale.
91
1.2. Particularités épidémiologiques et pronostiques du cancer
de l'ovaire
* Le cancer de l'ovaire est une tumeur rare (avec: 5193 cas de cancers de l'ovaire ou des annexes en France en
2018). Le taux d'incidence est de 15/100 000 femmes. C'est la première cause de décès par cancer gynécologique
en France (3 479 décès en 2018) et dans les pays développés.
* Les cancers épithéliaux de l'ovaire (adénocarcinomes, qui représentent plus de 90 % des cancers de l'ovaire) sur-
viennent le plus souvent chez la femme ménopausée avec un âge moyen de 65 ans au diagnostic. Les tumeurs
dérivées de la lignée germinale sont généralement rencontrées chez des femmes jeunes.
* Malgré une diminution de l'incidence de 8 % sur les 10 dernières années et de 1,8 % de mortalité par an, le pro-
nostic des tumeursépithéliales reste sombre avec un taux desurvie à 5 ans de 35 %.
* Cette gravité est le fait d'un diagnostic souvent tardif(70 % des cas sont diagnostiqués à un stade avancé) et de
l'absence desymptômes spécifiques précurseurs. Il n'y a pas de possibilité de dépistage efficace dans la population
générale.
* Pourtant, lorsque le diagnosticest précoce (alors que latumeurépithéliale est limitée aux ovaires), les chances de
guérison sont réelles avec une survie à 5 ans de l'ordre de 90 %.
* Les tumeurs germinales sont de meilleur pronostic que les tumeurs épithéliales et le diagnostic est plus souvent
fait à un stade précoce.
* Il est important devant toute symptomatologie abdominale et/ou pelvienne mal expliquée, de savoir penser
au cancer de l'ovaire et de pratiquer un examen gynécologique approprié complété par une échographie
abdomino-pelvienne qui est le maître examen du diagnostic decette affection.
* Les tumeurs demalignitéintermédiaire dite« borderline» peuvent donner desimplants péritonéaux non inva-
sifs et évoluer vers des tumeurs invasives de bas grade. Néanmoins elles sont de bon pronostic en cas d'exérèse
complète au stade non-invasif.
92
2.1. Présentation clinique
* Du fait de la situation profonde des ovaires, ces tumeurs peuvent atteindre un volume important avant de provo-
quer des symptômes qui sont très variéset nesont jamais spécifiques. Trois quarts descas sont diagnostiqués à un
stade avancé de carcinose péritonéale.
* Un cortège clinique d'ascite, distension abdominale, de masse pelvienne/masse abdominale fixée et de nodules
palpables au niveau de la paroi abdominale (tuméfaction pariétale) est très évocateur de cancer del'ovaire.
* Les principaux symptômes sont les suivants:
- des douleurs pelviennes ou des douleurs abdominales irradiant dans les régions lombaires ou inguinales;
- une augmentation progressive du périmètre abdominal pouvant être due au volumetumoralet/ou à del'ascite;
- des saignements ou des pertes génitales anormales;
- des troubles dus à la compression des organes adjacents, provoquée parla tumeur plus ou moinsenclavée dans
le petit bassin : troubles du transit, syndrome sub-occlusif, dysurie, pollakiurie, plus rarement œdèmes des
membres inférieurs, phlébite des membres inférieurs ou sciatalgie;
- une dyspnéeen cas d'épanchement pleural concomitant à de l'ascite;
- parfois, il s'agit simplement d'un inconfort abdominal associé à une discrète altération de l'état général.
* Devant une symptomatologie aussi vague et peu caractéristique notamment après la ménopause il faut savoir
penser au cancer de l'ovaire et procéder à un examen gynécologique.
93
2.2. Examen clinique
* Il comprend l'inspection et la palpation de l'abdomen et des aires ganglionnaires à la recherche:
- d'une distension abdominale liée à la tumeur dont le pôle supérieur est palpé au-dessus de la symphyse
pubienne, ou à de l'ascite. On peut également palper des nodules péritonéaux indurés qui peuvent former un
« gâteau tumoralépiploïque» s'ils sont nombreux et volumineux;
- parfois l'inspection découvre un nodule ou uneinduration ombilicale appelée« nodule de Sœur Mary Joseph»
qui correspond à une infiltration cancéreuse de l'ombilic;
- d'adénopathies inguinales ou sus-claviculaires.
* La suite del'examen comprend un examen gynécologique:
- au spéculum : le col a un aspect normal; il peut y avoir des métrorragies et parfois le col peut être dévié et
abaissé;
- la masse annexielle ou des nodules péritonéaux peuvent être perçus lors des touchers pelviens à travers le cul-
de-sac vaginal. Aux stades avancés, il peutexister un« blindage» pelvien induré. Généralement les paramètres
ne sont pas infiltrés.
* L'examen cliniqueàluiseul ne permet pas d'affirmerlecaractère malin d'unemasse pelvienne ou annexielle ;
en revanche, 4 éléments cliniques permettent de fortement l'évoquer:
- la présence d'une ascite;
- la fixité et la dureté aux touchers pelviens;
- des nodules palpables de la paroi abdominale, de l'ombilic ou du cul-de-sac de Douglas;
- l'altération de l'état général.
94
3. Anatomo-pathologie des tumeurs de l'ovaire
A 3.1. Physiopathologie des cancers de l1ovaire
* Les facteurs de risque des cancers ovariens sont liés à la vie reproductive ou sont d'origine génétique. Le risque
de cancer de l'ovaire a été clairement montré comme inversement proportionnel au nombre total d'ovulations
au cours de la vie génitale. Il a été évoqué que la stimulation de la surface ovarienne par des ovulations ininter-
rompues au cours de la vie génitale favoriserait la transformation maligne de l'épithélium ovarien (« théorie de
l'ovulation incessante »).
* Les antécédents familiaux de cancers du sein et/ou de l'ovairereprésentent le facteur de risque le plus important
des cancers de l'ovaire (voir 4.1.2).
95
3.2. Principaux types de tumeurs primitives bénignes et malignes
de l'ovaire
3.2.1. Rappel anatomique
* L'ovaire est une glande mixte constituée de plusieurs tissus aux fonctions différentes. Il est revêtu par un épithé-
lium pavimenteux ou cubique simple. L'ovaire comprend deux zones: la corticale et la médullaire.
* La zone corticale est épaisse, située à la périphérie, elle comporte des follicules ovariens contenant les ovocyteset
le stroma ovarien.
* La zone médullaire située au centre de l'ovaire est faite d'un tissu conjonctif lâche. Elle contient des nerfs, des
vaisseaux sanguins et lymphatiques (Figure 1).
Chacun de ces tissus peut être à l'origine d'une transformation tumorale bénigne ou maligne, ce qui explique la
très grande variété des lésions ovariennes.
* On distingue 3 types histologiques principaux en fonction de l'origine de la tumeur:
- lestumeursépithéliales ovariennes développéesà partir dela surfaceépithéliale du stroma (les plus fréquentes:
90 % des tumeurs organiques);
- les tumeurs des cellules germinales;
- les tumeurs des cordons sexuels et du stroma gonadique.
96
3.2.2. Les tumeurs bénignes
* Les tumeurs bénignes regroupent des tumeurs fonctionnelles et les tumeurs organiques.
* Les tumeurs bénignes sont les tumeurs les plus fréquentes et il s'agit le plus souvent de tumeurs fonctionnelles.
* Les tumeurs fonctionnelles correspondent à des kystes folliculaires quisurviennenten première partie decycle et
les kystes du corps jaune (ou kystes lutéaux) qui apparaissent en deuxième partie de cycle (après l'ovulation). Ils
disparaissent spontanément lors du contrôle échographique et ne nécessitent aucun traitement.
* Les tumeurs bénignes organiques peuvent être d'origineépithéliale (casle plus fréquent): il s'agit d'adénomes ou
decystadénomes (en cas decomposante kystique). Les autres origines sont issues descellules germinales (ex.: les
kystes dermoïdes, les tératomes matures) ou dérivées du stroma (fibrothécomes).
97
3.2.3. Les tumeurs malignes
* Les formes histologiques les plus fréquentes sont les tumeurs épithéliales de type adénocarcinome qui repré-
sentent plus de 3/4 des tumeurs ovariennes malignes primitives. Elles sont volontiers bilatérales. On parlera de
cystadénocarcinome s'il y a une composante kystique et de tumeur papillaire s'il y a une architecture papillaire,
c'est-à-dire dessinant des projections bordées de cellules épithéliales et centrées par un axe conjonctif.
* En plus de l'histologie, les tumeurs seront caractérisées en fonction de leur différenciation cellulaire (grade cel-
lulaire) leur conférant des pronostics différents.
98
3.3.1.. Les tumeurs épithéliales de l'ovaire
* Ces tumeurs sont développées à partir de l'épithélium qui recouvre les ovaires et qui est en continuité avec la
séreuse péritonéale.
* De cet épithélium naissent les tumeurs épithéliales qui rendent compte de 90 % des cancers de l'ovaire. Celles-ci
peuvent être bénignes (dans 50 % des cas), malignes (dans 35 % des cas) ou à malignité atténuée, dites encore
«frontières» ou«borderline» (15 % des cas). Ces dernières tumeurs sont une entité particulière, situées entre les
lésions morphologiquement bénigneset les tumeurs malignes mais sans infiltration du stroma. Le diagnostic doit
être fait sur la lésion ovarienne même s'il y a des implants à distance.
* La répartition des sous-types histologiques des cancers épithéliaux de l'ovaire est présentée dans le Tableau 1. En
fonction de la différenciation cellulaire (haut ou bas grade), les adénocarcinomes séreux et endométrioïdes ont
des pronostics différents.
Tableau 1. FRÉQUENCE DES SOUS-TYPES HISTOLOGIQUES DES CANCERS ÉPITHÉLIAUX DE L'OVAIRE
Fréquence des tumeurs endomé- à cellules
à cellules
indifféséreux mucineux transition- mixtes
épithéliales selon les trioïde claires
nelles
renciés
sous-types histologiques
OMS 46% 36% 8% 3% 2% 2% 3%
99
3.3.2. Les tumeurs non épithéliales de l'ovaire
* Elles sont beaucoup plus rares.
* La lignée germinale peutêtre àl'origine deséminomes, de dysembryomes plus ou moins matureset de choriocar-
cinomes. Ces tumeurs surviennent plus volontiers chez la femmejeune.
* Les tissus de soutien et les thèques sont à l'origine des tumeurs des cordons sexuels et du stroma gonadique
comme les tumeurs de la granulosa, les fibrothécomes ou de tumeurs à cellules de Leydig ou de Sertoli qui sont
souvent responsables d'une sécrétion hormonale anormale.
* Enfin, l'ovaire peut être le siège de tumeurs secondaires, métastases d'autres cancers. En cas de tumeur bilatérale
mucineuse il faut rechercher de principe une origine digestive colorectale ou gastrique (syndrome de Kruken-
berg).
100
3.4. L'intérêt diagnostique et pronostique de l'anatomie pathologique * Grâce à l'apport de la génomique, des profils moléculaires spécifiques tumoraux correspondant à des profils pro nostiques différents ont été identifiés et certaines anomalies moléculaires sont des cibles thérapeutiques spéci fiques.
* Ainsi, par exemple, les carcinomes séreux de haut grade présentent dans plus de 90 % des cas une mutation du gène P53 et dans environ 20 % des cas une inactivation des gènes BRCAl/2 par mutation ou par hyper-méthyla tion. En cas d'anomalie tumorale des gènes BRCA 1/2, des traitements ciblant la réparation de !'ADN (i.e. inhibi
teur de PARP) sont envisagés.
101
4.1. Principaux facteurs de risque/protecteurs associés au cancer de l'ovaire 4.1..1.. Facteurs environnementaux
* Dans la majorité des cas, le cancer de l'ovaire est sporadique.
* Certains facteurs de risque liés à la reproduction et aux traitements hormonaux de synthèse ont été identifiés : - une puberté précoce ; - une ménopause tardive ; - un traitement de stimulation de l'ovulation pour infertilité ; - un traitement hormonal substitutif de la ménopause.
* À l'opposé, plusieurs facteurs liés au système reproducteur et à l'allaitement seraient protecteurs comme l'usage de contraceptifs oraux, une ligature des trompes, une hystérectomie, un nombre élevé de grossesses et une durée
d'allaitement d'au moins 6 mois (Tableau 2).endométriose fdr
102
4.1..2. Facteurs de risque familiaux * Le cancer de l'ovaire est d'origine héréditaire chez 10 à 20 % des patientes. * Les antécédents personnels de cancer du sein avant l'âge de 50 ans ou des antécédents familiaux (entre parents au premier degré} de cancer de l'ovaire, du sein, de l'endomètre ou du côlon font évoquer une prédisposition familiale au cancer de l'ovaire qui impose systématiquement une consultation d'oncogénétique systématique ment. Toutefois une forme héréditaire peut exister même en l'absence d'antécédent et une consultation d'onco génétique peut également être proposée pour toute tumeur épithéliale de haut grade en l'absence d'antécédents familiaux et quel que soit l'âge.
* Le syndrome sein-ovaire par mutation constitutionnelle BRCAI ou BRCA2 rend compte de 80 % des formes héréditaires. Pour les femmes porteuses de la mutation BRCAl, le risque estimé de développer un cancer de l'ovaire au cours de la vie se situe entre 26 et 54 %. Il se situe entre 10 et 23 % pour celles porteuses de la mutation BRCA2. La transmission de ces mutations est autosomique dominante. Une consultation d'oncogénétique et/ou une recherche mutationnelle tumorale sont ainsi systématiquement réalisées chez les patientes diagnostiquées.
* D'autres syndromes sont moins fréquents comme le syndrome de Lynch, associant des cancers avec des instabi
lités microsatellitaires (MSI) ( dont les plus fréquents sont les cancers du côlon et de l' endomètre}.* L'endométriose a été associée du point de vue épidémiologique aux cancers de l'ovaire. Ce risque est néanmoins faible ( < 1 % des patientes ayant une endométriose développeront un cancer de l'ovaire). Ce lien concerne princi
palement des sous-types histologiques rares: carcinome endométrioïde et carcinome à cellules claires.
103
B 4.2. Indications de l'imagerie d'une tumeur de l'ovaire (bilan pré-thérapeutique)
4.2.1. Échographie Devant une masse ovarienne, l'échographie pelvienne est un examen diagnostique clé.
4.2.1.1. Technique
* Elle doit se faire par voie sus-pubienne à vessie pleine et par voie transvaginale à vessie vide. Elle doit être complé tée par une échographie abdominale. Elle peut éventuellement bénéficier de l'apport de l'écho-doppler couleur.
* Elle permet d'explorer les ovaires et l'utérus, ainsi que la cavité péritonéale, le foie, les reins et dans des circons tances favorables les chaînes ganglionnaires rétropéritonéales.
4.2.1.2. Résultats
* C'est un examen très sensible ; cependant seule l'analyse histologique de la lésion affirmera son caractère bénin ou malin.
* L'échographie permet le plus souvent de faire le diagnostic de masse annexielle et de caractériser sa structure : - aspect liquidien pur en faveur de kystes ; - solide, plus ou moins homogène ; - mixte, plus ou moins hétérogène.
* Le signe majeur en faveur de la malignité est la présence d'irrégularités de la paroi interne ou externe de la masse qui peuvent prendre l'aspect de végétations plus ou moins épaisses et plus ou moins confluentes (Figure 3).
* L'écho-doppler est intéressant pour explorer la vascularisation du kyste, de ses cloisons et/ou de ses végétations: la néovascularisation qui accompagne les lésions néoplasiques se caractérise par sa richesse (hypervascularisation)
et la vitesse de circulation sanguine (diminution de la résistivité).* La constatation de signes suspects, en particulier l'hétérogénéité et les végétations, doit faire compléter l'explo ration aux niveaux pelvien et abdominal.
* L'autre ovaire et l'utérus doivent être examinés, car la bilatéralité des lésions malignes est fréquente et des méta stases au niveau de l'endomètre sont possibles.
* Le cul-de-sac de Douglas doit faire l'objet d'une attention particulière, car du liquide d'ascite peut s'y accumuler et l'on peut y retrouver des nodules de carcinose.
* L'exploration abdominale doit être complète et rechercher un épanchement liquidien à l'étage supérieur (rétro et sous-hépatique, espace de Morisson) ainsi que des nodules de carcinose au niveau des coupoles diaphragma tiques, du péritoine pariétal et de l'épiploon.
* Le foie doit être examiné; il est souvent le siège de nodules sur la capsule de Glisson, plus rarement de métastases in tra -parenchymateuses.
* Les reins sont rarement intéressés ; on recherchera cependant une dilatation de leurs cavités par compression des uretères pelviens.
* Enfin, si la morphologie le permet, une exploration des chaînes ganglionnaires rétro-péritonéales peut mettre
en évidence des adénomégalies pelviennes ou lombo-aortiques.
104
- Critères de malignité des masses annexielles: * Taille > 6 cm * Parois épaisses et Irrégulières * Contenu hétérogène/ cloisons intrakystiques * Végétation endo et/ou exo-kystiques * Hypervascularisation centrale (doppler) * Bilatérallté (atteinte de l'ovaire controlatéral) * Masses solides ou mixtes * Ascite
* Implants péritonéaux, gâteau épiploique
echo
105
4.2.2. IRM * Lorsque l'échographie est incertaine ou indéterminée, l'IRM est le meilleur examen pour caractériser une tumeur ovarienne isolée+++ alors que le scanner pelvien seul n'a aucun intérêt (Figure 4) - le contenu hématique des kystes endométriosiques a un signal assez caractéristique à l'IRM qui permet d'orienter vers ce diagnostic dans un contexte clinique évocateur;
- les différents temps d'injection permettent avec une forte probabilité d'écarter ou d'affirmer le diagnostic de malignité;
- on réservera l'IRM pour l'exploration des masses ovariennes isolées ; elle n'est pas nécessaire en routine pour caractériser une masse ovarienne lorsque l'échographie suspecte d'emblée une maladie avancée avec carcinose
péritonéale.
106
4.2.3. Scanner * Lorsque l'échographie et/ou l'IRM sont fortement suspects de malignité, la réalisation d'un scanner thoraco abdominal est nécessaire pour le bilan d'extension (Figure 5).
* Il permet d'apprécier au mieux l'importance et la distribution de la carcinose péritonéale surtout à l'étage supé rieur de l'abdomen et d'explorer les chaînes ganglionnaires rétro-péritonéales, pelviennes et lombo-aortiques.
* Les coupes abdominales hautes permettent d'évaluer l'étendue de l'atteinte sus-mésocolique, en particulier au niveau de l'espace inter-hépato-diaphragmatique.
* Les coupes thoraciques complètent le bilan d'extension à la recherche notamment d'un épanchement pleural, fréquemment associé dans les stades IV, et/ou de ganglions médiastinaux voire sus-claviculaires.
* Le kyste dermoïde peut être diagnostiqué grâce au scanner, lequel met facilement en évidence son contenu grais seux caractéristique ainsi que la présence de calcifications qui sont visibles dès la radiographie d'abdomen sans
préparation.
107
4.2.4. TEP-TOM * Le TEP-TDM n'a pas d'indication en routine dans le cadre du diagnostic du cancer de l'ovaire. Il peut être utile dans le suivi, en cas de suspicion de rechute avec un scanner normal et pour faire le bilan d'extension en cas de
récidive (si une chirurgie est envisagée).
108
4.3. Indications de la coelioscopie * Le diagnostic de certitude anatomo-pathologique est chirurgical dans la grande majorité des cas. * Dès que le diagnostic de masse annexielle organique est évoqué, une exploration chirurgicale - idéalement par coelioscopie (ou laparoscopie) - s'impose.
* Pour les tumeurs de moins de 10 cm, la coelioscopie est la voie d'abord privilégiée. Pour les tumeurs plus volumi
neuses et de diagnostic incertain, la laparotomie est réalisée afin d'éviter de rompre la tumeur.* À l'opposé, en cas de suspicion de carcinose péritonéale, la coelioscopie ne sera que diagnostique pour évaluer la résécabilité chirurgicale. En effet seule les patientes présentant une carcinose dite résécable en totalité peuvent bénéficier d'une chirurgie de réduction tumorale maximale réalisée par laparotomie médiane.
Lorsque la carcinose est jugée inextirpable (Figure 6), seules des biopsies tumorales sont effectuées en volume suffisant pour l'analyse tumorale et la recherche de mutation somatique (BRCA). Dans cette situation le traitement
débutera par une chimiothérapie dite néo-adjuvante.
109
Il est essentiel de savoir qu'il existe une CONTRE-INDICATION ABSOLUE à la réalisation d'une biopsie trans-pariétale ou trans-vaginale d'une masse annexielle suspecte isolée. Elle peut être responsable
d'un risque de dissémination et de propagation ++.
110
* La preuve et l'analyse histologique sont donc obtenues: - aux stades précoces (stades FIGO 1 et 2) par exploration chirurgicale (sous laparotomie ou coelioscopie en fonction du risque pré-opératoire de malignité) pour réalisation d'une annexectomie et examen histologique (ATTENTION: il faut éviter autant que possible la rupture des masses annexielles suspectes lorsqu'elles sont d'aspect kystique++);
- aux stades avancés (ou stades FIGO III ou IV) par coelioscopie diagnostique pour réalisation de biopsies.
* Chez des patientes ne pouvant supporter un acte chirurgical ou pour les stades IV radiologiques, la biopsie percu tanée (sous TDM ou échographie d'un nodule de carcinose) est une option qui doit être discutée en RCP.
* L'exploration chirurgicale par coelioscopie en cas de stade avancé permet de réaliser une exploration de l' ensemble
de la cavité abdominale et de définir si l' étendue de la tumeur permet une exérèse chirurgicale complète d'emblée.
111
5. Principaux marqueurs sériques et leur bon usage dans les tumeurs de l 1ovaire
5.1. Bilan initial 5.1..1.. En cas de tumeur épithéliale
* Les marqueurs biologiques présents dans les cancers épithéliaux de l'ovaire (CA 125, CA 19-9 et ACE) manquent à la fois de spécificité et de sensibilité. Ils ne sont pas nécessaires pour le diagnostic de tumeur maligne.
* Pour les tumeurs épithéliales, le CA 125 est plus le témoin d'une irritation de la séreuse péritonéale que de la tumeur de l'ovaire. Le CA 19-9 est le plus souvent élevé dans les formes mucineuses. D'autres pathologies, malignes ou non, peuvent être à l'origine d'élévation de ces marqueurs. À l'inverse, leur sensibilité peut être prise en défaut par certaines tumeurs peu différenciées qui ne sécrètent aucun marqueur. En pratique, les dosages des marqueurs tumoraux sont prescrits de façon systématique en cas de suspicion de malignité.
5.1..2. En cas de tumeur de la lignée germinale
* Dans cette situation, les marqueurs sont à la fois plus spécifiques et plus fiables. Ils peuvent également être le reflet du type histologique donc utiles au diagnostic. Ainsi, l'alpha-foetoprotéine et les LDH sont élevés dans les dysembryomes. Les bêta HCG dans les choriocarcinomes.
* Pour les tumeurs des cordons sexuels il faut ajouter le dosage de l'estradiol, de l'hormone anti-Müllérienne et de
l'inhibine B.
112
5.2. Surveillance * La décroissance des marqueurs tumoraux permet de juger en partie de l'efficacité des traitements médicaux mis en oeuvre.
* Dans le cadre de la surveillance, la mise en évidence d'une élévation du marqueur CA 125 peut correspondre à une récidive. Cette élévation peut précéder les signes cliniques de récidive. Dans la mesure où le traitement par chirurgie complète d'une récidive améliore le pronostic de la patiente, il est important de diagnostiquer tôt la récidive de façon à ce qu'elle soit éventuellement accessible à un traitement chirurgical. Lorsque le CA 125 en fin de traitement est inférieur à 10 UI/ml, toute élévation supérieure à 20 UI/ml contrôlée à 15 jours d'intervalle est
suspecte de récidive.
113
4.1.2. Hématotoxicité
* Leschimiothérapies sont toxiques surlestroislignées sanguines, et il fautconnaîtreles particularités del'inter-
prétation de l'hémogramme en cancérologie:
- la neutropénie est une complication fréquente qui est observée vers le JS post-chimiothérapie. Elle est
considérée comme sévère si les polynucléaires neutrophiles (PNN) sont< 500/mm3
induisant un risque élevé
de fièvre (on parle de neutropéniefébrile qui est une urgence oncologique);
- l'anémie survient au cours des semaines suivant le début du traitement et est une cause fréquente d'asthénie.
Elle est observée plus fréquemment avec certaines chimiothérapies (organoplatines). Elle est généralement
multifactorielle car il s'y associe souvent une carence martiale et une composante inflammatoire;- la thrombopénie est plus rare dans le traitement des tumeurs solides qu'en hématologie. Elle survient un peu
plus tardivement que la neutropénie, souvent après le JlO et peut nécessiter des transfusions plaquettaires
(selon le contexte et le risque hémorragique, habituellement si les plaquettes sont< 20 000/mm 3 ou en cas de
saignement actif).
114
* La toxicité hématologique des chimiothérapies est une indication aux traitements symptomatiques :
- neutropénie :
► Prophylaxie primaire par G-CSF :
* en cas de risque de neutropénie sévère > 20 %;
* à discuter selon le contexte clinique (pathologies associées, sujet âgé, isolement...) en cas de risque
compris entre 10 et 20 %.
► Prophylaxie secondaire en cas de neutropénie< 500/mm3 ou de neutropéniefébrile au cycle précédent.
- Anémie:
► Dans tous les cas, il faut au préalable dépister et corriger une carence martiale (dosage de la ferritinémie).
Chez les patients traités pour cancer, les réserves en fer sont habituellement élevées (ferritinémie haute
ou normale) du fait notamment du syndrome inflammatoire, sauf en cas de saignement chronique ou de
chirurgie« lourde». En cas de syndrome inflammatoire existe un défaut de mobilisation des réserves en
fer se traduisant par une CST< 20 % avec une ferritinémieélevée. La correction de la carence martiale se
fait préférentiellement avec du fer IV (carboxymaltoseferrique) qui est pluscommode, mieux toléréet plus
rapidement efficace que le fer oral.
► En cas d'anémie mal tolérée peut se discuter un traitement par érythropoïétine recombinante (EPO)
ou une transfusion. L'EPO n'est pas indiquée chez les patients ne recevant pas de chimiothérapie; son
utilisation doit tenir compte de son rapport risque-bénéfice notamment en situation de curabilité car elle
augmente légèrement le risque thromboembolique.
► De façon schématique, l'EPO est instaurée lorsque l'Hb est< 10 g/dl avec un taux cible de 12 g/dl (elle doit
augmenter de 1 g/dl au bout d'un mois de traitement).
► Les anémiessévères(< 8 g/dl)ontbesoind'êtrecorrigéesrapidementetsont desindicationstransfusionnelles.
ATTENTION : LA TOLÉRANCE DE L'ANÉMIE (et donc les indications d'EPO ou de transfusion) S'ÉVALUE
CLINIQUEMENT +++ (une anémie à 8 g/dl d'installation progressive peut être bien mieux tolérée qu'une
anémie à 9 g/dl d'apparition rapide).
115
4.1.3. Fatigue chronique
* L'asthénie, associée ou non à une anémie, est une plainte fonctionnelle majeure au mêmetitre quela douleur.Elle
concerne, suivant les localisations et les stades, 50 à 80% des patients.
* Les causes curables doivent être éliminées au premier rang desquelles figurent l'anémieet la carence martiale.
* Les autres causes qui doivent être recherchées sont :
- un syndrome dépressif;
- une hypothyroïdie, classiquement fréquente après traitement d'un cancer du sein ou ORL;
- une altération du statut nutritionnel ou unecarence vitaminique (ne pas oublierlescarencesen vitamine D qui
sont fréquentes dans la population générale).
* Dans un grand nombre de cas, aucune cause évidente n'est retrouvée. La physiopathologie de ce syndrome reste
mal comprise (syndrome inflammatoire, désadaptation à l'effort après une inactivité prolongée).Un programme
d'activité physique adaptée peut apporter une amélioration significative.
116
4.1.4. Toxicités cutanéo-muqueuses
* Il s'agit essentiellement de l'alopécie, induite par certaines chimiothérapies, et de la mucite (inflammation des
muqueuses +/- aphtes).Ceseffets secondaires sont expliqués par l'effet des cytotoxiques sur les tissus à renouvel-
lement rapide.
- L'alopécie peut être prévenue dans certains cas par le port d'un casque réfrigérant pendant la séance
de chimiothérapie ; il agit par le biais d'une vasoconstriction du cuir chevelu qui réduit la diffusion des
cytotoxiques.Il ne faut pas oublier la prescription d'une prothèse capillaire dont une partie est prise en charge
par les organismes de Sécurité Sociale.
- Les mucites peuvent être sévères et gêner l'alimentation, ce qui contribue à la détérioration du statut
nutritionnel. Elles sont prévenues par une hygiène bucco-dentaire rigoureuse (dans certains cas, notamment
en cas de radiothérapie pour une tumeur ORL, des soins dentaires doivent être pratiqués avant de débuter
le traitement) et par des bains de bouche bicarbonatés. Les aphtes sont généralement secondaires à une
surinfection fongique sur une muqueuse fragilisée ; ils sont traités par des antifongiques locaux.Il ne faut pas
méconnaître les récurrences herpétiques.
* Certains traitements, comme les inhibiteurs de I'Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) mais aussi d'autres
thérapeutiquesciblées, peuvent êtreresponsables derash cutané, d'éruption acnéiforme, d'irritation palma-plan-
taire ou de xérose cutanée. Pour ces patients, l'éducation thérapeutique est essentielle: choix des produits de
toilette, application de crèmes émollientes. Certains services ont recours aux compétences d'une psycho-socio-
esthéticienne ayant une formation spécifique pour ce type de situations.
117
4.1.5. Oncofertilité
* La préservation de la fertilité (recueil de sperme, congélation ovocytaire ...) doit être proposée avant tout traite-
ment en particulier chez l'enfant et l'adulte jeune, à fortiori chez les patients n'ayant pas d'enfant.
* Les indications sont plus complexes chez la femme que chez l'homme car elles doivent tenir compte du type de
cancer et de son projet thérapeutique ainsi que de l'âge de la patiente et de sa réserve ovarienne. La décision est
prise en consultation d'oncofertilité, avec l'oncologue référent.
* Il n'est cependant pas possible de la réaliser dans certaines situations: urgence thérapeutique, état général altéré.
118
4.1.6. Médecines complémentaires et alternatives (MCA)
* Selon la terminologie de !'OMS, les MCA regroupent «des approches, des pratiques, des produits de santé et
médicaux, qui ne sont pas habituellement considérés comme faisant partie de la médecine conventionnelle ».
Certaines équipes (et de nombreux patients) y ont recours.On peut, par exemple, citer l'acupuncture ou !'auri-
culothérapie pour les NVCI. Certaines de ces thérapeutiques alternatives ont fait l'objet d'essais cliniques bien
conduits et peuvent aider au contrôle de certains symptômes.
* Il faut être vigilant avec l'automédication, par exemple concernant des produits de phytothérapie qui peuvent
être responsables d'interactions pharmacologiques (exemple classique du millepertuis), ainsi qu'avec les régimes
restrictifs («jeûne thérapeutique ») qui peuvent majorer la dénutrition.
* Dans des cas plus rares, des patients ont pu se détourner de traitements actifs pour privilégier des MCA d'utilité
non démontrée.
119
A 4.2. Les soins palliatifs et l'arrêt des traitements actifs
Item 295
* Les situations palliatives s'observent au cours de l'évolution des cancers avancés. Les soins palliatifs ont pour
objet d'améliorer la qualité de vie, quel que soit le stade de la maladie, même en dehors des situations de fin de
vie.Aussi, en phase métastatique, en dehors des derniers mois de vie, la distinction entresoins desupportet soins
palliatifsest parfois floue. Lessoins palliatifs sont des soins actifs délivrés dans une approche globale. Leur objectif
premierest desoulager les douleurs physiques mais ils prennenten compteles autres symptômes, y compris dans
leur dimension de souffrance psychologique, sociale et spirituelle.
120
* L'accompagnement des patients en fin de vie se fait dans le respect des lois du 22/04/2005 (loi Leonetti) et
du 02/02/2016 (loi Leonetti-Clays) relatives aux droits des malades et de la fin de vie. Elles imposent le respect
de la volonté de la personne en fin de vie (éventuellement par le biais de directives anticipées).Elles interdisent
de provoquer délibérément la mort, mais prescrivent aux médecins de s'abstenir de poursuivre ou de mettre en
œuvre des traitements« déraisonnables». Lorsque la décision est prise d'interrompreces traitements, les soins se
poursuivent mais la priorité pour l'équipe médicale et soignante est d'apaiser la souffrance de la personne.
121
La décision de priseen charge palliative d'un patient posela question del'arrêt destraitements actifs, notam-
ment lorsqu'ils sont toxiques (chimiothérapies). Cependant, certains traitements antitumoraux peuvent être
utiles même en situation palliative, comme par exemple la radiothérapie antalgique ou hémostatique.On admet
qu'il ne faut pas proposer de traitement actif (en particulierchimiothérapie) aux patients dont l'espérance de vie
est inférieure à 3 mois.Dans cette situation, une chimiothérapie est non seulement inefficace mais peut dégrader
la qualité de vie, voire réduire la survie.
* Les autres critères d'arrêt des traitements actifs sont:
- le souhait du patient;
- l'altération de l'état général (en pratique, si le PS OMS /ECOG est 3 ou 4);
- le rapport risque/bénéfice paraît défavorable à la poursuite du traitement actif;
- l'inefficacité des traitements antérieurs.
122
* Lessoins palliatifssont paressence pluridisciplinaireset s'adressent tant au malade qu'àses proches, à domicile
ou en milieu hospitalier.
* Ils peuventêtre dispensés :
- dans les mêmes filières de soins que celles qui ont accueilli le patient au début de son parcours: par exemple,
intervention d'une Équipe Mobile d'Accompagnement et de Soins Palliatifs dans un service d'oncologie;
- en milieu spécialisé: unité de soins palliatifs (USP); il existe aussi des lits identifiés dans les services cliniques,
en dehors des USP;
- à domicile lorsque l'entourage et les conditions matérielles (logement...) le permettent.
* Dans le cas de soins palliatifs à domicile, le médecin traitant joue un rôle très important. Il peut s'appuyer sur
plusieurs structures:
- réseaux de soins palliatifs ou équipes d'appui pour le maintien à domicile des patients en soins palliatifs;
- Hospitalisation à Domicile (HAD);
- lits ambulatoires de soins palliatifs qui sont encore rares mais commencent à apparaître dans certaines
structures.
123
Le cancer est une cause majeure de morbidité et mortalité. Pour la planète prise dans son ensemble, il a été responsable en 2018 de 18 millions de nouveaux cas (ou cas incidents) et de 9,6 millions de décès.
124
1.1. Notions générales 1.1.1. Définitions
* L’incidence est le nombre de nouveaux cas par unité de temps (habituellement, un an) dans une population. La mortalité est le nombre de décès par unité de temps dans une population. La prévalence est le nombre de personnes vivantes qui se sont vues porter le diagnostic à un moment quelconque de leur vie (et dont certaines sont
peut-être déjà guéries).
125
1.1.2. Méthodes d’estimation * L’incidence nationale est modélisée à partir de l’incidence observée par les registres départementaux alors que les données de mortalité sont fournies par l’INSERM (CépiDc-Inserm).
* L’Institut National du Cancer (INCa) publie régulièrement les principales données du cancer en France.
126
1.2. Incidence et mortalité des cancers en France * Le cancer est la première cause de mortalité en France. * L’incidence des cancers est en diminution chez l’homme depuis 2005 et s’est stabilisée chez la femme. La mortalité par cancer diminue régulièrement tant chez l’homme que chez la femme.
* Le cancer est encore une maladie majoritairement masculine (Figure 1). * C’est aussi une maladie de la seconde moitié de la vie. L’âge médian au diagnostic est, en 2018, de 68 ans chez les hommes et 67 ans chez les femmes (l’âge médian au décès est respectivement de 73 ans et 75 ans). La part prise par des sujets de plus en plus âgés rend compte de l’importance croissante de l’évaluation et de la prise en charge gériatriques (« l’oncogériatrie »).
* En 2018, le nombre de nouveaux cancers en France métropolitaine est estimé à 382 000 (204 600 hommes et 177 400 femmes) (Figure 2). Chez l’homme, les trois tumeurs solides les plus fréquentes sont celles de la prostate (50 430 nouveaux cas), du poumon (31 231) et du côlon-rectum (23 216). Chez la femme, il s’agit des cancers du sein (58 459), du côlon-rectum (20 120) et du poumon (15 132). Ainsi, quatre localisations tumorales (prostate, sein, poumon, côlon-rectum) rendent compte de la moitié des nouveaux cas de cancer.
* Le nombre de décès par cancer en 2018 est estimé à 157 400 (89 600 hommes et 67 800 femmes). Le cancer du poumon est la première cause de décès par cancer chez l’homme (20 761 décès) devant le cancer colorectal (9 209) et le cancer de la prostate (8 115). Chez la femme, le cancer du sein (12 146 décès) précède le cancer du poumon (10 356) et le cancer colorectal (7 908).
* L’incidence et la mortalité des principaux cancers diminuent régulièrement chez l’homme comme chez la femme, sauf le cancer du poumon de la femme qui continue à augmenter.
* Pour l’ensemble des cancers, la survie nette diminue avec l’âge. Pour la plupart des cancers, elle est meilleure chez la femme que chez l’homme.
* En 2017, la prévalence totale, qui regroupe tous les malades et anciens malades ayant eu un diagnostic de cancer
au cours de leur vie, est de l’ordre de 3,8 millions.
127
1.3. Épidémiologie des cancers les plus fréquents 1.3.1. Cancer du sein
* Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme (sans être totalement absent chez l’homme). Il représente 33 % de l’ensemble des nouveaux cas de cancers féminins.
* Son incidence augmente légèrement (+ 0,6 % par an entre 2010 et 2018). * L’âge médian au diagnostic est de 63 ans. * En 2017, la prévalence est estimée à 913 089 personnes. * Le cancer du sein est la première cause de mortalité par cancer chez la femme mais elle diminue (- 1,6 % par
an entre 2010 et 2018).
128
1.3.2. Cancer de la prostate * Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme. Il représente 25 % de l’ensemble des nouveaux cas de cancers masculins.
* Son incidence diminue (- 3,5 % par an entre 2010 et 2018). * L’âge médian au diagnostic est de 68 ans. * En 2017, la prévalence est estimée à 643 156 personnes. * Le cancer de la prostate est la troisième cause de décès par cancer chez l’homme mais elle diminue (- 3,7 % par
an entre 2010 et 2018).
129
1.3.3. Cancer du poumon * Le cancer du poumon est le troisième cancer le plus fréquent en France. * Chez l’homme, l’incidence du cancer du poumon diminue lentement (- 0,3 % par an entre 2010 et 2018) mais
augmente fortement sur la même période chez la femme (+ 5 % par an).* L’âge médian au diagnostic est de 67 ans chez l’homme et 65 ans chez la femme. * En 2017, la prévalence est estimée à 169 718 personnes. * Le cancer du poumon est la première cause de décès par cancer ; il représente 21 % de l’ensemble des décès par
cancers (respectivement, 25 % et 15 % chez l’homme et la femme) (Figure 3).
130
1.3.4. Cancer du côlon-rectum * Le cancer du côlon est le quatrième cancer le plus fréquent en France. * L’incidence diminue lentement chez l’homme (- 1,4 % par an entre 2010 et 2018) et est stable chez la femme. * L’âge médian au diagnostic est de 71 ans chez l’homme et 73 ans chez la femme. * En 2017, la prévalence est estimée à 418 491 personnes.
* Le cancer colorectal est la deuxième cause de décès par cancer.
131
1.4. Facteurs de risque des cancers * Un facteur de risque est tout attribut, caractéristique ou exposition d’un sujet qui augmente la probabilité de développer une maladie ou de souffrir d’un traumatisme. Le principal facteur de risque de développer un cancer est l’âge !
* On appelle risque attribuable (ou pourcentage de risque attribuable) la proportion de cas de la maladie que l’on
peut directement attribuer à l’exposition au facteur de risque envisagé (Figure 4).
132
1.4.1. Tabac * Le tabac est le premier facteur de risque évitable de mortalité précoce par cancer, en France et dans le monde. À l’échelle de la planète, 2,4 millions de décès par cancer attribuables au tabagisme sont comptabilisés chaque année.
* La fumée de tabac contient plus de 8000 composés chimiques, dont plus de 70 sont reconnus comme cancérogènes (hydrocarbures polycyliques aromatiques – « les goudrons » –, N-nitrosamines, amines aromatiques …).
* En France, le tabac a été responsable, toutes maladies confondues, de 75 000 décès en 2015, dont 46 500 décès par cancer. Le tabac est impliqué, à des degrés divers (Figure 5) dans le développement de plusieurs localisations cancéreuses : cancer du poumon en premier, mais aussi cancers ORL (cavités nasales, bouche, pharynx, larynx), cancers digestifs (oesophage, estomac, pancréas, côlon-rectum, foie), cancers urologiques et gynécologiques (rein, vessie, sein, ovaire, col de l’utérus), leucémies myéloïdes. Il n’y a pas de seuil de consommation sans
risque puisque même le tabagisme passif (ou involontaire) augmente le risque de cancer.
133
1.4.2. Alcool * L’alcool représente la deuxième cause de mortalité évitable par cancer. * En 2016, la consommation d’alcool a causé environ 3 millions de décès dans le monde, dont 376 000 décès par cancer.
* En France, l’alcool a été responsable en 2015 de 28 000 nouveaux cas de cancer et de 16 000 décès par cancer. * La consommation d’alcool augmente le risque de développer un cancer dans 8 localisations : bouche, pharynx, larynx, oesophage, estomac, côlon-rectum, sein et foie. Parmi les cancers attribuables à l’alcool, le cancer du sein est le plus fréquent (plus de 8 000 cas par an).
* Le risque de cancer augmente quel que soit le type de boisson alcoolisée consommée et de manière linéaire avec la dose, sans seuil en dessous duquel le risque serait nul : même une consommation faible augmente le risque.
* Les effets de l'alcool sont renforcés quand ils sont associés à ceux du tabac, particulièrement pour les cancers des
voies aérodigestives supérieures.
134
1.4.3. Facteurs nutritionnels * La nutrition englobe l’alimentation (y compris l’alcool), le statut nutritionnel et l’activité physique. Elle est source de facteurs de risque et de facteurs protecteurs.
* On estime que 20 à 25 % des cancers sont imputables aux comportements alimentaires. * Les facteurs nutritionnels qui augmentent le risque de cancer sont : la consommation d’alcool, le surpoids et l’obésité, la consommation de viandes rouges et de charcuteries, la consommation de sel et d’aliments salés.
* Au contraire, réduisent le risque de cancer : l’activité physique, la consommation de fruits et légumes, la consom-
mation de fibres alimentaires et l’allaitement.
135
1.4.4. Facteurs de risque environnementaux et expositions professionnelles * On estime que 5 à 10 % des cancers seraient liés à des facteurs environnementaux. * Les expositions professionnelles sont traitées par l’item 291. * 3 % des cancers incidents sont attribuables à des expositions professionnelles et, dans plus de la moitié des cas, il s’agit d’un cancer du poumon.
* L’amiante, facteur de risque essentiel du mésothéliome pleural est l’exposition la plus fréquemment reconnue en
pathologie professionnelle.
136
1.4.5. Facteurs de risque infectieux * 4 % des cancers, en France, auraient une origine infectieuse. * Les principaux agents infectieux en cause sont : – les sous-types 16 et 18 du papillomavirus humain (HPV 16 et 18) qui sont responsables de la quasi totalité des cancers du col de l’utérus. Ils sont également associés à d’autres cancers plus rares de la sphère ano-génitale (vagin, vulve, pénis, anus) ainsi qu’à des cancers de la cavité buccale, de l’oropharynx et du larynx ;
– les hépatites virales chroniques B et C qui sont à l’origine d’environ un tiers des cancers du foie ; – l’infection de la muqueuse gastrique par Helicobacter pylori qui est responsable de près de 80 % des cancers de l’estomac.
Autres virus et parasites associés à la survenue de cancer chez l’homme : – virus d’Epstein-Barr et lymphome de Burkitt ; – virus d’Epstein-Barr et carcinome indifférencié du naso-pharynx ; – virus HTLV1 et leucémie à cellules T ; – virus herpès humain de type 8 (HSV8) et sarcome de Kaposi ; – virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et lymphome non hodgkinien ;
– bilharziose et carcinome épidermoïde de la vessie
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2. Principes de prévention des cancers 2.1. Définitions * On estime à moins de 10 % les cancers héréditaires et à environ 40 % les cancers qui pourraient être évités grâce à des changements de comportements et de modes de vie.
* La prévention consiste à éviter l’apparition, le développement ou l’aggravation de maladies ou d’incapacités.
On distingue classiquement : la prévention primaire qui agit en amont de la maladie (ex. : action sur les facteurs de risque) afin de diminuer l’incidence ;
– la prévention secondaire qui agit à un stade précoce de l’évolution (ex. : dépistage, traitement des états précancéreux) ;
– et la prévention tertiaire qui agit sur les complications des traitements et les risques de récidive.
* Ainsi la prévention primaire intéresse les populations tandis que la prévention secondaire vise l’individu à haut
risque.
138
2.2.5. Facteurs de risque infectieux * Il existe une dizaine d'agents biologiques susceptibles de favoriser l'apparition d'un cancer. Les plus fréquemment impliqués dans la survenue de cancers en France et accessibles à des mesures de prévention sont :
– les papillomavirus humains (HPV), responsables de huit localisations de cancers : col de l'utérus, vagin, vulve, anus, pénis, cavité buccale, oropharynx, larynx ;
– les virus de l'hépatite B (VHB) et de l'hépatite C (VHC) ; – la bactérie Helicobacter pylori, en cause dans la majorité des cancers de l'estomac.
* On peut, en fonction des cas, prévenir la survenue de ces cancers : – en évitant la contamination : ➢ la vaccination contre HPV est recommandée pour les filles dès l'âge de 11 ans ; elle est étendue depuis le 1er
janvier 2021 aux garçons de 11 à 14 ans révolus avec un rattrapage vaccinal pour ceux âgés entre 15 et 19 ans révolus (et jusqu’à 26 ans pour les hommes qui ont des relations sexuelles avec des hommes). Deux doses sont administrées entre 11 et 14 ans, trois doses entre 15 et 19 ans. Toute nouvelle vaccination contre les papillomavirus doit se faire avec le vaccin GARDASIL 9, actif contre 9 souches de papillomavirus.
➢ Ce vaccin est actif pour la prévention : * des lésions précancéreuses du col de l’utérus, de la vulve, du vagin et de l’anus et des cancers du col de l’utérus et de l’anus dus à certains papillomavirus humains ;
* des verrues génitales dues à des papillomavirus spécifiques.➢ Il est pris en charge à 65 % par l’Assurance maladie. ➢ la vaccination contre l’hépatite B est obligatoire dès l’âge de 2 mois.
– en détectant et en traitant précocement une éventuelle infection (ex. : Helicobacter pylori) ; – en surveillant régulièrement l'apparition de lésions précancéreuses (ex. : frottis cervico-utérin chez les femmes
de 25 à 65 ans).
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3. Dépistage des cancers 3.1. Notions générales * Le dépistage des cancers est une stratégie de prévention secondaire qui permet un traitement curatif lorsque la lésion est pré-néoplasique ou que le cancer est encore localisé.
* Le dépistage organisé par les autorités de santé est une mesure de santé publique qui s’oppose au dépistage indi-
viduel (« opportuniste »), effectué à l’initiative du sujet et/ou de son médecin (Tableau 1).
Tableau 1. DÉPISTAGE ORGANISÉ VERSUS DÉPISTAGE INDIVIDUEL Dépistage organisé
* relève d’un protocole de santé publique * réalisé à l’initiative des pouvoirs publics * sur des populations bien définies * régulièrement évalué
Dépistage individuel
* adapté à chaque individu * « anarchique » par nature * orienté en fonction des antécédents et des facteurs de risque spécifiques
* laissé à l’initiative des médecins
* non évaluéDans la médecine de soins, un sujet malade demande à être examiné et une obligation de moyens s’impose. Dans le dépistage, on demande à examiner des sujets (qui se croient) bien portants et une obligation de résultat – diminution de la mortalité liée à la maladie dépistée – s’impose : la réussite du dépistage est le non-évènement (le décès
ne se produit pas !).
140
3.2. Les principaux biais * Le critère absolu de jugement d’une campagne de dépistage d’une maladie donnée est la réduction, dans la population dépistée, de la mortalité spécifique liée à cette maladie, voire de la mortalité globale si son impact sur celle-ci est majeur (par exemple, dans un essai américain, la réduction de 20 % de la mortalité par cancer du poumon s’est traduite par une diminution de 7 % de la mortalité globale). Il peut aussi s’agir d’une réduction de l’incidence (par exemple, le dépistage des adénomes coliques, qui sont des lésions pré-cancéreuses, peut se traduire par une diminution de l’incidence des cancers du côlon).
* Par contre, ce n’est pas l’augmentation de la durée de survie des malades chez qui la maladie est dépistée car elle est soumise à 3 biais :
– l’avance au diagnostic : le diagnostic est plus précoce mais le traitement n’est pas suffisamment efficace pour empêcher ou retarder le décès. La survie des malades paraît allongée mais sans bénéfice réel (Figure 6) ;
– le biais d’évolutivité : la procédure de dépistage répétée à intervalles réguliers, fixés par le protocole (par exemple, mammographie tous les deux ans), dépiste préférentiellement des tumeurs d’évolution spontanément plus lente donnant l’impression d’un allongement de la durée de vie des malades dépistés (Figure 7) ;
– le biais de sur-diagnostic : c’est le dépistage de tumeurs qui n’auraient jamais été diagnostiquées en l’absence de dépistage, soit que les sujets décèdent d’une autre maladie, soit que la tumeur serait restée spontanément
indolente (c’est, par exemple, une question particulièrement discutée pour le dépistage du cancer de la prostate).
141
3.3. Cancers dépistés 3.3.1. Cancer du sein
* Le programme national de dépistage organisé du cancer du sein a été instauré en 2004. Il repose sur l’invitation systématique de l’ensemble des femmes de 50 à 74 ans, sans facteur de risque significatif autre que leur âge, à bénéficier tous les deux ans d’un examen clinique des seins et d’une mammographie de dépistage par un radiologue agréé.
* Les femmes à risque élevé ou très élevé ne sont pas éligibles à ce dépistage et doivent bénéficier d’un suivi spécifique.
* La mortalité par cancer du sein en France a diminué de 1,6 % par an entre 2010 et 2018. Environ 20 % de cette réduction de mortalité est due au programme de dépistage organisé grâce auquel 150 à 300 décès par cancer du
sein sont évités pour 100 000 femmes participant de manière régulière pendant 7 à 10 ans.
142
3.3.2. Cancer du côlon-rectum * Le programme national de dépistage organisé du cancer colorectal s’adresse aux personnes âgées de 50 à 74 ans, à risque moyen de cancer colorectal, qui sont invitées tous les deux ans à consulter leur médecin traitant pour réaliser un test de recherche de sang occulte dans les selles. Le test au gaïac (Hémoccult II) a été remplacé par le test immunologique, plus performant et plus facile d’utilisation. Il est suivi, en cas de positivité, par une
coloscopie totale.
143
3.3.3. Cancer du col utérin * Le dépistage organisé du cancer du col de l’utérus repose actuellement sur une analyse cytologique ou test HPV après frottis cervico-utérin (FCU). La Haute Autorité de Santé recommande, pour les femmes de 25 à 65 ans, un FCU tous les 3 ans après 2 FCU normaux à un an d’intervalle.
* Un programme organisé de dépistage a été lancé en 2018.
* Le dépistage reste indispensable même après vaccination contre l’HPV
144
3.3.4. Autres cancers pour lesquels aucun programme de dépistage n’est organisé 3.3.4.1. Cancer de prostate
* Les agences d’évaluation et les autorités sanitaires considèrent qu’il n’y a pas lieu, en France, de mettre en place de programme de dépistage systématique du cancer de la prostate par dosage du PSA (et/ou toucher rectal), ni de recommander cette pratique, y compris pour les populations à risque.
* Néanmoins, les recommandations concluent également qu’une information éclairée du patient sur l’ensemble de la démarche de dépistage et ses conséquences, par le médecin, est nécessaire pour tout homme qui envisage
(malgré tout) de faire ce dosage.
145
3.3.4.2. Cancer du poumon * Au 1er janvier 2021, les conditions de qualité, d’efficacité et de sécurité nécessaires à la réalisation du dépistage
du cancer du poumon par scanner thoracique à faible dose de rayons X (‘low-dose CT scan’) chez des individus
fumeurs ne semblaient pas réunies.
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Le diagnostic de cancer - et, donc, la prise en charge thérapeutique - passe obligatoirement par une preuve microscopique.
* Le médecin anatomo-pathologiste, ainsi que le biologiste/pathologiste moléculaire, sont membres à part entière de l'équipe cancérologique. Leur tâche est non seulement de valider le diagnostic mais aussi, pour un nombre croissant de cancers, de guider la thérapeutique.
* Ils doivent pour cela avoir pris connaissance (idéalement au cours de la Réunion de Concertation Pluridiscipli naire (RCP)) du dossier du patient, recevoir des prélèvements dûment identifiés et accompagnés de demandes précises de la part des cliniciens, s'assurer de leur bon conditionnement et maîtriser toutes les techniques
adaptées à la question posée (examen à visée diagnostique, pronostique et/ou théranostique).
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1. Modalités de réalisation d'un prélèvement cellulaire ou tissulaire pour études morphologiques et moléculaires
Les prélèvements se font dans la majorité des cas selon des techniques invasives. li s'agit de matériel précieux sur le quel seront fait des examens morphologiques pour le diagnostic anatomo-pathologique, mais aussi des recherches complémentaires, notamment de biologie moléculaire d'aide pour la médecine personnalisée en cancérologie. 11 est donc indispensable de préserver la qualité et la quantité des prélèvements et de mettre en place des protocoles
de bonnes pratiques.
148
1.1. Modalités de réalisation d'un prélèvement pour l'étude des cellules isolées : examen cytologique * Recueil de liquides émis spontanément (urines, expectorations). * Frottis, écouvillonnage, aspiration des cellules (frottis cervico-utérin, bulle cutanéo-muqueuse, lavage bron chiolo-alvéolaire).
* Ponction à l'aiguille d'un liquide (épanchement des séreuses, liquide céphalo-rachidien).
* Cytoponction à l'aiguille d'organes pleins avec ou sans contrôle d'imagerie (ganglion, thyroïde, foie ... ).
149
1.2. Modalités de réalisation d'un prélèvement pour l'étude des tissus : examen histologique * Biopsie : prélèvement d'un fragment de tissu tumoral soit par ponction (trocart, aiguille) à l'aveugle ou après repérage par imagerie, soit pendant une exploration endoscopique, soit par chirurgie.
* Pour être informatives, les biopsies doivent être faites en zones hors nécrose, en nombre suffisant afin de mettre en évidence une éventuelle lésion tumorale et réaliser les analyses complémentaires nécessaires, dans les conditions de préservation de tissus.
* Pièces opératoires : exérèse partielle ou complète d'une tumeur ou d'un organe.
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2. Modalités de transmission des prélèvements cellulaires et tissulaires pour études morphologiques et moléculaires
* Les prélèvements doivent être conditionnés et transmis dans les meilleurs délais accompagnés d'une fiche de renseignements remplie par le médecin préleveur. Au même titre que l'acte médical du prélèvement, l'acheminement de l'échantillon vers le laboratoire exige un protocole rigoureux: la transmission correcte du prélèvement engage la responsabilité médicale.
* Les prélèvements tissulaires et cellulaires doivent permettre la réalisation des tests moléculaires et être com patibles avec la réalisation des techniques de biologie moléculaire à la recherche d'altérations génomiques.
* Les prélèvements pour examen histologique doivent être envoyés fixés dans le formol neutre tamponné à 10 %, sauf pour les examens extemporanés et les prélèvements suspects d'hémopathies, sarcomes, tumeurs pédiatriques qui doivent être transmis à l'état frais sans délai. Pour les études de biologie moléculaire le temps de fixation doit-être compris entre 6 heures et 24 heures, notamment pour les biopsies.
* Le médecin anatomo-pathologiste, après un contrôle morphologique, sélectionne des zones tumorales ; le prélèvement doit contenir au moins 25 % à 30 % de cellules tumorales, pour éviter les faux négatifs pour les
tests de biologie moléculaire.
151
2.1. Conditionnement pour les examens cytologiques (morphologique et biologie moléculaire) * Le conditionnement du liquide de cytoponction ou d'un frottis est réalisé par le médecin préleveur par dépôt sur lames de verre dans des conditions permettant un bon étalement et en évitant l'écrasement des cellules. Les liquides (ascite, urines ... ) doivent être acheminés à l'état frais et rapidement dans le laboratoire où ils seront conditionnés dans les meilleurs délais.
* Pour les études morphologiques, il convient de fixer les cellules à l'air pour coloration par May-Grunwald Giemsa (MGG) ou par pulvérisation d'une laque alcool-éther pour coloration de Papanicolaou. Les techniques de biologie moléculaire peuvent être réalisées à partir d'étalements cellulaires sur lames (frottis, cytocentrifugation) non colorées ou directement à partir de culot cellulaire obtenu après centrifugation d'un liquide. Les liquides peuvent être envoyés directement au laboratoire de biologie moléculaire qui procède à leur centrifugation et à la récupération du culot cellulaire, soit conditionnés dans le service d'anatomie pathologique par inclusion en
paraffine après centrifugation (cytobloc).
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2.2. Conditionnement pour l'étude des tissus (morphologique et biologie moléculaire) * Le conditionnement par fixation des biopsies ou des pièces opératoires doit être très rapide afin de conserver la morphologie cellulaire et d'éviter la dessiccation ou l' autolyse des tissus.
* La fixation des échantillons de tissus pour l'examen histologique sera faite dans le formol à 10 % v/v neutre tam ponné. Idéalement, la proportion de fixateur représentera 10 fois le volume de l'échantillon. Il convient, selon le volume de l'échantillon, de le couper en tranches afin de faciliter la pénétration du fixateur.
* Pour les études de biologie moléculaire le temps de fixation au formol 10 % doit-être compris entre 6 heures et 24 heures, notamment pour les biopsies. Le conditionnement est réalisé par le médecin anatomo-pathologiste qui sélectionne, après un contrôle morphologique au microscope, des zones tumorales d'intérêt, apprécie les zones de nécrose ainsi que le pourcentage de cellules tumorales afin d'éviter des résultats faussement négatifs. Le prélèvement doit contenir au moins 25 % à 30 % de cellules tumorales. Des coupes de tissus fixés et inclus en paraffine ( 4 copeaux de 10 µm d'épaisseur) sont ensuite réalisées sous forme de copeaux ou de lames blanches. Dans le cas d'une faible cellularité tumorale, une macrodissection de la région d'intérêt doit être réalisée à partir
des zones sélectionnées sur les coupes.
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3. La fiche de renseignements * Pour les demandes d'examen anatomo-pathologique une fiche de renseignement doit accompagner le prélè vement; elle doit être remplie avec rigueur par le médecin préleveur.
* Pour les études moléculaires, les prélèvements doivent être accompagnés d'une fiche de prescription selon les recommandations de l'INCa; certains items sont remplis par le médecin anatomo-pathologiste.
* Il est indispensable de préciser le type d'analyse demandée. C'est ce type d'analyse qui va déterminer quel labo ratoire sera destinataire de l'échantillon (anatomie pathologique, bactériologie, biologie moléculaire, etc.). Le contenant du prélèvement (tube, flacon, étui de lames ... ) doit porter l'identification du patient (nom, prénom,
date de naissance).
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Les informations impératives à préciser sur la feuille de demande pour un examen anatomo-pathologique sont:
- l'identification du patient ; - son adresse ou celle du service d'hospitalisation ou de consultation ; - le nom du médecin préleveur et ses coordonnées ; - le nom du médecin prescripteur du prélèvement et ses coordonnées ; - éventuellement le caractère urgent de l'examen; - la date et l'heure de prélèvement ; - la nature de l'échantillon; - le siège anatomique du prélèvement (et la latéralité pour les organes pairs); - les renseignements cliniques précis et pertinents ;
- les recherches particulières à faire s'il y a lieu.
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Les informations impératives à préciser sur la fiche de prescription pour la biologie moléculaire selon les recommandations de l'INCa (Bonnes pratiques pour la recherche à visée théranostique de mutations somatiques dans les tumeurs solides) (http://www.e-cancer.fr/ soins/plates-formes-hospitalieres-de-genetique-moleculaire) dont certains par le médecin anatomo-pathologiste sont : - la nature de la demande ; - nom, prénom et date de naissance du patient ; - nom, prénom et coordonnées du pathologiste responsable du diagnostic (pathologiste initial) ; - date de prélèvement; - fixateur utilisé ; - numéro d'identification du bloc dans le laboratoire d'origine; - organe et état tumoral, site du prélèvement (primitif, métastase ... ); - type de prélèvement (chirurgie, biopsie, cytologie ... ); - type histologique ; - nom, prénom et coordonnées du prescripteur ; - type d'analyse demandée et indication de l'analyse; -
date de prescription ;
- pourcentage de cellules tumorales dans l'échantillon analysé.
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B 4. Principes de base de réalisation et d'interprétation des techniques morphologiques
* L'examen morphologique vise à établir un diagnostic et un pronostic. Il peut aussi apporter, particulièrement en cancérologie, des éléments nécessaires à l'établissement de la stratégie thérapeutique.
* Le médecin anatomo-pathologiste recherche au microscope des lésions qui sont des altérations morpho logiques des cellules et des tissus. Il existe des lésions élémentaires (par exemple les atypies cytonucléaires, l'invasion du tissu, la nécrose cellulaire ou les emboles tumoraux) regroupées en ensembles (ou syndromes) lésionnels qui permettent de formuler un diagnostic. Le syndrome lésionnel doit souvent être interprété par le pathologiste en fonction du contexte clinique et éventuellement radiologique et biologique.
* Le résultat de l'examen est consigné dans un compte rendu qui doit comporter des informations pour la prise en charge du patient. Des données minimales sont requises par l'Institut National du Cancer (INCa). (http:// www.e- cancer.fr/soins/anatomo-pathologie). La terminologie utilisée dans les comptes rendus est traitée dans l'item 292.
* Une seconde lecture anatomo-pathologique par des réseaux de référence a été mise en place par l'INCa pour
les lymphomes, les sarcomes, les mésothéliomes et les tumeurs neuro-endocrines rares.
157
4.1. Cytologie * Après conditionnement et fixation des prélèvements cytologiques, les échantillons sur lames sont réhydratés puis colorés selon diverses techniques (par exemple May-Grunwald-Giemsa pour la cytologie hématologique, Papanicolaou pour les frottis cervico-utérins ... ). La technique est rapide et l'étude des préparations au microscope permet d'obtenir une orientation diagnostique qui doit cependant souvent être confirmée par l'analyse histolo
gique.
158
4.2. Histologie * Le préalable à la technique histologique standard est une fixation correcte qui exige plusieurs heures. La durée de fixation est variable en fonction du volume des échantillons.
* Les petits échantillons pourront être traités directement après fixation. * Les pièces opératoires plus volumineuses doivent faire l'objet d'une étape complémentaire de dissection et d'échantillonnage puis de fixation complémentaire; l'ensemble représentant en général un délai supplémentaire de 24 heures.
* Ensuite, les échantillons passeront par des phases de déshydratation, imprégnation et inclusion en paraffine avant l'obtention d'un bloc de paraffine qui fera l'objet de coupes de 4 micromètres (µm) d'épaisseur environ.
* Ces coupes seront étalées sur lames de verre puis déparaffinées, réhydratées et colorées. La coloration usuelle est la
coloration hématoxyline-éosine-safran (HES) permettant de faire l'analyse histologique du prélèvement (Figure 1
159
4.3. lmmunohistochimie (IHC) L'immunohistochimie (IHC) utilise une réaction immunologique antigène-anticorps pour identifier et localiser des protéines sur des lames non colorées d'histologie ou de cytologie. Le complexe antigène-anticorps est visualisé au microscope par un fluorochrome (étude en fluorescence) ou par un complexe coloré (immunohistochimie en
microscope standard).* La technique peut être directe: l'anticorps spécifique est alors directement fixé à un fluorochrome, on parle alors d'immunofluorescence directe, qui est essentiellement utilisée pour la recherche de dépôts d'immunoglobulines et de complément sur coupes congelées de biopsies cutanées et rénales.
* La technique peut être indirecte, c'est l'immunohistochimie indirecte qui concerne notamment le diagnostic des lésions tumorales. Après liaison de l'anticorps sur l'antigène étudié, le complexe antigène-anticorps est révélé par un second anticorps dirigé contre l'anticorps spécifique de l'antigène recherché. Ce second anticorps est lié à une enzyme à laquelle on fournit un substrat. L'activité enzymatique se traduit par une coloration différente selon le substrat utilisé et localisée au niveau des structures exprimant l'antigène étudié. Enfin, une contre-coloration des noyaux permet d'identifier les structures cellulaires et tissulaires et de localiser précisément l'antigène recherché
(Figure 2).
160
4.4. Hybridation in situ (HIS) * Cette technique permet d'identifier à l'aide de sondes une séquence d'acide nucléique (ADN ou ARN) présente dans des cellules d'une préparation histologique ou cytologique. Le principe est basé sur la complémentarité des bases (A-T/G-C) des acides nucléiques et l'utilisation de sondes complémentaires à la séquence d'intérêt.
* Le conditionnement du prélèvement est primordial. Pour de bons résultats, il convient d'utiliser pour la fixation des prélèvements du formol neutre tamponné 10 % pour une durée entre 6 heures et 48 heures. L'HIS est réa lisée sur des coupes de 3-4 µm étalées sur les lames de verre.
* La technique comporte : - une étape de déparaffinage et de réhydratation des lames ; - une étape de digestion protéolytique permettant un meilleur accès de la sonde à la séquence cible ; - une co-dénaturation de la sonde et de l'acide nucléique cible; - et enfin une étape d'hybridation de la sonde à la séquence cible.
* Les sondes sont couplées à un traceur pour qu'elles puissent être repérées et visualisées. Ce traceur peut être un fluorochrome (étude FISH : fluroescence in situ hybridization, analysée en microscopie à fluorescence) ou une enzyme (étude CISH: chromogenic in situ hybridization, analysée en microscopie à fond clair).
* L'immunohistochimie et les analyses par hybridation in situ ont une place incontournable dans la prise en charge en cancérologie. Par exemple, la recherche par FISH du statut du gène ALK dans les adénocarci nomes pulmonaires ou du statut du gène HER2 dans les cancers du sein et de l'estomac conditionne la prise en
charge thérapeutique de ces pathologies (Figure 3).
161
5. Techniques de biologie moléculaire sur les prélèvements tissulaire/ cellulaire
* La réalisation des tests moléculaires sur les prélèvements tumoraux est parfois primordiale pour la prise en charge des patients.
* Le choix d'une thérapeutique ciblée est fondé sur la mise en évidence dans la tumeur d'anomalie(s) responsable(s) de l'activation d'une voie de signalisation essentielle pour la survie de la tumeur qu'il convient de bloquer (tests théranostiques).
* La réalisation des tests moléculaires est aussi décisive pour le diagnostic et l'établissement d'un pronostic dans certaines pathologies.
* La détection des altérations génomiques se fait à partir de l'ADN extrait de tissus fixés et inclus en paraffine dans la majorité des cas, et parfois à partir de l'ARN.11 convient donc de pouvoir obtenir de l'ADN de quantité
suffisante et de bonne qualité.
162
5.1. Principales techniques de biologie moléculaire pour la recherche d'altérations génomiques * La première étape est l'extraction des acides nucléiques à partir des coupes de tissus en copeaux ou sur lames ou à partir de tissu macrodisséqué. Après une étape de déparaffinage, les tissus sont digérés enzymatiquement afin d'en éliminer les protéines et la purification des ADN ou ARN se fait dans la majorité des cas sur des colonnes ou des billes d'affinité (technique manuelle ou automatique). La fragilité des ARN rend leur extraction à partir de tissus inclus en paraffine plus délicate. Il convient de travailler par la suite sur des amplicons PCR de petite taille.
* Après extraction des acides nucléiques, des techniques de biologie moléculaires sont mises en place pour répondre aux différentes indications des tests moléculaires : diagnostic, pronostic et théranostic.
* La détection des altérations génomiques requiert au préalable, dans un grand nombre de cas, l'amplification par PCR (Polymerase Chain Reaction) du gène d'intérêt, soit directement pour !'ADN, soit après une transcription inverse (RT) suivie de PCR (RT-PCR) pour !'ARN.
* L'étude des différentes anomalies : mutations ponctuelles, amplifications, translocations, délétions ... s'effectue ensuite par des techniques de biologie moléculaire comme le séquençage Sanger, le pyroséquençage, le Snaps hot, la PCR spécifique d'allèle, l'analyse de fragment ou le séquençage de nouvelle génération (NGS) sur ADN ou
sur ARN (RNAseq).
163
5.2. Principales indications des techniques de biologie moléculaire 5.2.1. Tests théranostiques permettant l'accès aux thérapies ciblées
* Cancers du côlon métastatique: recherche des mutations des gènes KRAS et NRAS (contre-indiquant la pres cription des anticorps monoclonaux anti-EGFR) (cf item 301).
* Cancers bronchiques non à petites cellules: recherche des mutations du gène EGFR (indication à un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase [ITK] anti-EGFR), recherche de translocation du gène ALK (indication à un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase [ITK] anti-ALK), recherche de translocation du gène ROS (indica tion à un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase [ITK] anti-ROS) (cf item 309).
* Mélanome métastatique : recherche des mutations du gène BRAF (indication à un traitement par inhibiteur de BRAF) (cf item 302).
* Cancer du sein métastatique: recherche de l'amplification du gène ERBB2 (indication à un traitement par anti
corps monoclonaux anti-ERBB2) (cf item 312).* Cancer de l'estomac métastatique: recherche de l'amplification du gène ERBB2 (indication à un traitement par anticorps monoclonaux anti-ERBB2) (cf item 303).
* GIST: recherche des mutations du gène c-KIT et des mutations de PDGFRB (indication à un traitement par
inhibiteur de tyrosine kinase [ITK] anti-KIT) (cf item 303).
164
5.2.2. Tests diagnostiques * Sarcomes: amplification des gènes MDM2 et C DK4 (cf item 307). * Cancer colorectaux: recherche d'une instabilité des microsatellites dans le cadre du dépistage des syndromes de Lynch (cf item 291 et 301).
* Lymphomes: recherche de la clonalité Bou T (cf item 319).
* Gliomes: recherche de la co-délétion lp/19q, recherche de mutations IDHl et 2 (cf item 299).
165
5.2.3. Tests pronostiques * Neuroblastomes: recherche de l'amplification du gène NMYC (cf item 297).
166
6. Examen extemporané 6.1. Définition et principales indications * Les examens extemporanés sont essentiellement réalisés en pathologie tumorale pour décider d'une exérèse com plémentaire, en répondant à différentes questions dépendant du contexte chirurgical : - la lésion est-elle de nature tumorale ou non? - s'agissant d'une tumeur, est-elle de nature bénigne, ou maligne? - les limites de résection sont-elles saines ou atteintes par la tumeur, imposant dans ce cas d'étendre la chirurgie? - le(s) ganglion(s) lymphatique(s) prélevé(s) est (sont)-il(s) sain(s), ou au contraire métastatique(s) et conduisant soit à étendre le curage, soit à arrêter l'intervention à cause du stade avancé de la maladie ?
- dans le cadre d'un prélèvement diagnostique difficile à réaliser, l'échantillon est-il représentatif et suffisant
pour le diagnostic ultérieur, ou inadéquat ?
167
6.2. Principes de réalisation et limites * Le prélèvement est adressé sans délai, à l'état frais, sans fixateur ni sérum physiologique. * Après examen macroscopique, le pathologiste sélectionne le fragment qu'il convient d'examiner au microscope. * Le fragment est durci par congélation dans une enceinte réfrigérée ( cryostat) (-15 à - 20 degrés C), et une coupe de 3-4 µm d'épaisseur est réalisée à l'aide d'un microtome.
* La coupe fait alors l'objet d'une coloration rapide et est examinée. * Le résultat est communiqué au chirurgien en règle en moins de 30 mn. * À cause des artefacts de congélation, les coupes extemporanées sont de moins bonne qualité que celles obtenues en routine après fixation et inclusion en paraffine. Les résultats sont donc moins fiables et moins précis.
* L'examen extemporané n'apporte pas une réponse définitive, et une confirmation est toujours nécessaire après fixation du tissu restant. Il peut y avoir des discordances entre extemporané et examen définitif.
* Si le prélèvement est trop petit, l'examen peut s'avérer impossible après fixation (matériel altéré par la congélation, ou pas de matériel restant après les coupes en congélation). Il convient dans ce cas de renoncer à l'examen extem
porané pour préserver l'examen définitif.* Les prélèvements calcifiés, par exemple les prélèvements osseux, ne peuvent pas être examinés en congélation, mais seulement après décalcification avant inclusion en paraffine.
* Les délais opératoires sont allongés suite à l'examen extemporané.
168
7. Tumeurs devant impérativement être adressées à l'état frais au laboratoire d'ACP
* Dans certains cas, les tissus ne doivent pas être fixés, mais adressés en anatomie pathologique dans un contenant sec dans les plus brefs délais et de façon impérative en moins de 30 minutes - les tumeurs pédiatriques ; - les sarcomes ;
- les hémopathies.
169
1. Particularités épidémiologiques des tumeurs malignes de l'enfant
* L'incidence des cancers de l'enfant et de l'adolescent est de 2 400/an en France. * Le taux de guérison est de l'ordre de 80 %. * Les tumeurs les plus fréquentes sont hématologiques et cérébrales.
* Les cancers de l'enfant et de l'adolescent sont des maladies rares qui représentent 1 % de l'ensemble des cancers, en France et dans les pays comparables au plan socio-économique.
* Leur incidence est en moyenne de 120/million d'enfants par an, répartis en 1 700 nouveaux cas entre O et 15 ans et 700 nouveaux cas chez les AJA (Adolescents et Jeunes Adultes) entre 15 et 20 ans.
* Ils représentent la deuxième cause de mortalité entre 1 et 14 ans, après les accidents, soit 20 % des décès. * Certains types histologiques sont spécifiques à l'enfant. Inversement, la plupart des cancers de l' adulte n'existent pas chez l'enfant.
* Leur pronostic est bien meilleur que celui des cancers de l'adulte avec un taux de guérison, tous cancers confon dus, de l'ordre de 80 %. Une maladie métastatique peut être curable. On estime actuellement en France à 50 000
le nombre d'adultes survivants d'un cancer traité avant l'âge de 20 ans.
170
La répartition des principaux cancers de l'enfant est indiquée dans le tableau suivant:Tableau 1. RÉPARTITION DES PRINCIPAUX CANCERS DE L'ENFANT - - ----�
Leucémies et lymphomes -
Tumeurs cérébrales ,_ __ Neuroblastomes Tumeurs des tissus mous
9 °/o 7 °/o
Tumeurs germinales, trophoblastiques et gonadiques
-- - ---Rétinoblastomes
-
3,5% 3 OJo
* Les principaux cancers de l'enfant sont les leucémies aiguës, les tumeurs cérébrales et les tumeurs embryonnaires spécifiques de l'enfant (néphroblastomes, neuroblastomes). Après l'âge de 10 ans, les lymphomes, les tumeurs cérébrales et les tumeurs osseuses et conjonctives prédominent.
* Il existe globalement une prédominance masculine, avec un sex-ratio évalué à 1, 2/1. L'incidence et la réparti tion des cancers de l'enfant varient selon l'origine ethnique et géographique de l'enfant.
171
8 2. Principales prédispositions génétiques et autres facteurs de risque aux tumeurs malignes de l'enfant
* La grande majorité des cancers de l'enfant survient de façon sporadique. * Le rôle de l'environnement et des facteurs génétiques est faible.
* Il n'y a pas de place pour le dépistage, sauf dans les syndromes de prédisposition.
L'étiologie de la plupart des cancers de l'enfant reste encore mal connue.
172
2.1. Rôle de l'environnement * À la différence de l'adulte, le rôle des facteurs d'environnement apparaît minime dans la genèse des cancers de l'enfant.
* On peut citer cependant : - le rôle des radiations ionisantes: certains enfants présentent de manière constitutionnelle une radiosensibilité individuelle élevée aux faibles doses d'irradiation ;
- le rôle de certains agents chimiques: l'exposition in utero au di-éthylstilbestrol entraîne un risque important d'adénocarcinome à cellules claires du vagin;
- le rôle de certains agents infectieux, en particulier viraux: Epstein-Barr virus et lymphome de Burkitt africain et carcinome indifférencié du nasopharynx, virus de l'hépatite B et hépatocarcinome, virus HIV et lymphome;
- le rôle de certains agents de chimiothérapie (alkylants) dans le développement de leucémies secondaires.
173
2.2. Facteurs génétiques * Dans la majorité des cas, les cancers de l'enfant surviennent de façon sporadique, sans histoire familiale de cancer, ni maladie génétique associée.
* Moins de 10 % des cancers de l'enfant sont associés à des facteurs génétiques: - prédisposition héréditaire au cancer transmise sur un mode autosomique dominant, lié dans la majorité des cas à une mutation germinale du gène p53 : syndrome de Li Fraumeni ;
- cancer héréditaire transmis sur un mode autosomique dominant : rétinoblastome ; - phacomatose et neurodermatose : maladie de Recklinghausen ; - instabilité chromosomique : maladie de Fanconi, ataxie télangiectasie; - aberrations chromosomiques: syndrome de Wiedeman-Beckwith, trisomie 21; - déficit immunitaire : risque accru de lymphome.
* La réalisation d'un arbre généalogique à la recherche d' ATCD de cancers survenus à un âge jeune dans la famille permet d'évoquer un syndrome de prédisposition.
* La constatation de certaines malformations congénitales doit alerter sur le risque accru de cancer spécifique : - aniridie congénitale et néphroblastome ; - cryptorchidie et tumeurs germinales ;
- hémi-hypertrophie corporelle et néphroblastome.
174
3. Circonstances et signes cliniques devant faire évoquer une tumeur maligne de l'enfant
3.1. Particularités fréquentes propres aux tumeurs de l'enfant * La rapidité souvent extrême de la croissance tumorale, parfois en quelques jours qui n'est pas forcément syno nyme de gravité. Une prolifération rapide laisse souvent présager au contraire d'une grande chimio sensibilité. En corollaire, l'affection peut être révélée par des signes d'appel de gravité amenant à une consultation en urgence : détresse respiratoire aiguë, syndrome hémorragique, CIVD, hypercalcémie, HTIC d'installation rapide, com pression médullaire, syndrome cave supérieur;
* L'absence fréquente d'altération de l'état général apparent.
175
3.2. Signes cliniques d'appel selon la localisation * Les signes d'appel dépendent de la taille de la tumeur et de sa localisation. L'attention doit être attirée lorsqu'ils persistent plus de 15 jours.
3.2.2. Tumeur cérébrale
* Hypertension intracrânienne: céphalées, nausées, vomissements; convulsions; déficits neurologiques moteurs et/ou sensitifs; troubles de l'équilibre; troubles de la déglutition/fausses routes; troubles du comportement; troubles de la conscience/coma; anomalies de la vision (strabisme, diplopie}; perte des acquisitions [langage,
propreté]) ; augmentation du périmètre crânien, exophtalmie.
176
3.2.2. Tumeur thoracique * Toux; dyspnée; masse/tuméfaction pariétale; douleurs thoraciques; déformation thoracique.
177
3.2.3. Tumeur abdomino-pelvienne * Troubles du transit : nausées, vomissements, diarrhée, constipation, syndrome occlusif; ictère ; distension abdominale ; circulation veineuse collatérale, douleurs abdominales ; masse abdominale ; hépatomégalie ; douleurs lombaires; douleurs pelviennes; troubles de la miction; incontinence urinaire; syndrome hémor
ragique : méléna, rectorragies, hématurie, saignement vaginal.
178
3.2.4. Tumeur osseuse * Douleurs d'un membre; douleurs rachidiennes; douleurs articulaires dont la persistance et le caractère insom niant doivent être particulièrement alarmants ; raideur articulaire; boiterie ou refus de la marche ; difficulté à
la marche ; déformation articulaire ; tuméfaction localisée ; gestes maladroits.
179
3.2.5. Autres signes * Grosse bourse ; adénopathie(s) unique ou multiples persistantes fixées, non inflammatoires, en dehors d'un contexte infectieux loco-régional surtout si association à un prurit; asthénie, amaigrissement/cachexie, ano malies de la croissance staturo-pondérale ; anomalies cutanées (purpura, ecchymoses, hématomes) ; hyper thermie/fièvre; masse périphérique palpable, même de petite taille ; reflet blanc pupillaire ; signes endocriniens
(diabète insipide, puberté précoce .. ); signes neurologiques périphériques ( syndrome de la queue de cheval..
180
4. Indications et objectifs des examens complémentaires devant une situation évocatrice d'une tumeur maligne de l'enfant
Les progrès de l'imagerie, du diagnostic cytologique et/ou anatomo-pathologique et de la caractérisation biolo gique de ces cancers permettent habituellement d'arriver rapidement au diagnostic. Cependant, en raison de la rareté de ces tumeurs, l'enfant doit être impérativement adressé dès la suspicion diagnostique dans un centre
agréé spécialisé en cancérologie pédiatrique.
181
4.1. Examens d'imagerie * Il faut souligner l'importance de la qualité de l'imagerie initiale qui permet une évaluation de l'extension loco régionale et un bilan d'opérabilité (Figure 1).
* Le choix de l'examen le plus judicieux va dépendre de la localisation tumorale; à titre d'exemple:- échographie abdominale pour une tumeur abdomino-pelvienne; - radiographies osseuses simples pour les tumeurs osseuses ; - imagerie par résonance magnétique pour les tumeurs cérébrales et osseuses ; - scanner pour la recherche de localisations secondaires pulmonaires ...
* Certaines explorations isotopiques permettent d'affirmer le diagnostic et/ou de participer au bilan d'exten sion:
- scintigraphie à la méthyliodobenzylguanidine (MIBG) spécifique des tumeurs sympathiques et carcinoïdes; - scintigraphie osseuse au technetium 99 pour les tumeurs osseuses primitives et la recherche de métastases osseuses.
* La tomographie par émission de positons ( ou TEP-TDM) est un examen scintigraphique, réalisé après l'injec tion intraveineuse d'un traceur faiblement radioactif (généralement le 18F-fluorodéoxyglucose, analogue du glu cose) qui permet d'obtenir des renseignements sur le fonctionnement et l'activité des organes. Le TEP-TDM, bien que non spécifique d'une pathologie, est devenu un examen important dans le bilan d'extension et la surveillance
de certains cancers de l'enfant (lymphomes, sarcomes ... ).
182
4.2. Examens biologiques * Il existe peu de marqueurs tumoraux en oncologie pédiatrique. Cependant, dans certains cancers de l'enfant, l'identification d'un marqueur tumoral spécifique permet d'affirmer le diagnostic, d'évaluer l'efficacité du traite ment, et de surveiller l'enfant une fois la rémission obtenue: - catécholamines urinaires et leurs métabolites : neuroblastomes ; - alfa-foetoprotéine: hépatoblastomes et certaines tumeurs germinales malignes (tumeurs du sac vitellin); - beta HCG: certaines tumeurs germinales malignes (choriocarcinome).
* Certains marqueurs sont non spécifiques mais reflètent le volume et/ou l'activité tumorale, et sont parfois
corrélés au pronostic: LDH (lactates déshydrogénases): neuroblastomes, lymphomes.
183
4.3. Examen anatomo-pathologique * Il permet avant tout d'affirmer le diagnostic, mais également dans certains cas d'établir un histopronostic à partir
de certains critères propres à chaque tumeur et d'évaluer pour certaines tumeurs la réponse au traitement.* De manière très schématique, on peut distinguer chez l'enfant 6 grands groupes de proliférations malignes: - les proliférations d'origine hématologique: leucémies, lymphomes; - les proliférations originaires du système nerveux central : gliomes, astrocytes, épendymomes ... - les tumeurs de blastème d'organe : néphroblastome (tumeur rénale), hépatoblastome (tumeur du foie), pneumoblastome (tumeur du poumon), rétinoblastome ...
- les tumeurs malignes conjonctives, principalement représentées par les rhabdomyosarcomes ; - les tumeurs germinales malignes, gonadiques ou extra-gonadiques ; - les tumeurs neuroectodermiques, ou tumeurs de la famille du sarcome d'Ewing.
* Une place particulière revient actuellement à l'analyse du génome des cellules cancéreuses, réalisée au dia gnostic ou à la rechute, au moyen de techniques variées: cytogénétique conventionnelle et/ou moléculaire, biolo gie moléculaire, séquençage du génome.
* Dans tous les cas, la décision d'une exérèse chirurgicale, d'une biopsie chirurgicale ou trans-cutanée doit être
prise en concertation multidisciplinaire et réalisée dans un centre expert en cancérologie pédiatrique.
184
* Les particularités diagnostiques des cancers de l'enfant sont: leur croissance rapide; l'habituelle conservation de l'état général; la multiplicité et le caractère souvent « banal » des signes d'appel cliniques dont la persistance/fixité au-delà de 15 jours doit alerter;
-
l'importance d'adapter les examens d'imagerie à la localisation tumorale; l'importance de la prise en charge précoce en milieu spécialisé pluridisciplinaire de cancérologie
: ......... ---- - _P��i-���'.�-��·--- ..........
185
* La plupart des tumeurs cutanées se développent aux dépens des kératinocytes et des mélanocytes de l'épiderme. Seules seront abordées dans cet item les tumeurs épithéliales bénignes (verrues à HPV) et malignes (carcinome épidermoïde et basocellulaire cutanés) et les tumeurs mélanocytaires bénignes (nrevus) et malignes (mélanome).
* Toutes ces tumeurs, saufles verrues à HPV, partagent un facteur de risque commun, l'exposition au rayonnement ultraviolet (UV).
* Pour ce qui est des tumeurs malignes, les tumeurs épithéliales sont de loin les plus fréquentes, le cancer basocel lulaire de la peau étant même la tumeur humaine la plus fréquente, et en général de bon pronostic. À l'inverse, le mélanome, quand il devient métastatique, a un pronostic très sombre, même si les nouvelles thérapies ont révo lutionné son pronostic.
Pour comprendre: les UV sont définis en UV A/B/C en fonction de leur longueur d'onde (de la plus longue à
la plus courte, de A à C). Via des mécanismes différents, directs ou indirects, ces trois types d'UV peuvent être responsables de lésions cutanées bénignes ou malignes liées à la photoexposition. Ils ne seront donc pas
différenciés par la suite.
186
1. Tumeurs épithéliales bénignes à HPV (« verrues ») 1.1. Définition * Elles correspondent aux lésions dues à HPV (Human papillomavirus) dont il existe plus de 120 génotypes différents.
1.2. Épidémiologie
* Elles touchent environ 10 % de la population générale et sont plus fréquentes en cas d'immunodépression au long
cours (greffes d'organe).
187
1.3. Physiopathologie, histoire naturelle * La transmission virale se fait par contact direct. Les HPV infectent les kératinocytes de la couche basale, qui se transforment en koïlocytes, après rupture de la barrière cutanée lors d'un micro-traumatisme local. Les HPV ont
un tropisme exclusif pour les épithéliums malpighiens, dont l'épithélium cutané.
188
1.4. Diagnostic * Le diagnostic est clinique et il n'est en aucun cas nécessaire de réaliser une biopsie en cas de lésion typique. * Il existe différents types de verrues : -
les verrues plantaires : on distingue : � la myrmécie liée à HPVl, la plus fréquente, profonde, douloureuse spontanément et à la pression, circonscrite par un anneau kératosique dont la surface de la zone centrale est le siège de micro-hémorragies (ponctuations noirâtres), généralement unique ou peu nombreuses;
� ou la verrue en mosaïque, liée à HPV2, superficielle, moins fréquente et non douloureuse, formée de multiples verrues regroupées en un placard kératosique. La coexistence de ces deux types de lésions est exceptionnelle.
- les verrues vulgaires: uniques ou multiples, infracentimétriques, sous forme d'élevures hémisphériques ou aplaties avec saillies villeuses kératosiques, situées le plus souvent sur la face dorsale des mains et des doigts et dues à HPV2. L'atteinte péri-unguéale ou sous-unguéale entraîne des douleurs et une dystrophie unguéale;
- les verrues planes communes, dues à HPV3, sous forme de papules roses, jaunes, brunes ou chamois, à surface
lisse, siégeant le plus souvent sur le visage, mais aussi sur le dos des mains et sur les membres.
189
1.5. Évolution, pronostic * Les verrues à HPV peuvent persister plusieurs années, mais, dans la plupart des cas, elles disparaissent spontané
ment en un à deux ans. Les récidives sont fréquentes, en raison de l'auto-inoculation.
190
1.6. Diagnostics différentiels * Les principaux diagnostics différentiels à évoquer sont : - durillon, également appelé « cor », qui est un épaississement de la couche superficielle de la peau lié aux frottements, qui contrairement aux verrues garde l'aspect de la peau avoisinante (architecture en lignes cutanées);
- cicatrice fibreuse ; - granulome secondaire à l'inclusion de corps étrangers, soit exogènes (talc, fil de suture ... ), soit endogènes (tophus goutteux ... ) dans l'épiderme et d'aspect nodulaire. Au moindre doute, la biopsie avec analyse anatomo pathologique fera le diagnostic (granulome hyperbasophile à cellules géantes);
- une autre tumeur cutanée bénigne ou maligne ; le diagnostic doit être formel et reposera sur la biopsie au
moindre doute.
191
1.7. Approches thérapeutiques Il n'existe pas de moyen d'éradiquer le virus HPV. Les papillomavirus humains (HPV) sont retrouvés de façon
ubiquitaire dans les tissus épithéliaux humains.* Le traitement est celui de la lésion et doit éviter d'être trop agressif, en particulier chez les enfants. * En cas de persistance des lésions, on peut envisager différents traitements : - destruction chimique par kératolytiques, simple et non douloureuse ; - cryothérapie ; - laser CO2 *
* Le traitement préventif comprend l'éviction des situations à risque (salles de sport, douches communes ... ) et les soins d'hygiène dans les familles dont un membre est atteint.
1.8. Suivi
* Pour les patients immunodéprimés, une surveillance dermatologique annuelle est préconisée.
192
2. Carcinomes cutanés * Les cancers épithéliaux de la peau se développent à partir des kératinocytes de l'épiderme. Ce sont les cancers les plus fréquents dans les deux sexes (homme> femme). Ils surviennent préférentiellement chez les sujets de plus de 60 ans (l'âge étant un facteur de risque) et sur les zones exposées au soleil, qui est le principal facteur étiologique.
Ils représentent 90 % des cancers cutanés.
193
2.1. Carcinomes épidermoïdes ou spinocellulaires 2.1.1. Définition
* Les carcinomes épidermoïdes correspondent à une prolifération de cellules kératinocytaires de grande taille, organisées en lobules ou en travées, de disposition anarchique.
B 2.1.2. Épidémiologie
* Les carcinomes épidermoïdes apparaissent le plus souvent après 60 ans. L'âge moyen de découverte est de 76 ans. L'incidence annuelle en France est estimée à 30/100 000 dans la population générale. La prise en charge est sou vent complexe du fait des comorbidités, de la présence de troubles cognitifs et de l'isolement social de patients
très âgés (fréquence des lésions négligées).
194
2.1.3. Physiopathologie, histoire naturelle * La plupart du temps, le carcinome épidermoïde se développe à partir d'une lésion précancéreuse cutanée ou muqueuse qui, elle-même, va se transformer en carcinome non invasif ne franchissant pas la membrane basale (carcinome intra-épithélial, intra-épidermique, in situ ou maladie de Bowen).
2.1.3.1. Lésion précancéreuse cutanée
* La kératose actinique se développe sur les zones photoexposées (front, tempes, scalp chauve, pavillon des oreilles, dos des mains et des bras) (Figure 1). Elle correspond à des lésions squameuses ou croûteuses multiples mal limitées, parfois érythémateuses et micro-ulcérées, ou de fines rugosités à la palpation saignant facilement après grattage. L'évolution peut se faire selon trois modalités: la disparition spontanée, la persistance ou la progression vers un carcinome épidermoïde cutané. Dix à 25 % des kératoses actiniques se transforment en carcinome in situ,
puis en cancer infiltrant. La présence de kératose actinique est un facteur de risque de cancer cutané.
195
* Les signes de cancérisation sont l'apparition d'un bourrelet induré, d'une ulcération, d'une rougeur excessive, ou d'une kératinisation en corne. Toute modification d'une kératose actinique impose une biopsie ou l' exérèse chirurgicale.
2.1.3.2. Lésion précancéreuse muqueuse
* Les leucoplasies sont des lésions blanchâtres bien limitées, asymptomatiques, adhérentes et ne saignant pas au contact. Elles correspondent à une kératinisation de la muqueuse, en particulier labiale, due au tabac et aux UV.
2.1.3.3. Maladie de Bowen
* La maladie de Bowen est un carcinome épidermoïde intra-épithélial (in situ). * L'aspect est celui d'une plaque rouge, bien limitée, à contours nets et irréguliers, recouverte de fines squames. La lésion s'élargit lentement. Les localisations sont multiples dans un tiers des cas et peuvent être cutanées ou muqueuses (vulve et gland). La fréquence de la progression vers un carcinome épidermoïde cutané n'est pas
connue avec précision.
196
2.1.4. Diagnostic * Les carcinomes épidermoïdes siègent préférentiellement au niveau des zones photo-exposées (tête, cou, dos des mains et des bras). Un examen clinique de l'ensemble du revêtement cutané est cependant indispensable à la recherche d'autres lésions cancéreuses ou précancéreuses, en particulier chez les patients immunodéprimés.
* L'aspect est celui d'une tumeur bourgeonnante, indurée, saignant facilement, avec un centre ulcéré recouvert de croûtes (Figure 2) mais la lésion peut également être végétante ou bourgeonnante. En cas de kératose ou de maladie de Bowen préexistante, la survenue d'un cancer épidermoïde est suspectée devant une ulcération, une surélévation, une induration ou un saignement.
* Dans tous les cas, une analyse anatomo-pathologique est indispensable au diagnostic.
197
2.1..5. Facteurs de risque * Le principal facteur de risque est la dose d'UV reçue au cours de la vie (expliquant en partie la survenue dans les zones découvertes et chez des patients âgés), avec une susceptibilité particulière en cas de phototype cutané clair.
* Dans certains cas, le développement de carcinomes épidermoïdes des muqueuses peut être lié à HPV (col de l'uté rus, organes génitaux externes masculins et féminins, anus, oropharynx).
* Il existe d'autres facteurs de risque comme !'immunodépression (après greffe d'organe++++), certaines maladies génétiques, certaines maladies inflammatoires, les plaies chroniques, certains carcinogènes chimiques (arsenic ... ).
Pour comprendre: la classification des phototypes de Fitzpatrick, qui ne sera pas détaillée, définit 6 types de phototypes, le type 1 le plus clair correspondant à un individu qui ne bronze pas, attrape systématiquement
des coups de soleil, a la peau très claire avec des taches de rousseur et des cheveux blonds ou roux.
198
2.1..6. Évolution, pronostic * L'évolution peut se faire : - par voie locale (infiltration) ; - par voie ganglionnaire, ce qui implique un examen systématique (clinique, échographie ou scanner) des aires ganglionnaires ;
- par voie hématogène, et donner des métastases à distance vers d'autres organes, plus fréquemment dans le cas des carcinomes épidermoïdes muqueux.
* Il existe également un risque de récidive locale après traitement à visée curative. * Les facteurs de risque d'évolution péjorative sont: - les localisations péri-orificielles du visage, muqueuses ; - les lésions multiples ; - la survenue sur cicatrice (radiodermite, brûlures), le développement sur ulcère (insuffisance veineuse des membres inférieurs) et l'inflammation chronique;
- la taille > 2 cm(> 1 cm pour les zones péri-orificielles) ;- l'infiltration en profondeur (adhérence au plan profond) (aponévrose, organes) ; - une exérèse chirurgicale incomplète ou avec des marges trop étroites ( 4 à 6 mm) ; - la récidive locale d'un cancer déjà traité ;
- !'immunodépression chronique (greffe d'organe).
199
2.1.7. Diagnostics différentiels * Ils sont représentés par les autres tumeurs cutanées et la kératose actinique. Au moindre doute, une biopsie sera
réalisée.
200
2.1.8. Bilan d'extension * Le bilan d'extension est avant tout clinique, en particulier à la recherche d'autre(s) carcinome(s) associé(s) et d'adénopathie(s) dans le territoire de drainage. Une échographie du territoire de drainage est fréquemment demandée. Un bilan d'extension radiologique plus complet ne sera demandé qu'en cas d'atteinte ganglionnaire avérée.
* En cas d'adénopathie suspecte, une confirmation histologique est nécessaire. * Une évaluation du patient est indispensable du fait de la fréquence des patients très âgés (état général, autonomie, comorbidités, troubles cognitifs, entourage), d'où l'intérêt d'une consultation d'oncogériatrie.
* Les décisions thérapeutiques sont validées en RCP, idéalement complétée par une consultation conjointe (dermatologue, chirurgien, oncologue radiothérapeute). Dans tous les cas, l'information du patient doit précéder la prise en charge (difficulté en cas de troubles cognitifs).
* La prise en charge est essentiellement chirurgicale. * Une radiothérapie (radiothérapie externe ou curiethérapie) peut être proposée en postopératoire (résection insuf fisante, reprise impossible) ou à titre de traitement exclusif pour des tumeurs non extirpables, avec chirurgie
mutilante ou contre-indiquée (âge, comorbidités, refus, troubles cognitifs).
201
2.1.9. Suivi et prévention * La majorité des patients traités pour un carcinome épidermoïde cutané localisé est guérie par le traitement. * Le suivi repose sur un examen clinique annuel à vie à la recherche de récidive ou de nouveau cancer cutané (risque> 50 %). Les lésions pré-cancéreuses dépistées (kératose actinique ... ) doivent être traitées.
* Les patients immunodéprimés (greffe d'organes) sont suivis à vie. * Le dépistage systématique dans la population générale n'a pas fait la preuve de la réduction de la morbidité ou de la mortalité.
* Chez les sujets à risque (phototype clair, exposition solaire cumulée élevée, sujets immunodéprimés, antécédent personnel de cancer cutané ... ), le dépistage, réalisable lors de toute consultation médicale, est recommandé après 50 ans, au moins sur un rythme annuel. L'auto-examen doit être enseigné.
* La prévention doit être enseignée à tous et repose sur la diminution de l'exposition solaire, la photoprotection
notamment pendant l'enfance et l'adolescence.
202
2.2. Carcinomes basocellulaires 2.2.1. Définition
* Le carcinome basocellulaire est formé d'amas cellulaires kératinocytaires issus de la zone basale ou des follicules
pileux.
203
2.2.2. Épidémiologie * Le cancer basocellulaire de la peau est la tumeur humaine la plus fréquente dans les deux sexes. Il représente près de 30 % de l' ensemble des cancers. Il survient dans la plupart des cas après 50 ans. À l'instar des carcinomes épidermoïdes, la prise en charge des cancers basocellulaires chez les personnes (très) âgées peut être très com
plexe (comorbidités, troubles cognitifs).
204
2.2.3. Physiopathologie, histoire naturelle * À la différence des carcinomes épidermoïdes, il n'existe pas de précurseur ou lésion précancéreuse.
205
2.2.4. Diagnostic * La lésion typique est un nodule cutané surélevé siégeant sur la face, le cou, le décolleté, c'est-à-dire les zones photo-exposées. Le carcinome basocellulaire n'atteint jamais les muqueuses.
* En relief par rapport à la peau avoisinante, le nodule a un aspect translucide imitant une perle avec de fines télangiectasies. Souvent, une fine croûte recouvre l'ulcération néoplasique, qui saigne après son ablation. Dans les formes ulcéra-bourgeonnantes, on trouve sur le bourrelet périphérique un aspect perlé caractéristique.
* Les variantes cliniques sont multiples : - le carcinome basocellulaire nodulaire, forme la plus fréquente, qui prend la forme d'une papule translucide ferme, bien limitée, lisse, perlée et recouverte de télangiectasies (Figure 3) ;
- le carcinome basocellulaire sclérodermiforme a un aspect de cicatrice fibreuse blanchâtre indurée aux limites imprécises. L'extension profonde et en surface est plus importante que la partie visible;
- le carcinome basocellulaire superficiel est une plaque erythématosquameuse plane, bien limitée, bordée de
perles en périphérie.
206
2.2.5. Facteurs de risque * L'exposition solaire courte, intense et répétée, plutôt que l'exposition chronique.
* Le phototype clair.* L'immunodépression (patients sous immunosuppresseurs, après greffe d'organe, patients VIH, patients sous chimiothérapie ... ), avec un risque relatif évalué à 10.
* Certaines maladies génétiques sont associées à la survenue de carcinomes basocellulaires cutanés (xeroderma
pigmentosum).
207
2.2.6. Évolution, pronostic * L'évolution spontanée se fait par extension loco-régionale, avec destruction des structures anatomiques de voisinage. Les récidives après traitement sont possibles, notamment dans les formes sclérodermiformes. Les carcinomes basocellulaires ne métastasent jamais au niveau ganglionnaire ni au niveau viscéral.
* Les facteurs de mauvais pronostic sont la localisation céphalique, la forme sclérodermiforme, la taille supérieure à 2 cm (1 cm dans les zones à haut risque de récidive), une exérèse chirurgicale incomplète ou avec des marges
insuffisantes et le caractère récidivant.
208
2.2.7. Diagnostics différentiels * Les diagnostics différentiels sont représentés par les autres tumeurs cutanées. Les formes sclérodermiformes peuvent être confondues avec une atrophie cicatricielle, et les formes superficielles avec un eczéma, un psoriasis
(item 117) ou une dermatophytose (item 155). ,t\.u moindre doute, une biopsie devra être réalisée.
209
2.2.8. Bilan d'extension * Le bilan d'extension est uniquement clinique, à la recherche d'autres localisations de carcinomes cutanés. Aucun examen complémentaire systématique n'est nécessaire.
* Lorsqu'elle est possible, la chirurgie est le traitement de choix. Les médicaments ciblant la voie Hedgehog peuvent être d'une efficacité remarquable dans les formes très évoluées.
Il n'y a jamais d'extension métastatique dans ce type de tumeurs.
210
2.2.9. Suivi * Le suivi repose sur un examen clinique annuel pendant au moins 5 ans à la recherche de récidive ou de nouveau cancer cutané. La fréquence des examens peut être augmentée pour les patients à risque.
* Le patient doit être formé à l'auto-dépistage et consulter en cas d'apparition d'une nouvelle lésion ou la modifica tion d'une lésion ancienne.
* La prévention primaire repose sur la diminution de l'exposition solaire et la protection solaire. * Une surveillance cutanée rapprochée (annuelle) doit être réalisée chez les patients immunodéprimés (prévention primaire).
Le Tableau 1 synthétise les caractéristiques comparées du carcinome épidermoïde et du carcinome basocellulaire.
211
3. Tumeurs mélaniques bénignes : ncevus 3.1. Physiopathologie * Les noevus correspondent à une prolifération ou une accumulation mélanocytaire anormale : ce sont des tumeurs bénignes. À l'état basal, les mélanocytes, situés entre les kératinocytes et la jonction dermo-épidermique, sont chargés de fabriquer la mélanine, pigment protecteur des rayonnements ultraviolets. Les cellules mélanocytaires se regroupent en amas ou thèques, pour former les noevus, qui peuvent être jonctionnels (couche basale de l'épi
derme), dermiques, ou mixtes.
212
3.2. Formes cliniques * Les noevus sont des lésions bénignes mélanocytaires congénitales ou acquises. L'aspect clinique est très variable, mais toujours régulier (symétrie, forme, couleur) et de profil évolutif différent des mélanomes. 3.2.1. Noevus communs acquis
* Les noevus pigmentés bruns plats ou bombés, ou les noevus tubéreux peu ou pas pigmentés, lisses ou verruqueux, siègent plutôt sur le visage.
3.2.2. Noevus congénitaux
* Ils touchent moins de 1 % des nouveau-nés, à type d'hamartomes pigmentaires le plus souvent. Ils peuvent dans de rares cas être de grande taille(> 20 cm à l'âge adulte), voire géants.
3.2.3. Noevus atypiques
* Ils ont des caractéristiques proches de celles des mélanomes. Ils sont : - de grande taille ; - de couleur rosée et/ ou brune ; - et présentent une ou plusieurs caractéristiques de mélanome (ABCDE).
3.2.4. Noevus multiples
* Le « syndrome du noevus atypique » est défini par la présence en grand nombre de noevus (N > 50), souvent de grande taille(> 6 mm de diamètre), ayant des aspects atypiques (bords irréguliers, polychromie) et pouvant aussi siéger en peau non exposée au soleil (cuir chevelu, fesses et seins chez la femme).
3.2.5. Autres noevus
* Il existe d'autres formes de noevus, plus rares. Ils peuvent être parfois bleus, parfois achromiques, situés au niveau de l'ongle et prendre la forme de bandes (mélanonychies), atteignant parfois les muqueuses.
3.2.6. Remarques
* Il est important de retenir que ni les micro-traumatismes répétés, ni l'exposition solaire ne sont des facteurs de risque de transformation des noevus. Par contre, un noevus qui saigne doit faire discuter le diagnostic alternatif
de mélanome.
213
3.3. Facteurs de risque * Le phototype clair, l'exposition solaire, et !'immunodépression sont les principaux facteurs favorisants la pré
sence de noevus.
214
3.4. Évolution, pronostic * L'évolution normale du noevus se fait par une croissance régulière pour atteindre une taille définitive. * La transformation des noevus en tumeurs malignes est extrêmement rare, sauf pour les noevus congénitaux géants, pour lesquels le risque s'accroît avec la taille de la lésion. Par contre, les nrevus communs sont des facteurs de risque de mélanome, en particulier quand - ils sont présents en grand nombre ; - ils sont atypiques ;
- il existe des antécédents familiaux de mélanomes.
215
3.5. Diagnostics différentiels * Ils sont représentés par : - les lentigos, improprement appelées « taches de vieillesse », qui sont des macules pigmentées sur les zones photoexposées et qui brunissent avec le temps ;
- les éphélides ou « taches de rousseur », macules millimétriques brun clair qui apparaissent sur les zones photoexposées chez les individus roux, qui s'accentuent avec le soleil et ont tendance à disparaître avec le temps;
- l'histiocytofibrome, tumeur bénigne formée de cellules fibrohistiocytaires, se présentant comme un nodule central ferme entouré d'un halo brunâtre (qui apparaît typiquement à distance d'une piqûre d'insecte);
- une kératose séborrhéique, tumeur épithéliale bénigne qui n'évolue jamais vers la malignité, qui apparaît après 40 ans, non liée au soleil, située sur le visage, le décolleté et le dos, dont la couleur va du beige clair au noir, initialement plane puis verruqueuse et rugueuse recouverte d'un enduit squamo-kératosique gras, à bordure nette et abrupte ;
- un carcinome basocellulaire nodulaire; - un angiome thrombosé (tumeur vasculaire bénigne); - surtout, un mélanome malin doit être envisagé en cas de caractéristiques suspectes. Au moindre doute, une exérèse doit être pratiquée ; le meilleur facteur pronostique de mélanome étant un diagnostic précoce.
Le traitement et le suivi des naevus ne figurent pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces
informations sont données à titre indicatif.
216
4. Tumeurs mélaniques malignes : mélanomes 4.1. Définition * Les mélanomes sont des tumeurs malignes développées aux dépens des mélanocytes. * L'évolution est, dans un premier temps, horizontale et intra-épidermique, puis, dans un second temps, verticale avec envahissement du derme superficiel (phase micro-invasive), enfin du derme profond et de
l'hypoderme (phase invasive).
217
4.2. Épidémiologie * Le mélanome représente entre 2 et 3 % de l'ensemble des cancers et se situe au 11' rang des cancers les plus fréquents chez l'homme et au 9' rang chez la femme.
* L'âge moyen au diagnostic est de 50-60 ans (en baisse). * L'incidence est en augmentation régulière de 10 % par an, depuis 50 ans. * C'est le premier des cancers en termes d'augmentation de fréquence. * L'incidence est directement corrélée au phototype et à l'exposition solaire, plus élevée chez les sujets à la peau
claire (notamment en Australie), et plus faible dans les pays asiatiques ou dans les populations à la peau noire.
218
4.3. Physiopathologie, histoire naturelle * La voie de signalisation MAPK est activée via la fixation de facteurs de croissance sur des récepteurs transmem branaires. Elle comprend des protéines cytoplasmiques dites tyrosines kinases (RAS, RAF, MEK et ERK), qui permettent la transduction d'un signal par le transfert d'un groupement phosphate de l'adénosine triphosphate (ATP) vers une protéine effectrice. La transmission de ce signal jusqu'au noyau de la cellule va aboutir à la proli fération, à la différenciation et à la survie cellulaire. De manière physiologique dans le mélanocyte, cette voie est activée de façon transitoire par différents facteurs de croissance. Dans le mélanome, cette voie est activée de façon permanente dans la majorité des cas et est responsable des caractéristiques particulières de ce type de tumeurs.
* La majorité des mélanomes naissent de nova en peau saine, et plus exceptionnellement de la transformation d'un
noevus, plus fréquemment les noevus congénitaux que les noevus communs.
219
If.If. Diagnostic * Il est extrêmement important de diagnostiquer le mélanome de manière précoce afin d'augmenter les chances de guérison.
Le diagnostic doit être évoqué à l'examen clinique devant la présence de plusieurs (généralement 3, 4 ou 5) des caractéristiques suivantes (règle ABCDE) (Figure 4) : - Asymétrie - Bords irréguliers - Couleur inhomogène -
Diamètre supérieur à 6 mm Evolution récente
* L'examen visuel doit être aidé par la dermoscopie ou « microscopie en épiluminescence », et est confirmé par l'examen anatomo-pathologique. Ce dernier est fait après exérèse complète afin de pouvoir déterminer l'épais
seur de la lésion. La biopsie est exceptionnelle car elle peut conduire à des erreurs diagnostiques.
220
4.5. Facteurs de risque * L'exposition solaire est le principal facteur de risque, qu'elle soit intermittente et intense avec en particulier les brûlures reçues pendant l'enfance (mélanome superficiel extensif) ou prolongée et cumulative (mélanome de Dubreuilh strictement intra-épidermique).
* Le phototype clair. * La prédisposition familiale, définie par au moins deux personnes atteintes de mélanome dans la famille, augmente de manière importante le risque de mélanome et serait impliquée dans 10 % des cas de mélanome.
* Antécédent personnel de mélanome. * La présence de nombreux noevus et le syndrome du noevus atypique. * L'immunodépression : patients greffés sous immunosuppresseurs, patients atteints du VIH, patients recevant de
la chimiothérapie ...
221
4.6. Évolution, pronostic Le pronostic est extrêmement différent en fonction de la présence ou non d'une atteinte métastatique. La probabilité de survie à 5 ans chute de 88 % pour les formes localisées à 18 % pour les formes métastatiques.
* La classification anatomo-clinique des mélanomes au stade localisé permet de définir le profil évolutif en deux catégories : - les tumeurs avec phase d'extension horizontale. Elles regroupent: ► le mélanome superficiel extensif (SSM), le plus fréquent (60-70 % des cas); ► le mélanome de Dubreuilh avec une phase d'extension horizontale pouvant durer plusieurs années (10 % des cas) ;
► le mélanome acral lentigineux des paumes, des plantes, des bords latéraux des doigts et des orteils, et sous les ongles (2 à 5 % des cas) (Figure 5) ;
► plus rarement, les mélanomes des muqueuses buccales et génitales (bouche, nez, fosses nasales et pharynx, vagin et anus) et le mélanome uvéal (cancer de l'oeil le plus fréquent chez l'adulte);
- les tumeurs sans phase d'extension horizontale : il s'agit du mélanome nodulaire d'emblée, rapidement
invasif (10 à 20 % des cas).
222
* Les critères histo-pronostiques sont : - l'indice de Breslow (épaisseur tumorale) principalement, qui fixe la classification par stades (cf Tableau 2); - la présence d'ulcération ; - l'index mitotique ; - l'atteinte du ganglion sentinelle.
* L'évolution peut se faire vers: - la récidive après exérèse ;
- l'évolution métastatique cutanée/sous-cutanée (métastases en transit), ganglionnaire, ou viscérale
223
4.7. Diagnostics différentiels * Ils sont représentés par : - les mevus atypiques ; - les kératoses séborrhéiques ; - les carcinomes basocellulaires pigmentés ; - les histiocytofibromes pigmentés ; - les angiomes thrombosés.
* Tous ces diagnostics différentiels ont été définis plus haut. Dans tous les cas et au moindre doute, !'exérèse doit
être envisagée.
224
4.8. Bilan d'extension Toute décision thérapeutique est discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) et annoncée au patient lors d'une consultation d'annonce.
* Les schémas thérapeutiques sont fonction de l' extension en profondeur (Breslow), de la présence d'une ulcération (Tableau 2), et d'une éventuelle atteinte ganglionnaire ou à distance (TDM thoraco-abdomino-pelvien, TEP
TDM au 18FDG, TDM ou IRM cérébrale).
225
4.9. Suivi et prévention * Les modalités de suivi dépendent du stade de la tumeur
* La prévention passe par l'information sur les risques des UV, la réduction de l'exposition solaire et la protection solaire, en particulier pendant l'enfance.
* Dans les cas de prédisposition familiale, une surveillance rapprochée doit être mise en place.
* L'auto-dépistage doit être fortement encouragé.
226
Définition * La très grande majorité(> 90 %) des tumeurs du testicule correspond à des tumeurs germinales (Tableau 1). * Les séminomes purs sont constitués d'une seule composante tumorale. Les tumeurs non séminomateuses sont caractérisées par la présence d'une ou plusieurs composantes tumorales.
* Les tumeurs non germinales ( < 10 % ) constituent un groupe de tumeurs très hétérogènes, bénignes ou malignes, principalement issues des tissus de soutien du testicule.
Tableau 1. CLASSIFICATION ANATOMO-PATHOLOGIQUE DES TUMEURS DU TESTICULE -- - Tumeurs germinales * Séminomes purs
* Tumeurs non séminomateuses - Carcinome embryonnaire - Tumeur vitelline - Choriocarcinome
- Tératome
Tumeurs non germinal Tumeurs à cellules de Sertoli et Leydig * Gonadoblastomes * Adénocarcinomes du rete testis * Mésothéliomes de la vaginale * Lymphomes
* Métastases
227
2. Prévalence, épidémiologie * Les tumeurs germinales du testicule sont des cancers rares (1 % des cancers de l'homme) mais représentent les tumeurs malignes les plus fréquentes chez l'homme jeune.
* L'incidence est en augmentation, avec un nombre de nouveaux cas d'environ 2 500 par an en France (7/100 000 hommes).
* L'âge de survenue se situe classiquement au cours de la 3e décennie, avec un deuxième pic autour de la cinquan
taine pour les séminomes purs.
228
3. Étiologie 3.1. Histoire naturelle * La croissance volumique locale des tumeurs germinales est variable, volontiers plus rapide pour les tumeurs non séminomateuses.
* La dissémination tumorale s'effectue préférentiellement par voie lymphatique. Les premiers relais ganglion naires sont rétropéritonéaux (Figure 1). La dissémination hématogène donne lieu à des métastases avant tout
pulmonaires.
229
3.2. Facteurs de risque * Les principaux facteurs de risque identifiés sont décrits dans le tableau 2.
Tableau 2. FACTEURS DE RISQUE DES TUMEURS GERMINALES DU TESTICULE -- - - - - - ---- --- --
* Antécédent de cryptorchidie (risque persistant après abaissement testiculaire) * Antécédents familiaux du premier degré * Antécédent personnel de tumeur germinale du testicule controlatéral
* Consommation régulière et prolongée de cannabis (pour les tumeurs non séminomateuses) * Trisomie 21
* Et à un moindre degré l'infertilité
230
4.1. Circonstances de découverte * Les tumeurs germinales du testicule sont souvent diagnostiquées à l'occasion de symptômes en rapport avec le développement local de la tumeur: anomalies des bourses (augmentation de volume) et/ou douleurs testicu laires.
* Une découverte fortuite, lors d'une échographie réalisée dans le cadre d'un bilan d'infertilité par exemple, est aussi possible.
* Plus rarement, le diagnostic est porté au cours du bilan d'une masse abdominale responsable de douleurs abdo minales et/ou de la région lombaire, d'une adénopathie sus-claviculaire gauche (ganglion de Troisier), d'une gynécomastie (liée à la sécrétion tumorale d'hormone chorionique gonadotrope), ou encore d'une altération de
l'état général avec asthénie et amaigrissement ou d'une dyspnée dans les formes métastatiques d'emblée.
231
4.2. Examen clinique * La palpation scrotale doit être bilatérale et comparative. * Les éléments en faveur d'une tumeur maligne sont la palpation d'un nodule ou d'une masse développée aux dépens du testicule, de consistance dure, et indépendant(e) de l'épididyme (avec conservation du sillon épidi dymo-testiculaire ou signe de Chevassu).
* La recherche d'une dissémination métastatique à l'examen clinique doit comporter la palpation de l'aire gan glionnaire sus-claviculaire gauche et la palpation abdominale (à la recherche d'une hépatomégalie ou d'une masse
abdominale).
232
4.3. Échographie scrotale * Toute suspicion clinique de tumeur testiculaire doit faire réaliser une échographie scrotale. * Cet examen permet : - de confirmer la localisation intra-testiculaire du nodule palpé (et d'éliminer ainsi une origine extra-testiculaire comme un kyste de l'épididyme);
- d'orienter vers la nature maligne du nodule (aspect souvent homogène et hypoéchogène pour les séminomes, plus hétérogène pour les tumeurs non séminomateuses, volontiers hypervascularisé en mode doppler) ;
- d'explorer le testicule controlatéral.
233
4.4. Marqueurs tumoraux * Les trois marqueurs d'intérêt sont l'alpha-foetoprotéin
e (AFP), l'hormone chorionique gonadotrope (hCG)
totale et les lactates déshydrogénases (LDH). - L'AFP n'est élevée qu'en cas de tumeur germinale non séminomateuse; sa demi-vie est de 5 à 6 jours; une élévation peut également être retrouvée de manière physiologique et dans certaines pathologies hépatiques.
- L'hCG totale peut être élevée en cas de tumeur germinale séminomateuse ou non séminomateuse; sa demi-vie est de 2 à 3 jours.
- Les LDH n'ont pas de spécificité d'organe mais reflètent la masse tumorale.
234
5. Bilan d'extension * La tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne est l'examen d'imagerie de référence pour le bilan d'extension de la maladie. Les principales régions d'intérêt à la recherche d'une dissémination métastatique sont le rétropéritoine, le foie, le médiastin et les poumons.
* Les marqueurs tumoraux interviennent également dans le bilan d'extension. Ainsi, leur absence de normalisation
au décours de l' orchidectomie témoigne d'une maladie métastatique, même si la tomodensitométrie est normale.
235
6. Diagnostics différentiels * Le principal diagnostic différentiel est l'orchi-épididymite, qui se distingue par la présence de signes infectieux pouvant être marqués (fièvre, douleur), de troubles urinaires ou d'un ECBU positif, et l'absence du signe de Che vassu. En cas de doute, l'échographie testiculaire pourra trancher en mettant en évidence un épaississement et un aspect hypervascularisé de l'épididyme.
* L'hydrocèle vaginale est facilement reconnaissable par son aspect régulier et de consistance hydrique. * Les autres diagnostics différentiels peuvent facilement être éliminés cliniquement ou à l'échographie (kyste de
l'épididyme, varicocèle, hernie inguino-scrotale ... ).
236
8. Prise en charge andrologique * Le diagnostic positif final d'une tumeur germinale du testicule repose sur l'analyse anatomo-pathologique de la pièce d' orchidectomie.
* Une tumeur testiculaire ne doit jamais être biopsiée : toute découverte d'une masse intra-testiculaire est un cancer jusqu'à preuve anatomo-pathologique du contraire et doit conduire à la réalisation d'une exploration par voie inguinale. Celle-ci se fait après clampage haut et premier du cordon spermatique à l'orifice inguinal profond pour éviter toute dissémination. La pièce opératoire comporte ainsi le testicule, ses annexes et le cordon sperma
tique jusqu'à l'orifice inguinal.* Une prothèse testiculaire peut être mise en place dans le même temps ou à distance. * Un recueil de sperme pour cryoconservation doit être systématiquement proposé au patient, au mieux avant l'orchidectomie, au sein d'un CECOS (Centre d'Étude et de Conservation des OEufs et du Sperme humain). Il s'agit d'une mesure médico-légale dans la mesure où la maladie elle-même et les traitements peuvent être respon sables de troubles de la fertilité.
* Après l'orchidectomie, il n'est pas nécessaire d'envisager une supplémentation hormonale dans la mesure où le testicule controlatéral assure le plus souvent une synthèse suffisante de testostérone.
* Les tumeurs germinales du testicule sont associées à un très bon pronostic, avec une survie à 5 ans de plus de
95 % tous stades confondus.
237
1.1. Epidémiologie descriptive en France * Autrefois l'un des cancers les plus fréquents en France, son incidence a diminué drastiquement depuis 30 ans grâce au développement du dépistage par le frottis cervico-utérin qui permet de diagnostiquer et de traiter des lésions pré-invasives ou des cancers à un stade précoce (Tableau 1).
* En France, en 2018, le cancer du col de l'utérus représentait la 11 e localisation tumorale en termes d'incidence avec 2920 nouveaux cas et la 12e en termes de mortalité avec 1117 décès.
* L'âge médian au diagnostic était de 53 ans, ce qui en fait un enjeu de santé publique. * Au niveau mondial, le cancer du col reste le quatrième cancer féminin avec plus de 500 000 cas incidents et près de 300 000 décès en 2012 (statistiques IARC 2012).
* Il est plus fréquent parmi les populations des pays à faibles ressources. C'est ainsi le premier cancer de la femme dans 39 pays, principalement situés en Afrique sub-saharienne, en Amérique centrale et en Asie du Sud- Est. 20 % des cas de cancer du col dans le monde surviennent en Inde.
* La survie nette à 5 ans en France est actuellement estimée à 63 % et a tendance à se dégrader. Cette dégradation est liée à une proportion plus importante de cancers de mauvais pronostic qui ont échappé au dépistage et à la moindre fréquence des lésions de bon pronostic qui ont été supprimées de la population suivie grâce au dépistage.
* Le taux de survie relative à 5 ans est de 91,5 % à un stade local, 57,7 % à un stade régional et 17,2 % à un stade
métastatique.
238
1.2. Infection HPV et cofacteurs 1..2.1.. L'infection persistante à papillomavirus humain (HPV)
* L'HPV est retrouvé dans la quasi-totalité des cas de cancer du col de l'utérus et en constitue la principale cause, quel que soit le type histologique.
* Une centaine de types d'HPV a été caractérisée. Parmi les HPV oncogènes, les types 16 et 18 sont les plus fréquents et sont présents dans plus de 70 % des cas de cancer invasif du col utérin en France (HPV 16: 55 %, HPV 18: 15 %).
* lis sont également associés à d'autres cancers: canal anal, vulve, vagin et certains cancers ORL.
* L'HPV est principalement transmis par contact sexuel (infection sexuellement transmise). L'infection se produit le plus souvent dès le début de la vie sexuelle. La prévalence de l'infection est maximale avant 30 ans, avec un taux de 17 %.
* La majorité des femmes exposées aux HPV développe une immunité suffisante pour éliminer le virus (clairance virale). Cependant, celui-ci persiste chez certaines femmes et cette persistance peut conduire au développement d'une lésion précancéreuse.
* Il existe plusieurs stades successifs de lésions précancéreuses, appelées néoplasies cervicales intra-épithéliales (CIN) ou dysplasies. Ces lésions peuvent régresser spontanément (le plus souvent), persister ou bien encore évo luer vers un cancer du col de l'utérus.
À partir de l'infection persistante, l'évolution vers un cancer invasif du col utérin met en moyenne 15 ans à se produire, laissant donc une fenêtre d'action importante pour pouvoir détecter précocement (et traiter) les lésions précancéreuses et cancéreuses du col.
* Certaines caractéristiques de la vie sexuelle sont associées à un risque accru d'infection à HPV oncogénique : - précocité des premiers rapports sexuels ; - partenaires sexuels multiples ; - antécédents de maladies sexuellement transmissibles.
* Le bas niveau socio-économique et le faible niveau d'éducation sont associés à une moindre compliance au dépis tage et à la vaccination, responsables d'une plus grande fréquence des stades localement avancés et d'une mortalité
plus élevée.
239
1..2.2. Co-facteurs * Ils favorisent la persistance de l'infection ou interviennent dans la carcinogénèse: -
tabagisme actif (à la fois facteur de risque et facteur pronostique) ;
- co-infection à Chlamydiae ou par un virus de l'herpès; - utilisation au long cours (plus de 5 ans) de contraceptifs oraux;
- déficit immunitaire acquis (dont l'infection par le VIH).
240
2. Principaux types histologiques de cancer du col 2.1. Carcinome épidermoïde * Le carcinome épidermoïde représente environ 70 % des cancers du col. Il se développe à partir de l'épithélium malpighien de l'exocol au niveau de la zone de jonction avec l'endocol (jonction squamo- cylindrique).
2.1..1.. Lésions précancéreuses
* Il s'agit des néoplasies intra-épithéliales cervicales (CIN) caractérisées par une désorganisation architectu rale et la présence de cellules atypiques. Leur sévérité est évaluée en fonction de l'extension des anomalies dans l'épithélium : - CINl : dysplasie légère, atteinte limitée au 1/3 inférieur de l'épithélium, (aspect cytologique habituel: LSIL); - CIN2 : dysplasie modérée, extension aux deux tiers inférieurs de l'épithélium, (aspect cytologique habituel: HSIL);
- CIN3 : dysplasie sévère ou carcinome in situ, extension à la totalité de l'épithélium, (aspect cytologique habituel : HSIL ou ASC-H).
Le risque d'évolution vers le carcinome invasif est plus important pour les CIN2-3 (10-15 %) que pour les CIN1
(1 % des cas).
241
2.1..2. Carcinome micro-invasif et invasif * La rupture de la membrane basale par la prolifération carcinomateuse caractérise le stade invasif. * Le risque métastatique augmente avec la profondeur de l'invasion. Pour une profondeur < 5 mm, on parle de micro-invasion. Le risque métastatique est alors très faible.
* Au-delà de 5 mm, on parle de carcinome invasif. * La présence d'emboles tumoraux lymphatiques ou vasculaires est un important facteur pronostique d'évolution
métastatique.
242
2.2. Adénocarcinome * Il est plus rare (20 % environ). * Il se développe à partir de l'épithélium cylindrique qui recouvre le canal endocervical ou endocol.
* Il est également précédé de lésions précancéreuses mais, à la différence des cancers épidermoïdes, il n'a pas été
établi de niveaux de sévérité.
243
2.3. Autres types histologiques * Ils sont beaucoup plus rares. Il s'agit en particulier des carcinomes à différenciation neuro-endocrine, carcinome
à cellules claires (lié à une exposition in utéro au diethylstilbestrol).
244
A 3. Prévention 3.1. Prévention : intérêt de la vaccination * La vaccination permet de prévenir l'infection persistante par les HPV. Pour un maximum d'efficacité, elle doit être réalisée avant la survenue d'une première contamination, et donc avant les premiers rapports sexuels. Elle diminue le risque de néoplasie intra-épithéliale et de chirurgie mutilante associée à un risque d'accouchement prématuré (conisation). En 2020, une étude de registre réalisée en Suède a montré une diminution du risque de cancer invasif chez les femmes ayant reçu le vaccin quadrivalent.
* Son utilisation chez le jeune garçon pourrait permettre également de diminuer l'incidence des cancers HPV induits dans cette population et de mieux protéger les femmes non vaccinées.
* Trois vaccins sont actuellement disponibles : - Cervarix® : vaccin bivalent (contre HPV 16 et 18); - Gardasil® : vaccin quadrivalent (contre HPV 16, 18, 6 et 11) qui protège aussi des condylomes liés aux HPV 6 et 11 ;
- Gardasil 9: vaccin nonavalent qui protège en plus contre les sérotypes 31, 33, 45, 52, 58. Ces 9 sérotypes sont en cause dans 90% des cancers du col.
Depuis janvier 2021, l'HAS recommande la vaccination par le Gardasil 9 des filles et des garçons de 11 à 14 ans (2 injections à MO et M6), et en rattrapage vaccinal entre 15 et 19 ans révolus (3 injections à MO, M2 et M6).
* La vaccination repose sur une démarche individuelle (il n'y a pas de campagne de vaccination organisée) et est prise en charge à hauteur de 65 % par l' Assurance maladie (y compris pour les garçons depuis janvier 2021).
* La vaccination contre les HPV n'entraîne pas d'augmentation du risque de survenue de maladies auto- immunes et les différents plans de gestion des risques concluent en une balance bénéfice/risque de la vaccination favorable.
La vaccination n'élimine pas totalement le risque de développer un cancer du col de l'utérus. C'est pourquoi,
même pour les femmes vaccinées, le dépistage du cancer du col de l'utérus reste nécessaire.
245
3.2. Prévention : intérêt et modalités du frottis cervico-utérin (FCU) * Du fait de son évolution lente et de l'existence de nombreuses lésions précancéreuses curables, le cancer du col peut être dépisté à un stade précoce, et même être prévenu par la détection de lésions précancéreuses.
* Plus de 30 000 femmes par an sont diagnostiquées avec des lésions précancéreuses, soit une incidence 10 fois supérieure à celle du cancer invasif.
* Ces lésions précancéreuses sont invisibles à l'examen clinique. Leur dépistage repose classiquement sur le frottis cervico-utérin (FCU) qui permet une analyse cytologique des cellules du col utérin à la jonction exocol-endocol. Les anomalies cytologiques sont classées selon le système de Bethesda (Tableau 2).
* L'examen cytologique présente toutefois des limites. Outre sa faible sensibilité, qui implique une fréquence rela tivement élevée du dépistage (tous les 3 ans), il est peu reproductible. Son interprétation est en effet subjective et variable selon les observateurs.
* Il n'est pas recommandé avant 25 ans car il détecterait des lésions qui, pour la plupart, n'évolueront pas vers le cancer et il entraînerait des traitements inutiles.
* Le test HPV est une méthode de détection moléculaire qui permet la détection des acides nucléiques des géno types d'HPV à haut risque. Ce test peut être réalisé à partir d'un prélèvement cervico-utérin fait par un clinicien ou d'un auto-prélèvement vaginal. Il est plus sensible que l'examen cytologique pour la détection des CIN 2+ et
CIN 3+; en revanche, sa spécificité est moindre. Son intérêt n'est pas démontré avant 30 ans.
246
* Le prélèvement cervico-utérin doit être effectué dans les conditions suivantes: - à distance d'un rapport sexuel (48 h); - en dehors des périodes menstruelles ; - en l'absence de tout traitement local ou signe d'infection; - si nécessaire après traitement oestrogénique chez la femme ménopausée ; - il faut éviter de faire le toucher vaginal avant le frottis cervico-utérin et d'utiliser un lubrifiant.
* Un prélèvement en milieu liquide est actuellement recommandé. Il permet la réalisation sur le même prélèvement d'un test HPV et de l'examen cytologique qui pourra éventuellement être contrôlé en cas de résultat positif ou douteux.
* Un programme national de dépistage du cancer du col a été mis en place en 2018 pour l'ensemble des femmes
âgées de 25 à 65 ans.
247
Les recommandations HAS pour le dépistage de masse, revues en 2019 sont les suivantes: -
Cibles : femmes asymptomatiques de 25 à 65 ans, incluant les femmes enceintes et les femmes ménopausées;
-
Entre 25 et 30 ans: il reste fondé sur l'examen cytologique réalisé en milieu liquide: réalisation de deux examens cytologiques à 1 an d'intervalle, puis 3 ans après si le résultat des deux premiers est normal;
À partir de 30 ans : le test HPV remplace l'examen cytologique. Le premier sera réalisé 3 ans après le dernier examen cytologique dont le résultat était normal puis tous les 5 ans si le test reste négatif;
L'auto-prélèvement vaginal pour recherche d'HPV doit être proposé, à partir de 30 ans, aux femmes non dépistées ou insuffisamment dépistées.
* La conduite à tenir recommandée par l'HAS en cas d'anomalies est résumée dans la figure 1. En cas d'auto-prélè
vement vaginal positif pour l'HPV, une consultation médicale est recommandée.
248
4. Circonstances de découverte du cancer du col * Suite à un examen de dépistage : diagnostic de carcinome sur une biopsie sous colposcopie ou sur une pièce de conisation.
* Métrorragies (saignement génital anormal) : - symptôme le plus fréquent ; - provoquées (post-coïtales) ou spontanées; - pouvant être responsable d'une anémie ferriprive.
* Dyspareunies. * Leucorrhées (en cas d'infection associée). * Symptômes traduisant une extension loco-régionale: - douleurs pelviennes, symptômes vésicaux ou rectaux; - douleurs lombaires par compression urétérale secondaire à une extension aux paramètres (urétérohydronéphrose);
- lymphoedème et douleurs neurogènes des membres inférieurs par compression vasculo-nerveuse.
249
A 5. Diagnostic clinique du cancer du col utérin 5.1. Interrogatoire * Il précise les symptômes (caractère provoqué des métrorragies++) et les antécédents (attention au col restant
après une hystérectomie subtotale !).
250
5.2. Examen clinique 5.2.1. Examen gynécologique
* Il comprend : - l'examen au spéculum (qui doit être fait avant le toucher vaginal): ► le col (exocol) est le plus souvent d'aspect anormal: tumeur d'aspect bourgeonnant ou ulcéré, saignant au contact. Parfois, il s'agit d'une induration globale du col le déformant. Des biopsies sont systématiquement réalisées ;
► le col peut être macroscopiquement normal dans les formes limitées découvertes lors d'un examen de dépistage ou en cas de cancer de l' endocol.
- le toucher vaginal qui évalue la taille du col, l'atteinte des culs de sac, de la muqueuse vaginale, et la mobilité utérine ;
- le toucher rectal recherche une atteinte des paramètres, de la cloison recto-vaginale; le toucher bidigital peut mettre en évidence une atteinte paramétriale ou sacrée.
L'examen clinique doit être répété sous anesthésie générale s'il est difficile ou si la tumeur est volumineuse et
faire l'objet d'un schéma daté et signé.
251
5.2.2. Examen général * Il recherche une extension loco-régionale (masse pelvienne), à distance (hépatomégalie, adénopathie sus-clavi culaire gauche/ ganglion de Troisier, adénomégalie inguinale) et apprécie l'état nutritionnel (poids, taille).
* De l'examen clinique initial découle la démarche diagnostique résumée dans la figure 2.
252
6. Examens complémentaires du cancer du col utérin 6.1. Bilan biologique * Numération-formule sanguine, plaquettes: l'anémie est un facteur de mauvais pronostic.
* Créatinine, ionogramme sanguin : recherche une insuffisance rénale en rapport avec une atteinte du paramètre distal pouvant entraîner une urétéro-hydronéphrose.
* Marqueurs tumoraux: SCC pour les cancers de type épidermoïde, CA 125 pour les adénocarcinomes: la valeur de référence est utile pour le suivi ultérieur des stades avancés.
* La sérologie VIH est systématique (après information de la patiente).
253
6.2. Confirmation histologique 6.2.1. S'il y a une anomalie macroscopique
* Biopsie à la pince de la lésion tumorale lors de l'examen au spéculum. Le frottis cervico-utérin ne doit pas être
réalisé à visée diagnostique devant une anomalie clinique.6.2.2. Si le col est macroscopiquement normal * Réalisation d'une colposcopie (examen du col à la loupe binoculaire). * Elle ne permet de visualiser que les lésions exo-cervicales : - sans préparation: visualisation du col et notamment de la zone de jonction, recherche d'ectropion, d'ulcération, de saignement, d'un bourgeonnement;
- après application d'acide acétique dilué à 3-5% qui provoque le blanchissement des zones tumorales; - après application de lugol qui, au contraire, ne colore pas les zones tumorales ; - elle permet la réalisation de biopsies orientées (il ne peut y avoir de traitement sur les seuls résultats d'un examen cytologique anormal).
6.2.3. Conisation chirurgicale
* La conisation est systématique dans les formes infracliniques ou endocervicales pour préciser la taille maximale, la profondeur de l'infiltration stromale et la présence d'emboles vasculaires tumoraux. Elle doit être précédée de
l'IRM abdomino-pelvienne.
254
6.3. Bilan d'extension loco-régionale 6.3.1.. IRM abdomino-pelvienne
* C'est la technique d'imagerie la plus fiable pour le bilan d'extension loco-régionale. Elle est systématique quel que soit le stade.
* Elle comprend au minimum : des séquences en pondération T2 sans saturation de la graisse, en pondération diffusion et en pondération Tl avec saturation de la graisse après injection de gadolinium.
* Elle permet de visualiser la tumeur, d'apprécier sa taille et son extension locale (vers les paramètres, l'utérus, la vessie, le rectum), de rechercher des métastases ganglionnaires pelviennes et lombo-aortiques et une dilatation urétérale (Figure 3).
* Dans les stades infra-cliniques, elle doit être réalisée avant mais aussi après la conisation afin de vérifier que cette
dernière n'a pas laissé en place une partie de la tumeur.
255
6.3.2. Cystoscopie et rectoscopie * Elles sont réalisées, lors de l'examen clinique sous anesthésie générale, uniquement en cas de suspicion clinique
ou radiologique d'extension vésicale et/ou rectale.
256
6.4. Bilan d'extension métastatique 6.4.1. TEP-TOM au 18 FDG
* Le TEP-TDM au 18-FDG n'est indiqué que dans les formes localement avancées à la recherche de métastases, en particulier ganglionnaires pelviennes et lombo-aortiques.
6.4.2. Curage ganglionnaire pré-thérapeutique par laparoscopie
* L'IRM et le TEP-TDM ont un risque de faux négatifs pour la détection d'une extension ganglionnaire. Or celle-ci a une importance pronostique mais intervient également pour les choix thérapeutiques. Un curage ganglionnaire peut donc être discuté sauf si l'imagerie a déjà mis en évidence des métastases ganglionnaires ou autres. - Dans les formes localisées, candidates à la chirurgie à intention curatrice: réalisation d'un curage ganglionnaire pelvien avec examen extemporané. S'il est positif, il sera complété dans le même temps opératoire par un curage lomboaortique et la chirurgie sera contre-indiquée.
* La technique de détection des ganglions sentinelles par double repérage calorimétrique et isotopique est une tech nique prometteuse en cours de validation. - Dans les formes localement avancées qui seront traitées par chimio-radiothérapie pelvienne: réalisation d'un curage lombo-aortique coelioscopique (sans curage pelvien) si le TEP est négatif à ce niveau pour préciser le
champ d'irradiation.
257
6.5. Dépistage des autres tumeurs liées à HPV * Il est nécessaire de proposer aux patientes un dépistage des autres sites pouvant présenter des tumeurs liées à
l'HPV (sphères ORL et anale).
258
6.6. Évaluation pronostique * C'est la classification FIGO et non TNM qui est utilisée en pratique courante pour indiquer l'extension des can cers de l'utérus (col et corps). La classification de 2018 pour le cancer du col prend en compte la taille et l'exten sion de la tumeur locale, ainsi que l'extension ganglionnaire (Tableau 3).
* Les principaux facteurs pronostiques sont : - la taille de la tumeur ; - le degré d'invasion du chorion ; - l'extension aux paramètres ; - la présence d'emboles tumoraux lymphovasculaires; - la présence de métastases ganglionnaires.
* Sur le plan pronostique et thérapeutique, il est important de distinguer deux grandes catégories de tumeurs:
-
les tumeurs localisées sans atteinte ganglionnaire : :5 4 cm sans atteinte du paramètre ou du vagin (IA et IB 1-IB2) : candidates à une chirurgie à intention curatrice (colpo-hystérectomie élargie) +/ radiothérapie;
les formes localement avancées> 4 cm ou associées à une atteinte du vagin ou des paramètres (stade IB3, Il, IIIA-B, IVA) ou présentant des métastases ganglionnaires (111(1, IIIC2): traitées par combinaison
chimio-radiothérapie.
259
7. Épidémiologie du cancer du corps utérin B 7.1. Épidémiologie descriptive en France * C'est le cancer gynécologique le plus fréquent en France. L'incidence et la mortalité estimées en 2018 étaient respectivement de 8 224 nouveaux cas (au 4' rang des cancers féminins) et de 2 415 décès (Se cause de décès par cancer chez la femme).
* Deux tiers des cas surviennent dans les pays développés, probablement du fait qu'il atteint préférentiellement les
femmes âgées et de son lien avec la surcharge pondérale.
* Ce cancer survient en effet après la ménopause avec un pic de fréquence entre 60 et 70 ans (âge moyen lors du diagnostic de 68 ans).
* Dans 80 % des cas, il est limité au corps utérin. La survie relative à 5 ans est d'environ 75 % et atteint 85 % en cas
de stade localisé.
260
7.2. Épidémiologie analytique: facteurs de risque 7.2.1. Exposition prolongée aux oestrogènes
Les oestrogènes favorisent la prolifération des cellules épithéliales de l'endomètre (contrairement à la progestérone). En conséquence, un déséquilibre hormonal prolongé en faveur des oestrogènes (hyperoestrogénie relative) favorise le cancer de l'endomètre.
* Plusieurs situations peuvent être associées à une exposition accrue aux oestrogènes et à un déséquilibre hormonal:
-
une longue durée de la période ovulatoire définie par l'âge de la ménopause - âge de la puberté - nombre de mois de grossesse - nombre de mois sous contraception orale combinée ; Une puberté précoce, une ménopause tardive et la nulliparité sont donc des facteurs de risque.
- la prise prolongée d'oestrogènes en monothérapie dans le cadre d'une contraception séquentielle ou d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause (d'où la nécessité d'associer systématiquement un progestatif);
- la prise de tamoxifène, par son activité agoniste sur l'épithélium de l'endomètre; - le syndrome des ovaires polykystiques.
* Certaines lésions de l'endomètre sont rencontrées en cas d'hyperoestrogénie et doivent être considérées comme
précancéreuses : hyperplasie adénomateuse ou atypique, carcinome in situ.
261
7.2.2. Surcharge pondérale La surcharge pondérale est le premier facteur étiologique du cancer de l'endomètre. Elle serait responsable de 40 % des cancers de l'endomètre.
* Son effet cancérigène est lié en partie à l'hyperoestrogénie induite : en préménopause, elle favorise une exposition continue de l'endomètre aux oestrogènes en induisant des cycles anovulatoires. En postménopause, elle favorise l'aromatisation des androgènes surrénaliens en oestrogènes. La chirurgie bariatrique qui vise à réduire la sur charge pondérale diminue le risque de cancer de l'endomètre et améliorerait son pronostic.
* L'insulino-résistance induite par la surcharge pondérale, et le manque d'activité physique favorisent également le
développement tumoral. Le diabète de type 2 est ainsi associé à un risque accru de cancer de l'endomètre.
262
7.2.3. Facteurs génétiques Les formes familiales rentrent le plus souvent dans le cadre du cancer colique familial sans polypose (HNPCC ou syndrome de Lynch). Elles représentent environ 5 % des cancers de l'endomètre.
* L'HNPCC est lié à la présence d'une mutation germinale hétérozygote sur un des gènes impliqués dans la répara tion des mésappariements de !'ADN (mismatch repair- MMR): MSH6, MSH2, PMS2 ou MLHl. La déficience du système MMR est plus fréquemment somatique (30 % des cancers de l'endomètre environ), c'est-à-dire présente
uniquement dans la tumeur et non transmissible.* La détection d'un défaut du MMR se fait d'abord dans la tumeur. Deux techniques sont disponibles dont aucune n'est fiable à 100 % : détection de la perte d'expression d'une des protéines impliquées par immunohistochimie ou mise en évidence d'une instabilité des séquences microsatellites par une technique de PCR.
* L'analyse en immunohistochimie des 4 protéines du MMR est recommandée systématiquement dans le cancer de l'endomètre. Le test PCR sera réalisé pour confirmer la déficience du système MMR ou, en cas de résultat douteux, en immunohistochimie.
* Si un défaut du MMR est confirmé dans la tumeur, une consultation d'oncogénétique est nécessaire pour recher
cher une mutation constitutionnelle.
263
Les 2 types histologiques de cancer de l'endomètre les plus fréquents
* Le cancer du corps de l'utérus est généralement un adénocarcinome développé aux dépens de la muqueuse endo métriale.
* On distingue classiquement deux grands types histologiques d'adénocarcinomes de l' endomètre qui se distinguent par leur présentation clinique et leur pronostic (Tableau 4).
Tableau 4. CARACTÉRISTIQUES HISTOLOGIQUES ET CLINIQUES DES CANCERS DE L'ENDOMÈTRE - - DE TYPE 1 ET2
----Type 1 (80 %)
Description histologique
Dépendance aux oestrogènes
-- --Âge moyen - de survenue
-
Présentation clinique et pronostic
Adénocarcinome endométrioïde, le plus souvent de bas grade
OUI Souvent précédé d'une étape d'hyperplasie atypique "'65 ans
-
Diagnostic habituel à un stade localisé, très bon pronostic
Type 2 (20 %)
* Carcinome papillaire séreux * Carcinome à cellules claires
* Carcinosarcome (ou tumeur mixte Müllérienne) NON Endomètre atrophique Carcinosarcome : tamoxifène "'70 ans -
- -
Diagnostic fréquent à un stade avancé, plus
mauvais pronostic* Si cette classification reste très utile en pratique courante, elle doit être relativisée par les données récentes d'ana lyse génomique des tumeurs. Ainsi, certains carcinomes endométrioïdes, de type 1 sur le plan histologique, se rapprochent en fait des carcinomes séreux sur le plan moléculaire. Ils en partagent alors le mauvais pronostic.
* Le carcinosarcome regroupe un contingent d'adénocarcinome et un contingent sarcomateux de différenciation très variable (léïomyosarcome, rhabdomyosarcome, synovialosarcome ... ). Il est actuellement considéré comme un carcinome métaplasique dont le pronostic et la prise en charge se rapprochent des autres carcinomes de type 2. Il ne s'agit pas d'un sarcome.
* Les sarcomes sont des tumeurs rares du corps utérin : sarcome du stroma endométrial ou léïomyosarcome. Ils ne
seront pas détaillés ici.
264
9. Circonstances de découverte du cancer du corps utérin 9.1. Métrorragies et méno-métrorragies
Après la ménopause toute métrorragie (saignement génital anormal) est un cancer de l'endomètre jusqu'à preuve du contraire et doit toujours être explorée.
* Spontanées, indolores et souvent peu abondantes ; parfois moins évocatrices, faites de pertes brunâtres.
* C'est le symptôme révélateur dans 90 % des cas: les métrorragies surviennent précocement, à un stade où - le plus souvent - la tumeur reste confinée à l'utérus.
9.2. Leucorrhées * Hydroleucorrhée rosée et fétide, évocatrice mais rare.
9.3. Douleurs pelviennes * Elles traduisent souvent une lésion évoluée : - surinfection et rétention utérine ; - envahissement au-delà de l'utérus.
* Elles peuvent s'accompagner de troubles urinaires ou rectaux.
9.4. Autres symptômes * Plus rarement, le cancer est découvert sur la cytologie d'un frottis cervical de dépistage, dans le bilan étiologique
d'une carence martiale, devant des métastases symptomatiques.
265
10. Diagnostic clinique du cancer du corps utérin 10.1. Examen clinique * Examen général: sénologique, recherche d'adénopathie (ganglion de Troisier, adénopathie inguinale ... ) et d'une éventuelle hépatomégalie.
* Examen gynécologique : souvent difficile chez les patientes âgées et obèses : - au spéculum: le col est le plus souvent sain, l'envahissement tumoral du col (stade II) ou du vagin (IIIB) est rare : le saignement provient de la cavité utérine ; un frottis cervico-utérin de dépistage sur un col sain est réalisé selon les indications usuelles;
- au toucher vaginal et au toucher rectal, on retrouve rarement une anomalie ; parfois l'utérus apparaît comme
gros et mou. Ils permettent de rechercher une masse annexielle.
266
10.2. Confirmation histologique 10.2.1. Examens cytologiques
* Le frottis cervico-vaginal peut être positif dans les formes étendues au col mais n'apporte pas de certitude dia gnostique.
* La cytologie endo-utérine n'est pas toujours réalisable. Elle n'a de valeur que positive et une confirmation histo logique reste indispensable.
10.2.2. Biopsies de l'endomètre à l'aveugle
* La biopsie d'endomètre en ambulatoire, à l'aveugle, avec une canule de Novak ou une pipelle de Cornier, n'a de valeur que positive. La précision du prélèvement est améliorée en effectuant la biopsie au cours d'une échographie.
* Elle est difficile ou impossible en cas de sténose du col (rare).
* Une histologie peut également être obtenue par le prélèvement d'un polype accouché par le col ou de l'endocol.
267
10.2.3. l'hystéroscopie diagnostique avec curetage C'est l'examen essentiel : sa sensibilité et la spécificité sont de plus de 95 %.
* Réalisée le plus souvent en ambulatoire sous anesthésie locale, après avoir éliminé une infection cervico-vaginale. * Elle permet de : - visualiser les lésions endométriales : lésion végétante, friable, parfois ulcérante saignant au contact; - préciser leur topographie, leur extension vers l'isthme et l'endocol; - guider les biopsies.
* Elle est complétée par un curetage biopsique étagé de l'endocol, puis de la cavité utérine. * Les risques sont faibles: perforation utérine, infection, embolie gazeuse ( < 1 %). * L'hystéro-résection, du fait de son risque de dissémination péritonéale, n'est pas recommandée en cas de suspi
cion de cancer de l'endomètre.
268
11. Stratégie d'exploration par imagerie d1une tumeur du corps utérin
11.1. Échographie pelvienne par voies vaginale et abdominale * C'est l'examen de première intention pour l'exploration des métrorragies. * Sont en faveur du diagnostic : - la présence d'une formation intra-utérine; - l'augmentation de l'épaisseur de l' endomètre(> 5 mm chez la patiente ménopausée) : la sensibilité de ce critère est de 90 à 100 %, mais sa spécificité n'est que de 50 % environ ;
- l'adjonction d'un examen Doppler permet de préciser les anomalies de vascularisation, évocatrices d'une tumeur maligne.
* Elle peut préciser les caractéristiques de la tumeur: taille et degré d'envahissement du myomètre, ainsi que l'ex tension loco-régionale: masse annexielle et recherche d'une carcinose péritonéale (ascite, nodule de carcinose du
cul de sac de Douglas ... ).
269
11.2. Bilan d'extension loco-régionale: l'IRM pelvienne * Elle est systématique. Elle permet : - une visualisation de la tumeur : elle se manifeste par un épaississement de l'endomètre, plus ou moins hétérogène, le plus souvent hypo-intense en T2. La tumeur peut ne pas être visible en IRM;
- une évaluation de la profondeur de l'extension au myomètre: c'est l'examen le plus performant; - de rechercher une extension à l'isthme, au col, aux annexes ;
- la recherche d'adénopathies lomboaortiques et pelviennes.
270
11.3. Bilan d'extension métastatique : la tomodensitométrie thoraco abdomino-pelvienne * Elle n'est pas systématique. Elle est demandée en cas : - de contre-indication à l'IRM; en cas d'extension loco-régionale ou ganglionnaire (stade III), de susp1oon clinique de métastase et systématiquement dans les types 2 histologiques. Dans ces situations, la réalisation d'un TEP-TDM au lSFDG
couplé à une TDM peut également être discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire.
271
11.4. Bilan général * Temps essentiel pour évaluer l'opérabilité car il s'agit souvent de femmes âgées, obèses, ayant de nombreux fac teurs de comorbidités pouvant interférer avec le plan de traitement chirurgical. Ce bilan permet également d'ap précier les autres indications thérapeutiques (radiothérapie, prise en charge médicale). Il inclut: - une évaluation clinique complète : âge, obésité, HT A, état cardio-circulatoire, indice de performance selon le score de Karnofsky ou l'échelle de !'OMS;
- une évaluation oncogériatrique à la recherche de signe de vulnérabilité si âge > 70 ans ; - une consultation pré-anesthésique (score ASA) ; - au besoin des examens complémentaires (bilan biologique, consultation cardiologique, échographie cardiaque, EFR ... );
- un bilan nutritionnel est également indiqué chez les patientes âgées (la surcharge pondérale pouvant masquer
certains critères de dénutrition, notamment protidique).
272
11.5. Évaluation pronostique * Les principaux facteurs de mauvais pronostic sont : - l'âge élevé et les comorbidités sévères : ils conditionnent la possibilité de réaliser le traitement optimal ;
-
La classification anatomo-chirurgicale de la FIGO (2009) est le principal facteur pronostique (Tableau 5). Elle prend en compte le degré d'infiltration du myomètre ( à 50 %), l'extension au col, la présence ou non d'adénopathies.
- type histologique (2 versus 1) ; - pour les types 1, endométrioïdes : grade histopronostique élevé;
- présence d'emboles tumoraux vasculaires ou lymphatiques.
273
1. Principaux types histologiques des tumeurs bénignes et malignes
1.1. Les tumeurs bénignes 1.1.1. le kyste biliaire
* C'est un kyste à paroi unicellulaire, à contenu liquidien clair (ce n'est pas de la bile), ne communiquant pas avec l'arbre biliaire.
* Il est bénin et souvent multiple. * S'ils sont très nombreux, ils peuvent constituer une polykystose hépatique, voire hépato-rénale, qui sont des affec tions héréditaires. Ils sont anéchogènes avec un cône de renforcement postérieur (les ultrasons sont accélérés par leur transmission dans l'eau).
* Ils sont blancs en IRM T2.
* Pas de traitement sauf cas exceptionnel de complication mécanique ; une fenestration peut alors être réalisée.
274
1.1.2. l'hémangiome (ou angiome) * Il est constitué de capillaires et de cavités vasculaires anarchiques dilatées tapissées d'endothélium. * Le diagnostic est porté par l'échographie et l'IRM (lésion hyperintense en T2 avec un remplissage en mottes péri phériques se remplissant vers le centre).
* La biopsie est contre-indiquée: inutile et pouvant entraîner des complications hémorragiques.
275
1.1.3. l'hyperplasie nodulaire focale (HNF) * C'est une zone de foie ne recevant que du sang artériel et pas portal avec le plus souvent une cicatrice fibreuse
centrale.* Le diagnostic se fait sur l'imagerie. À la phase artérielle : lésion hypervasculaire avec rehaussement important par rapport au parenchyme adjacent. Lésion bien limitée pouvant avoir des contours lobulés. Une cicatrice centrale qui demeure hypodense est très évocatrice. Au temps porte: diminution rapide du rehaussement, la lésion devient iso- ou discrètement hyperdense.
* Parfois une biopsie est nécessaire.
* Aucun traitement ni surveillance ne sont nécessaires.
276
1.1.4. L'adénome hépatocytaire * Le diagnostic est plus difficile. Il s' appuie sur l'imagerie (lésion hypoéchogène, hypodense au scanner, IRM hypoîl et hyper T2) mais nécessite une biopsie: le diagnostic est parfois difficile avec un carcinome hépatocellulaire bien différencié ou une HNF.
* Les indications chirurgicales formelles sont : une taille supérieure à 5 cm et le sexe masculin en raison du risque de complications, une mutation de la béta-caténine en raison du risque de transformation maligne. Dans les autres
cas, une surveillance s'impose après arrêt de la contraception orale si présente au diagnostic.
277
1.2. Les tumeurs malignes 1.2.1. Les métastases hépatiques
* C'est la pathologie du foie la plus fréquente. Le foie est un site de métastase(s) habituel pour tous les cancers de la cavité abdominale (estomac, pancréas, colon, rectum, tumeurs neuro-endocrines de l'iléon ou du pancréas). Mais aussi pour des tumeurs non abdominales : cancer du sein, cancer des voies aérodigestives supérieures, cancer du poumon.
* Si le cancer primitif est connu et que l'examen anatomo-pathologique de la tumeur primitive a été possible, il n'est le plus souvent pas nécessaire de biopsier les métastases dont l'aspect anatomo-pathologique et le profil en biologie moléculaire est similaire.
* Si le cancer primitif n'est pas connu, la biopsie est rapidement réalisée permettant souvent une orientation dia gnostique et aidant à la décision thérapeutique, en particulier grâce aux études immunohistochimiques complé mentaires.
* Sur le plan anatomo-pathologique : le parenchyme hépatique est reconnaissable en dehors des nodules métasta tiques avec ses travées d'hépatocytes disposées en lobules, ses capillaires sinusoïdes et les veines centrolobulaires, ses espaces portes entourant une veine porte, une artère hépatique, un canal biliaire. Les nodules métastatiques, grossièrement sphériques, possèdent une architecture complètement différente, sans aucun vestige de paren chyme résiduel. Le tissu tumoral habituellement riche en atypies cellulaires, peut élaborer des structures plus ou moins différenciées, telles que des lobules à centre kératinisé (carcinome épidermoïde) ou des tubes glanduli
formes (adénocarcinomes).
278
1.2.2. Le carcinome hépatocellulaire (CHC) * Diagnostiqué le plus souvent sur cirrhose pré-existante, le carcinome hépatocellulaire est le cancer primitif du foie le plus fréquent. Si la cirrhose est connue et l'aspect morphologique typique, la biopsie n'est pas toujours réalisée. Le CHC sur foie sain correspond à 5 % des cas.
* Dans tous les autres cas : cirrhose non connue, découverte fortuite, aspect non typique à l'imagerie, la biopsie est réalisée. Le CHC correspond à une tumeur épithéliale maligne de différenciation hépatocytaire. Au sens large, c'est un adénocarcinome glandulaire car les cellules hépatocytaires fabriquent et exportent des substances telles que la bile, l'albumine, etc.
* Il existe une variante à connaître :
- le carcinome hépatocellulaire fibro-lamellaire. Il survient chez le sujet jeune, habituellement sur foie non
cirrhotique. Il n'est pas du tout sensible aux traitements médicaux habituels du CHC.
279
1.2.3. Les tumeurs biliaires * Les tumeurs hépatiques correspondant à des tumeurs biliaires sont des cholangiocarcinomes (CCA) intra-hépa tiques. Ils sont le plus souvent découverts de manière fortuite à l'occasion d'un examen d'imagerie, ou plus rare ment devant des symptômes tels que des hépatalgies ou un ictère.
* La biopsie est systématique dans ce contexte afin de permettre le diagnostic. Le cholangiocarcinome correspond à une tumeur épithéliale maligne à différentiation biliaire: il s'agit d'un adénocarcinome.
* Les tumeurs des voies biliaires peuvent être intra-hépatiques: cholangiocarcinome intra-hépatique correspon dant le plus souvent à une forme massive périphérique ; le type infiltrant péricanalaire qui s'étend le long des canaux biliaires, mal limité, correspond le plus souvent à l'atteinte de la voie biliaire haute (cholangiocarcinome hilaire ou tumeur de Klatskin). La forme intracanalaire qui atteint la voie biliaire principale ne donne donc pas
de tumeur du foie à proprement parler.
280
1.2.4. Les tumeurs exceptionnelles * L'hépato-cholangiocarcinome : la tumeur présente deux contingents cellulaires intriqués : un contingent corres pondant à du CHC, un contingent correspondant à du cholangiocarcinome intra-hépatique. Ce cancer a un très mauvais pronostic.
* Hépatoblastome, tumeur pédiatrique. * Hémangio-endothéliome épithélioïde, tumeur de faible malignité développée aux dépens des cellules endothé liales des vaisseaux sanguins.
* Angiosarcome primitif du foie.
281
2. Prévalence et épidémiologie des différentes tumeurs bénignes et malignes du foie
2.1. Tumeurs bénignes 2.1.1. Le kyste biliaire
* C'est une tumeur assez fréquente (5 % de la population). 2.1.2. l'hémangiome (ou angiome)
* C'est une tumeur assez fréquente (3 % de la population, plutôt féminine) qui ne requiert aucun traitement. 2.1.3. L'hyperplasie nodulaire focale (HNF)
* C'est une tumeur bénigne plus rare (1 % de la population), à prédominance féminine et non liée aux oestropro gestatifs (contrairement à l'adénome).
2.1.4. l'adénome hépatocytaire
* C'est une tumeur bénigne à potentiel de dégénérescence maligne et hémorragipare (possibilité de rupture), de
fréquence rare, touchant surtout les femmes prenant des contraceptifs oraux.
282
2.2. Tumeurs malignes du foie 2.2.1. Métastases hépatiques (ou tumeurs secondaires)
* C'est la pathologie maligne du foie la plus fréquente: le foie est en effet la cible de nombreuses métastases. 2.2.2. Carcinome hépatocellulaire Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la tumeur hépatique primitive la plus fréquente.
* Le carcinome hépatocellulaire représente 80 % des tumeurs primitives du foie. * En France: rare, il survient après 45 ans et a touché 10 580 patients en 2018, soit 2,8 % de l'ensemble des cancers, incidence annuelle de 12,5 pour 100 000 chez l'homme et 2,9 pour 100 000 chez la femme (sex-ratio = 6). Il induit 8 697 décès annuels.
* Développé principalement sur cirrhose éthylique. L'incidence croît en raison de l'infection à virus C, mais devrait diminuer à partir de 2020 en raison du traitement anti-viral efficace disponible.
* En revanche, des carcinomes hépatocellulaires sur stéatose hépatique non alcoolique (NASH) dans le contexte d'un syndrome dysmétabolique apparaissent en raison de l'incidence croissante du surpoids dans la population.
* Il est très fréquent en Afrique Noire et en Asie: jusqu'à 150 cas pour 100 000, développé sur cirrhose post-hépa tite B le plus souvent.
2.2.3. Tumeurs des voies biliaires
* On estime à environ 3 000 le nombre de cas de tumeurs des voies biliaires par an en France.
283
3. Principales hépatopathies augmentant le risque de survenue ultérieure d'un cancer du foie
3.1. Carcinome hépatocellulaire 3.1.1. Facteurs prédisposants
* La cirrhose hépatique, qu'elle soit d'origine alcoolique ou due au virus C, comme en Europe le plus souvent, ou d'origine virale (hépatite B surtout mais aussi hépatite C) comme en Afrique ou en Asie. Mais aussi sur cirrhose d'autres origines, en particulier hémochromatose, mais aussi sur cirrhose biliaire primitive et maintenant sur NASH. Le rôle de la NASH dans la survenue du carcinome hépatocellulaire va devenir de plus en plus important dans les années à venir, alors que les causes virales devraient régresser (en particulier les causes virales C en raison des traitements actifs de l'hépatite chronique C).
* On estime que le risque cumulatif de développer un CHC à 5 ans sur cirrhose est de 5 à 30 % selon les facteurs liés à l'hôte, l'environnement et la maladie du foie elle-même_.
* Rôle possible des toxines alimentaires, comme !'aflatoxine (farines, arachides) ou la lutéoskyrine (riz).
284
3.1.2. Physiopathologie * Il faut distinguer les carcinomes hépatocellulaires survenant sur cirrhose ou sans cirrhose préexistante : - Sans cirrhose, le mécanisme le mieux connu concerne le virus de l'hépatite B qui est un virus à ADN. Le génome du virus est capable de s'intégrer à !'ADN de la cellule hépatique du patient infecté entraînant des modifications génétiques conduisant au cancer (plus ou moins rapides en fonction de l' emplacement de l' ADN où le génome viral s'est intégré). L'aflatoxine donne également des carcinomes hépatocellulaires sur foie sain
en provoquant des mutations de p53.- Sur cirrhose, les mécanismes impliqués sont moins bien connus et multiples. Les phénomènes de nécrose/ régénération semblent impliqués; il existe également des altérations des mécanismes de réparation de l' ADN.
285
3.2. Tumeurs des voies biliaires * La présence d'une maladie chronique du foie (hépatites virales) ou d'une cirrhose sont des facteurs de risque
d'apparition des CCA intra-hépatiques.
286
4. Démarche diagnostique initiale 4.1. Circonstances de découverte fréquentes * Suivi d'une pathologie hépatique connue comme une cirrhose, une hépatopathie virale ou métabolique. * Suivi d'une néoplasie primitive connue. De nombreuses tumeurs primitives peuvent donner des métastases hépa tiques : les cancers digestifs, du sein, des bronches, de la prostate, de la tête et du cou, les tumeurs neuro-endo crines, etc.
* Un autre signe hépatique comme un ictère, une hypertension portale.
287
4.2. Circonstances de découverte plus rares * Découverte fortuite lors d'une imagerie de routine comme une échographie abdominale. * Gros foie palpable (marronné). * Une douleur hépatique (certains carcinomes hépato-cellulaires peuvent être en voie de fissuration et être doulou
reux; abcès du foie).
288
4.3. Après contextualisation du patient, on demande une imagerie * L'échographie (Figure 1). C'est l'examen de base, peu coûteux et facile d'accès. Il permet une première orientation diagnostique sur la/les tumeurs et le parenchyme sain. L'échographie peut utiliser la technique de l'élastographie pour identifier une fibrose du foie sain (Fibroscan).
* Le scanner (Figure 2). C'est l'imagerie obligatoire pour décrire le foie, mais aussi pour balayer les possibles patho logies extra-hépatiques. Il participe donc à la fois au diagnostic et au bilan d'extension.
* L'IRM est nécessaire quand le scanner n'est pas capable de différencier certaines tumeurs bénignes et malignes. L'utilisation de produits de contraste spécifiques et les séquences de restriction de diffusion sont aujourd'hui
considérées comme les plus utiles pour la caractérisation des lésions néoplasiques du foie.
289
4.4. Diagnostic différentiel : les abcès hépatiques et autres syndromes infectieux
4.4.1. Abcès à pyogènes
* Situation rare qui comprend des contaminations hématogènes (la porte d'entrée n'est pas toujours retrouvée) ou biliaire (antécédents d'anastomose bilio-digestive).
* Le contexte septique est marqué et s'accompagne de douleurs. * Imagerie variable avec lésions hypo-échogènes, hypo-denses au scanner avec rehaussement périphérique. * La ponction confirme la nature septique et oriente !'antibiothérapie.
4.4.2. Abcès amibien
* Une sérologie de l'amibiase doit être réalisée au moindre doute. * Le tableau infectieux est bruyant avec une lésion souvent unique et volumineuse. * Test thérapeutique au métronidazole.
4.4.3. Kyste hydatique
* Abcès dû au parasite echinococcus granulosus. * Notion de contage avec un chien vivant en zone d'endémie (Afrique du Nord, sud de la France). Tumeurs de tailles variables pouvant mimer un kyste biliaire simple, ou aspect typique de membrane décollée de la coque voire kyste calcifié« mort».
* Diagnostic de confirmation par sérologie et surtout pas par ponction, qui présente un risque de dissémina
tion intrapéritonéale très grave.4.4.4. Échinococcose alvéolaire * Abcès dû au parasite echnicoccus multilocularis. * Endémie rurale (Vosges, Ardenne, Jura, Alpes, Massif central). * Imagerie en faveur de nodules parfois infiltrants mimant une néoplasie.
* Diagnostic par sérologie, même si réaction croisée possible avec le kyste hydatique.
290
4.5. Biopsie * Le plus souvent écho-guidée ou scanna-guidée. * Elle est nécessaire quand la séquence d'imagerie ne permet pas de retenir un diagnostic formel.
* Elle est médico-légale pour déclencher un traitement oncologique comme une chimiothérapie, une radiothérapie sauf dans certains cas particuliers de carcinome hépatocellulaire (voir plus loin).
* On peut s'en passer si une indication chirurgicale est retenue d'emblée car elle va entraîner une vérification pathologique a posteriori.
* On peut s'en dispenser dans le cadre d'un raisonnement uniciste. Par exemple, un patient présente plusieurs lésions en cocarde dans le cadre du suivi d'un cancer colorectal avec une élévation de !'ACE. La biopsie ne sera le plus souvent pas jugée nécessaire pour déclencher un traitement spécifique.
* La biopsie est strictement contre-indiquée en cas de suspicion de kyste hydatique. Elle laisse place à l'enquête
épidémiologique et sérologique.
291
5. Stratégie d'exploration en imagerie devant une tumeur du foie
* La stratégie d'exploration est très dépendante du contexte.
5.1. En cas de cancer primitif connu * Une image hépatique anormale doit être considérée comme une métastase hépatique jusqu'à preuve du contraire. Deux situations principales se présentent : - les images sont multiples et évocatrices de par leurs caractéristiques radiologiques en particulier scano graphiques de métastases et il n'y a pas lieu pour le diagnostic de poursuivre les investigations. Une IRM pourra être demandée à visée thérapeutique (cartographie des lésions avant chirurgie des métastases de cancers du côlon);
- les images anormales sont en nombre limité et elles ne sont typiques à l'échographie et au scanner ni de lésions bénignes (kystes biliaires ou angiomes) ni de métastases et il faut poursuivre les explorations par IRM et éventuellement TEP-TDM, voire biopsie en cas de doute.
* Les explorations vont être d'autant plus poussées qu'elles sont susceptibles d'influer la prise en charge thérapeu tique. Par exemple, un doute sur une métastase hépatique même unique en cas de cancer du pancréas étant une contre-indication à la chirurgie de la tumeur primitive, tout va être fait pour confirmer ou infirmer le diagnostic
de métastase.
292
5.2. En cas d'hépatopathie chronique connue * Toute image nodulaire sur cirrhose est un carcinome hépatocellulaire jusqu'à preuve du contraire. Le diagnostic est initialement évoqué lors de la réalisation d'une échographie de surveillance faite à titre systématique au cours du suivi d'une cirrhose. L'existence de cette anomalie va nécessiter alors la mise en oeuvre des différents examens
(scanner, IRM, dosage de l'alpha-foetoprotéine et biopsie) (Figure 3).Toute image nodulaire sur cirrhose est un CHC jusqu'à preuve du contraire.* Dosage de l' alpha-foetoprotéine - Seul marqueur en cancérologie digestive qui a une certaine valeur diagnostique quand il est supérieur à 400 ng/mL sur foie cirrhotique (mais ne suffit pas à porter le diagnostic de CHC). - Normal dans 30 % des cas, n'élimine pas le diagnostic.
* Examen de débrouillage: l'échographie - Montre un nodule sur un foie cirrhotique, une extension de ce nodule obstruant la veine porte. - Recherche des nodules filles. Elle évalue la possibilité de réaliser une biopsie.
* L'examen suivant est le scanner thoraco-abdomino-pelvien - Réalisation d'un temps artériel, un temps portal, un temps tardif. - Mise en évidence des signes évocateurs de CHC : nodule hypo ou iso-dense rehaussé au temps artériel et se lavant au temps portal et tardif (wash-out) (Figure 4).
- Permet le bilan d'extension à distance, reste du foie, vaisseaux portes (Figure 5) et veines sus-hépatiques, poumon, ganglions loco-régionaux, os.
* L 'IRM est systématique si un traitement loco-régional est envisagé - Caractérise plus précisément les lésions hépatiques, en particulier un aspect typique d'angiome. - Le CHC est habituellement en hyposignal/isosignal Tl, se rehaussant à l'injection de gadolinium puis à
nouveau en hyposignal au temps tardif (confirmant le wash-out) (Figure 6).* L'examen anatomo-pathologique d'une biopsie hépatique n'est pas obligatoire pour affirmer le diagnostic si: - patient cirrhotique et un examen d'imagerie (scanner ou IRM) évocateur, critères suffisants pour affirmer le diagnostic de CHC, biopsie dans les autres cas;
- décision de transplantation sur nodule apparu sur cirrhose à fonction hépatique perturbée ; Remarque : une élévation de l'alpha-foetoprotéine, même supérieure à 400 ng/ml, n'est pas suffisante pour
poser le diagnostic de CHC, celle-ci pouvant être liée à des tumeurs germinales ou d'autres tumeurs digestives.* Prélèvements hépatiques: par ponction biopsie hépatique échoguidée, ou guidée par scanner ou per-opératoire. En foie tumoral et en foie sain si cirrhose non connue, afin de préciser l'état du parenchyme hépatique non tumo ral. Après contrôle de l'hémostase, chez un patient informé des risques (saignement, ensemencement tumoral du trajet de ponction).
* La TEP-PDG ou mieux la TEP-choline: dans le cas d'une localisation hépatique isolée, peut aider à faire le diagnostic différentiel entre une métastase hépatique, un cholangiocarcinome et une tumeur bénigne (rarement
utilisée).
293
Bilan d'extension loco-régional * Examen clinique, échographie et scanner hépatique systématiques * L'IRM est le plus souvent réalisée (cf. supra). * D'autres examens peuvent être proposés pour compléter le bilan, en particulier en cas de nodule isolé : scan ner lipiodolé (le lipiodol se fixe dans le tissu tumoral hépatique) pour juger de l'extension intra-hépatique et angiographie lipiodolée (à la recherche des tumeurs hépatiques de petite taille, en bilan pré-opératoire et qui
permet un geste thérapeutique dans le même temps: la chimio-embolisation).
294
5.3. En l'absence de pathologie associée * L'image anormale est le plus souvent mise en évidence de manière fortuite à l'occasion d'un examen fait pour une autre pathologie (par exemple échographie hépatique à l'occasion d'une exploration de douleurs abdominales, ou de pathologie gynécologique). Après mise en évidence de l'anomalie hépatique à l'échographie, les caractéris tiques de l'image anormale devront être précisées par réalisation d'un scanner puis d'une IRM. Si l'ensemble de ces examens ne permet pas d'apporter un diagnostic précis, la biopsie est le plus souvent recommandée sauf si la situation du patient (comorbidités, état général, par exemple) ne permet pas d'envisager un traitement. Par ordre de fréquence, ces patients présentent des lésions bénignes, des métastases, un carcinome hépatocellulaire et enfin
un cholangiocarcinome.
295
6. Présentation clinique d'une tumeur primitive du foie 6.1. Histoire naturelle * En cas de cirrhose constituée, l'échographie de surveillance est l'examen de premier choix pour le suivi des patients. La recherche bi-annuelle des complications de l'hépatopathie permet un diagnostic précoce (pas tou jours malheureusement) de carcinome hépatocellulaire avec une diminution des décès secondaires à ce cancer. La dissémination du carcinome hépatocellulaire se fait essentiellement en intra-hépatique via les vaisseaux
(thrombose portale tumorale++), ce qui explique la fréquence des récidives locales et la multifocalité.
296
6.2. Symptomatologie, examen clinique * Les signes fonctionnels ou généraux sont au premier plan : douleurs abdominales, troubles digestifs, fièvre, altération de l'état général.
* Hépatomégalie, ictère, ascite. * Aggravation d'une cirrhose connue, avec les signes d'insuffisance hépatocellulaire et d'hypertension portale.
* Diagnostic de dépistage chez un cirrhotique connu lors du suivi échographique.
297
6.3. Examen général * Amaigrissement, perte de poids et signes
298
Biologie pré-thérapeutique * En cas de transplantation hépatique: bilan exhaustif prétransplantation. * En cas de cirrhose: -
Bilan étiologique si non fait.
-
Endoscopie digestive haute à la recherche de varices oesophagiennes. NFS et électrophorèse des protéines sériques.
Classification de la cirrhose : score de Child-Pugh et score anatomo-pathologique (score de Knodell ou Métavir en
cas d'hépatite C).
299
7. Tumeurs des voies biliaires 7.1. Physiopathologie et facteurs de risque des tumeurs biliaires 7.1.1. Rappel anatomique
* Le cholangiocarcinome est, en fréquence, le second cancer primitif du foie après le carcinome hépatocellulaire (CHC).
* Il se développe aux dépens des cellules biliaires, les cholangiocytes, qui tapissent la paroi des voies biliaires. * Le cholangiocarcinome (CCA) peut atteindre les voies biliaires indépendamment de leur diamètre ou de leur localisation.
* Lorsqu'il survient sur les canaux biliaires situés à l'intérieur du parenchyme hépatique on parle de cholangiocar cinome intra-hépatique.
* On parle de cholangiocarcinome extra-hépatique lorsque la tumeur apparaît sur la voie biliaire extra-hépatique. Parmi les CCA extra-hépatiques, on classe en sous-types les tumeurs qui surviennent au niveau de la convergence biliaire appelées cholangiocarcinomes péri-hilaires ou tumeurs de Klatskin. Ces tumeurs ont une prise en charge spécifique du fait de cette localisation (mais ne sont pas à proprement parler des tumeurs hépatiques).
* Enfin, le CCA peut se développer aux dépens de la vésicule biliaire, on parle alors de carcinome de la vésicule
biliaire.
300
7.1.2. Facteurs de risque * Ce sont des tumeurs à globalement mauvais pronostic. Même en situation curative la survie à 5 ans n'atteint pas
50 %.* La présence d'une maladie chronique du foie notamment les hépatites chroniques d'origine virale (hépatite B et C) et plus largement la cirrhose sont des facteurs de risque d'apparition des CCA intra-hépatiques.
* La présence d'une inflammation chronique des voies biliaires comme dans la cholangite sclérosante primitive ou dans certaines maladies parasitaires du foie sont également des facteurs de risque identifiés pour le CCA extra hépatique.
* La lithiase biliaire intra-hépatique, fréquente en Asie, est un facteur de risque de cholangiocarcinome. Jusqu'à 10 % des patients ayant des calculs dans les voies biliaires intra-hépatiques vont développer ce cancer.
* Enfin le CCA peut aussi survenir en l'absence de tout facteur de risque identifié, et sur un foie histologiquement
sain.
301
7.2. Présentation clinique des tumeurs des voies biliaires 7.2.1.. Symptômes
* Le diagnostic de CCA est souvent tardif car la maladie donne peu de symptômes, particulièrement pour le CCA intra-hépatique.
* Les signes cliniques apparaissent lorsque la tumeur est responsable de compression des gros canaux biliaires provoquant un ictère.
* Par ailleurs, peut s'y associer un prurit lié à la cholestase, une pesanteur de l'hypochondre droit ou une altération de l'état général.
* La découverte du CCA peut être faite de manière fortuite.
302
7.2.2. Biologie * Aucun test biologique n'est spécifique d'une tumeur biliaire. Le CCA donne fréquemment des perturbations du bilan hépatique à type de cholestase secondaire à l'obstruction biliaire. L'ictère prédomine sur la bilirubine conjuguée.
* Par ailleurs, aucun marqueur tumoral n'est spécifique de CCA. Ils ne doivent pas être demandés pour le diagnos tic de manière isolée; notamment, le CA 19.9 n'a pas de performance diagnostique suffisante. C'est un examen
d'orientation et de suivi en complément de l'imagerie.
303
B 8. Démarche diagnostique positive d'une métastase hépatique
* On les découvre le plus souvent dans le cadre du suivi d'une tumeur primitive, plus rarement de manière inaugu rale (foie marronné) appelant la recherche de la tumeur primitive.
* Les étiologies les plus fréquentes sont le cancer colorectal, mais toutes les autres tumeurs digestives (estomac, pancréas, oesophage, anus) en produisent ainsi que les tumeurs neuro-endocrines de toutes localisations, les can
cers du testicule, du sein, des bronches, de la tête et du cou, les sarcomes, les mélanomes, etc.
304
8.1. Typologie des métastases 1. Lésion unique (syndrome oligométastatique de bon pronostic) ou lésions multiples ? 2. Lésions synchrones (mauvais pronostic) ou métachrones (meilleure défense immunitaire) ?
3. Localisation hépatique isolée ou associée à d'autres métastases extra-hépatiques (poumon, péritoine,
surrénales, etc.) (moins bon pronostic) ?
305
8.2. Imagerie * L'échographie permet souvent une première approche. Elle est toutefois opérateur dépendant. Les images sont typiquement décrites en cocardes.
* Le scanner spiralé est l'examen de base. S'il existe des différences en fonction des étiologies, globalement les métastases apparaissent hypodenses, ne se rehaussant pas au temps artériel.
* L'IRM est nécessaire en cas de doute persistant, pour rechercher de plus petites lésions qui n'auraient pas été vues au scanner et surtout après chimiothérapie où le scanner devient moins performant. L'IRM est globalement plus sensible pour les lésions hépatiques et apporte des éléments de caractérisation souvent utiles (diagnostic de carcinome hépatocellulaire, diagnostic différentiel tumeur bénigne versus métastase dans le suivi d'un cancer
opéré) (Figure 7).* Le TEP-TDM au FDG n'est indiqué que si son résultat peut modifier la décision thérapeutique. Il est plus utilisé pour rechercher des métastases extra-hépatiques qu'intra-hépatiques.
306
8.3. Démarche uniciste * Si les métastases apparaissent de manière synchrone ou métachrone mais dans un délai de l' ordre de 2 ans, dans le cadre d'une tumeur primitive connue et que l'imagerie est jugée compatible, le diagnostic est affirmé sans recours à la biopsie.
* Dans le cas contraire (lésion métachrone de plus de deux ans, imagerie peu caractéristique), la biopsie est néces saire.
* Elle est aussi nécessaire si le patient a deux cancers primitifs différents dans ses antécédents, ce qui n'est pas rare, et s'il est nécessaire de rechercher une mutation génétique à portée thérapeutique si la recherche n'est pas possible sur le primitif. C'est le cas notamment pour des métastases d'un cancer du côlon afin de déterminer la présence ou
non d'une mutation des gènes RAS et RAF.
307
9. Traitement : principes de la prise en charge 9.1. Carcinome hépatocellulaire * En fonction du degré d'atteinte hépatique et de l'existence d'une cirrhose associée, plusieurs options thérapeu tiques sont possibles.
9.1.1. Classification après résultats du bilan d'extension
* En cas de cirrhose, la classification de Child Pugh doit être utilisée pour évaluer la fonction hépatique en plus de l'extension tumorale (cf chapitre cirrhose).
* Ensuite, le score du BCLC (équipe de Barcelone) permet de définir la prise en charge thérapeutique. * D'autres classifications pré-opératoires sont utilisées pour définir les critères de résection en fonction de la via bilité du foie sous-jacent ainsi que le modèle AFP établi par !'Agence de Biomédecine et utilisé en France pour
inscrire un patient sur la liste de transplantation.
308
9.1.2. Facteurs pronostiques * De nombreux scores pronostiques ont été développés dans le CHC. Ils associent à des degrés divers les principaux facteurs pronostiques suivants : - diamètre de la plus grosse lésion ; - nombre de nodules ; - envahissement portal ; - score de Child-Pugh ; - pourcentage d'envahissement tumoral ; - taux d'alpha-foetoprotéine; - état général.
* Le choix sera fait par une équipe spécialisée en prenant en compte, en particulier, les comorbidités du patient.
309
Tableau 1. PROPOSITIONS THÉRAPEUTIQUES DU CHC EN FONCTION DU STADE ET DE LA CIRRHOSE -- -
CHC SUR CIRRHOSE 1 seul nodule
------ --- - - --- - --2 à 3 nodules < 3 cm
Dans les autres cas de figure
- -·
CHC SUR FOIE SAIN 1 localisation
,__ Localisations multiples --
* Transplantation hépatique si lésion< s cm, quel que soit le stade cirrhose Child A ou B. * Chirurgie d'exérèse si Child-Pugh A. * Techniques transcutanées si Child-Pugh A-B et lésion< s cm. * Chimio-embolisation si Child-Pugh A-B. * Radiothérapie en conditions stéréotaxiques. * Mêmes options que pour 1 seul nodule.
* Si Child-Pugh A-B: chimio-embolisation si pas de thrombose et fonction hépatique suffisante.
* Si Child-Pugh C : traitement symptomatique. * Chirurgie d'exérèse systématique. f.-
* Techniques percutanées * Chimio-embolisation * Lipiodol radioactif * Exérèse chirurgicale si réalisable en poussant les indications puisque le foie sous-jacent est
sain ...
310
CHC MÉTASTATIQUE * Le sorafénib (Nexavar®) a démontré son intérêt en termes de survie globale en première ligne de traitement du CHC sur cirrhose stade A-B de Child-Pugh ou sur foie sain.
* Il a récemment été démontré que l'association d'atézolizumab (Tecentriq®), une immunothérapie anti-PDL-1 et de bévacizumab (Avastin®) donnent de meilleurs résultats en termes de survie et de réponse que le sorafénib, faisant de cette bithérapie le nouveau standard de traitement en première ligne.
* Le régorafenib (Stivarga®) a été récemment approuvé comme traitement de seconde ligne après échec du sorafénib. * Le cabozantinib (Cabometyx®) a obtenu la même indication.
* Traitement symptomatique dans les autres cas de figure.
311
Indications de transplantation classiques remises en question en France par l'utilisation du modèle AFP de l'Agence de Biomédecine. Le score AFP (Tableau 2) intègre, outre la taille et le nombre de lésions tumorales, 3 niveaux d'alfa-foetoprotéine.
* Accès au greffon impossible si score AFP supérieur à 3.
312
9.1..3. Résultats * Survie à 5 ans: < 20 % en cas de résection chirurgicale (apparition d'autres CHC sur le foie restant). Meilleurs
résultats pour la transplantation : 75 % environ de survie à 5 ans dans les bonnes indications.
313
9.1..4. Prévention * Primaire - Vaccination contre l'hépatite B (recommandée en France chez le bébé dès l'âge de 2 mois). - Prévention de la transmission de l'hépatite C. - Aide et prévention chez les populations exposées aux risques de transmission virale (toxicomanes). - Lutte contre l'alcoolisme. - Lutte contre l'obésité afin de prévenir la NASH qui peut provoquer une cirrhose.
* Secondaire
- Échographie abdominale.
- Tous les 6 mois, chez les cirrhotiques ou les porteurs d'une hépatite chronique.
314
9.2. Tumeurs biliaires * Le seul traitement à visée curative actuellement validé est la chirurgie carcinologique. Un essai randomisé récent a montré que l'administration en post-opératoire de capécitabine augmente la survie des patients opérés à visée curative. Dans certains cas particuliers, il peut être proposé au patient une transplantation hépatique.
* En cas de CCA non résécable, une chimiothérapie est proposée. Elle associe classiquement la gemcitabine à un sel de platine (cisplatine ou oxaliplatine). Une irradiation est souvent proposée à la suite de la chimiothérapie.
* En situation palliative, parallèlement à la prise en charge carcinologique, il peut être nécessaire de traiter l'ictère en réalisant un drainage de la bile. Le drainage peut être fait par voie endoscopique ( CPRE) avec mise en place de prothèse au travers de la zone tumorale. Lorsque ce type d'intervention s'avère impossible, un drain transpariétal
peut être posé par les radiologues. En plus de traiter l'ictère, le drainage biliaire est efficace sur le prurit.
315
9.3. Métastases hépatiques * Il fait appel aux thérapies systémiques (chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie) qui, lorsqu'elles sont efficaces, permettent d'envisager un traitement local. Il est en effet inutile d'enlever des métastases du foie si la maladie continue à évoluer par ailleurs.
* De toutes les métastases, celles du cancer colorectal sont les plus accessibles à un traitement curatif. * De tous les traitements locaux, la chirurgie est celui qui offre le plus de chances de survie à 5 ans. C'est le cas notamment des métastases du cancer colorectal dont la survie après opération atteint 40 % à 5 ans en sachant que seulement 20 % à 30 % des patients sont opérables.
* D'autres traitements locaux sont disponibles comme l'ablation percutanée par radiofréquence ou micro-ondes, la
radiothérapie ciblée en conditions stéréotaxiques.
316
Définition * Les tumeurs osseuses comprennent deux catégories : - les tumeurs osseuses primitives, développées au sein d'une pièce osseuse. Elles peuvent être bénignes ou malignes. Les principales tumeurs osseuses primitives sont des sarcomes (cancers du tissu conjonctif) dont l'ostéosarcome, le sarcome d'Ewing et le chondrosarcome. Il s'agit beaucoup plus rarement de localisation osseuse de lymphomes. Le myélome multiple est une maladie de la moelle osseuse. Myélomes et lymphomes font l'objet d'une question spécifique et ne sont pas traités ici.
- les métastases osseuses, issues de la dissémination par voie hématogène de cellules tumorales provenant d'un cancer primitif situé dans un autre organe. Les principaux cancers responsables de métastases osseuses sont les cancers bronchiques, du sein, du rein, de la prostate et de la thyroïde. Elles peuvent révéler le cancer ou survenir lors de la rechute métastatique de ce cancer. Les métastases osseuses multiples signent le caractère
incurable de la maladie et la nécessité d'une prise en charge palliative.
317
A 2.3. Épidémiologie des métastases osseuses * Il s'agit d'une situation clinique très fréquente en cancérologie. L'épidémiologie des métastases osseuses corres pond à l'épidémiologie du cancer primitif. La plupart des métastases osseuses surviennent chez l'adulte de 50 ans et plus; cependant chez le jeune enfant (4-5 ans), on peut observer des métastases osseuses de neuroblastomes.
* En phase métastatique, on observe des métastases osseuses dans 50 à 80 % des cancers du sein, 50 à 70 % des can cers de la prostate, 40 % des cancers de la thyroïde, 30 à 40 % des cancers du rein, 30 % des cancers bronchiques. Une dissémination métastatique osseuse peut s'observer dans quasiment tout cancer.
* Les facteurs de risque des métastases osseuses sont les facteurs de risque du cancer primitif.
318
3.1. Tumeurs osseuses primitives 3.1.1. Considérations générales
* Les tumeurs osseuses primitives rassemblent une large variété de sous-types histologiques. Les plus fréquents sont l'ostéosarcome, le sarcome d'Ewing et le chondrosarcome. Certains sont de haut grade (comme les sarcomes d'Ewing et la plupart des ostéosarcomes). D'autres sont de bas grade comme la plupart des chondrosarcomes.
* Les tumeurs osseuses primitives comprennent également des tumeurs « à malignité intermédiaire » se présentant comme des tumeurs malignes, mais avec un risque d'évolution surtout locale et plus rarement métastatique. Parmi les formes histologiques à connaître: les chordomes et les tumeurs à cellules géantes des os (anciennement appelées tumeurs des ostéoclastes).
* Plusieurs points importants sont à savoir: - l'examen anatomo-pathologique requiert une biopsie chirurgicale qui ne doit être effectuée que par une équipe multidisciplinaire (radiologue, chirurgien, anatomo-pathologiste) entraînée à ces cancers rares. Une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) spécialisée doit être consultée en cas de suspicion de tumeur osseuse primitive. Il y en a une vingtaine sur le territoire national (adulte et pédiatrique) ;
- ce sont des tumeurs rares et le risque d'erreurs diagnostiques (bénin/malin ; sous-type ... ) est important. L'Institut National du Cancer recommande une deuxième lecture histologique par un expert dans un centre de référence ;
- un grade histo-pronostique doit être attribué au cancer et permet de différencier des sous-groupes parmi les types histologiques : on distingue ainsi des ostéosarcomes et des chondrosarcomes de bas grade, dont le risque de rechute métastatique est limité. Le risque de rechute métastatique est plus élevé dans les tumeurs de haut
grade. Le système de grade est différent entre les ostéosarcomes, les chondrosarcomes, et les autres sarcomes.
319
3.1.2. Ostéosarcomes * Les ostéosarcomes sont des sarcomes osseux qui produisent une matrice ostéoïde tumorale anormale (Figure 1). * L'ostéosarcome peut affecter tous les os mais survient principalement sur les os longs, au niveau de la méta physe. Chez l'adolescent, il survient le plus souvent, « près du genou et loin du coude », sur l'extrémité inférieure du fémur, l'extrémité supérieure du tibia, l'extrémité supérieure de l'humérus.
* Les ostéosarcomes sont le plus souvent (90 %) des cancers de haut grade histologique, avec un risque métas tatique élevé en l'absence de traitement par chimiothérapie (80 % de risque de rechute métastatique sans chimio thérapie). Le traitement classique des ostéosarcomes de haut grade comporte plusieurs cures de chimiothérapie néo-adjuvante avant l'intervention chirurgicale : l'examen histologique effectué sur la pièce de résection de la tumeur permet de déterminer le pourcentage de cellules tumorales résiduelles viables après chimiothérapie, ce qui est un facteur pronostique majeur et permet d'orienter le traitement par chimiothérapie adjuvante post opératoire.
* Environ 10 % des ostéosarcomes sont de bas grade histologique. Leur risque de rechute métastatique est faible (les
ostéosarcomes de bas grade sont traités habituellement par chirurgie seule).
320
3.1.3. Le sarcome d'Ewing * Le sarcome d'Ewing est une tumeur à petites cellules rondes (Figure 2). * Le sarcome d'Ewing peut affecter tous les os mais survient plus souvent que l'ostéosarcome sur les os plats bassin, vertèbre, omoplate. Sur les os longs, il peut avoir une topographie diaphysaire ou métaphysaire. Le sar come d'Ewing peut affecter cependant tous les os longs et tous les os plats.
* Les sarcomes d'Ewing sont toujours des cancers de haut grade histologique, avec un risque métastatique élevé en l'absence de traitement par chimiothérapie (80 % de risque de rechute métastatique sans chimiothérapie).
* Sur le plan moléculaire, les sarcomes d'Ewing présentent une translocation spécifique caractéristique. Cette trans location (11, 22) juxtapose le gène EWS et un gène appelé Flil, donnant lieu à un gène codant pour un facteur de transcription anormal. Cette anomalie génomique est caractéristique et est utilisée à visée diagnostique (FISH ou PCR). La confirmation moléculaire du diagnostic de sarcome d'Ewing explique pourquoi les biopsies osseuses réalisées pour le diagnostic d'une tumeur osseuse primitive doivent être transmises à l'état frais au laboratoire
d'anatomo-pathologie.Le traitement classique des sarcomes d'Ewing, comme pour les ostéosarcomes, comporte plusieurs cures de chimiothérapie néo-adjuvante avant l'intervention chirurgicale: l'examen histologique effectué sur la pièce de résection de la tumeur permet de déterminer le pourcentage de cellules tumorales résiduelles après chimiothéra
pie, ce qui est un facteur pronostique majeur.
321
3.1..4. les chondrosarcomes * Les chondrosarcomes sont des sarcomes osseux qui produisent une matrice cartilagineuse anormale (Figure 3). * Le chondrosarcome peut affecter tous les os mais survient principalement sur les os plats {bassin, vertèbres, omo plate), l'extrémité supérieure du fémur et de l'humérus.
* Les chondrosarcomes sont beaucoup plus hétérogènes que les ostéosarcomes : on distingue les chondrosarcomes de grade 1, 2, et 3, et des formes rares {dédifférenciés, mésenchymateux, myxoïdes). Leurs pronostics respectifs sont totalement différents.
* Ils peuvent survenir sur une tumeur bénigne pré-existante : maladie exostosante (ou exostoses multiples), enchondromes multiples (ou maladie d'Ollier) sont les plus fréquentes.
* Les chondrosarcomes sont le plus souvent {70 % ) des cancers de bas grade histopronostique avec un risque métastatique faible. L'examen histologique permet parfois difficilement de les distinguer d'un enchondrome, tumeur bénigne dont la topographie est similaire.
* Le diagnostic des chondrosarcomes de grade 1 repose sur des critères histologiques, mais aussi cliniques (dou leurs) et radiologiques (érosions corticales). Douleurs et érosions corticales les distinguent des tumeurs cartila gineuses bénignes.
* Sur le plan thérapeutique, ces tumeurs sont peu ou pas sensibles à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Leur
traitement repose donc essentiellement sur la chirurgie.
322
3.1.5. Autres tumeurs primitives osseuses * Les sarcomes osseux d'autres histologies (sarcomes osseux indifférenciés, leiomyosarcomes osseux primitifs, etc.) se présentent cliniquement comme des ostéosarcomes, mais surviennent à un âge moyen plus tardif ( 40 ans). Ils sont presque toujours de haut grade histopronostique.
* Les chordomes sont des cancers rares dérivés de résidus de la notochorde, et se développent sur les os de la ligne médiane (base du crâne, vertèbres, sacrum). Ils présentent un aspect histologique caractéristique, et rechutent souvent sur un mode loco-régional, avec un pronostic redoutable.
* Les tumeurs à cellules géantes des os sont des tumeurs de l'adolescent et de l'adulte jeune le plus souvent. Elles comportent un important contingent d'ostéoclastes, activés par des cellules tumorales stromales. Les ostéoclastes résorbent l'os et donnent à l'examen radiologique simple une allure ostéolytique pure, épiphysaire, caractéris tique. Ces tumeurs donnent rarement des métastases.
* Les tumeurs osseuses bénignes sont plus fréquentes et hétérogènes: on peut citer les ostéochondromes (encore appelés exostoses) développés à la surface de l'os ; les enchondromes, tumeurs cartilagineuses bénignes ; les ostéomes ostéoïdes ; les fibromes non ossifiants ; les granulomes éosinophiles, les kystes anévrysmatiques (ou kyste osseux anévrysmal (KOA)). Leur diagnostic, souvent complexe, est clinique et radiologique, parfois histo logique. Ils nécessitent un avis par une équipe spécialisée. Parmi les tumeurs bénignes, l'ostéome ostéoïde mérite d'être connu. Il se manifeste par des douleurs de tonalité inflammatoire, avec une nette recrudescence nocturne, exquises, localisées au niveau de l'os atteint. Ces douleurs sont très sensibles à l'aspirine et aux anti-inflamma toires non-stéroïdiens. L'aspect radiologique est caractéristique avec un épaississement périosté entourant une zone centrale claire, le nidus. Le traitement de cette lésion qui ne présente aucun risque d'évolution ou de trans formation repose sur la destruction du nidus par radiofréquence/cryothérapie ou par chirurgie pour supprimer
les douleurs très invalidantes.
323
3.2. Diagnostic anatomo-pathologique des métastases osseuses * Le diagnostic de métastases osseuses n'est pas nécessairement anatomo-pathologique (cf infra). * Lorsque le cancer primitif est connu, en cours de bilan d'extension ou en cas de rechute, un diagnostic anatomo pathologique soit sur biopsie (radio-guidée) ou pièce opératoire sera nécessaire si la métastase est unique afin
d'exclure d'autres diagnostics.* Lorsque le cancer n'est pas connu (métastases osseuses« inaugurales»), on cherchera la tumeur primitive que l'on biopsiera prioritairement. Si la tumeur primitive est difficilement repérable ou accessible, on biopsiera le site métastatique le plus accessible (ganglionnaire, pulmonaire, hépatique, osseux). La préparation des biopsies
osseuses pour examen anatomo-pathologique nécessite une étape de décalcification.
324
4. Diagnostic des tumeurs osseuses primitives 4.1. Points-dés * L'anamnèse identifie l'absence d'antécédent de cancer (un antécédent de cancer n'exclut pas une tumeur osseuse primitive).
* Le tableau clinique évocateur doit conduire à un bilan sans délai. * L'examen radiologique simple doit être le premier examen. * Il est recommandé de rechercher d'éventuels documents radiologiques antérieurs. * La biopsie ne doit être entreprise qu'après avis d'une équipe inter-disciplinaire spécialisée dans les tumeurs
osseuses (Centres labellisés par l'Institut National du Cancer).
325
4.2. Circonstances de découverte 4.2.1. Signes et symptômes en rapport avec l'extension locale ou régionale
* Les symptômes révélateurs sont : - la douleur, en fonction de la localisation de la tumeur : douleur d'un membre, d'une articulation, du rachis, souvent de caractère inflammatoire, parfois résistante aux antalgiques ;
- une augmentation de volume d'une pièce osseuse ou d'une articulation sans facteur traumatique déclenchant : ne pas se laisser piéger par un traumatisme minime présenté comme causal par le patient ou sa famille et qui est en fait révélateur ;
- impotence fonctionnelle, boiterie.
* Ces symptômes, persistants ou évolutifs, doivent attirer l'attention et conduire à un examen radiologique. Ils sont particulièrement évocateurs chez l'adolescent et le jeune adulte ( une douleur persistante au-delà de 3 semaines est suspecte en l'absence de traumatisme).
* Plus rarement les tumeurs osseuses primitives sont révélées par : - une fracture spontanée ou après un traumatisme minime (fracture pathologique sur un os fragilisé par la tumeur);
- une compression nerveuse ou vasculaire (par exemple, compression radiculaire ou médullaire d'un sarcome vertébral) ;
- une inégalité de longueur ou déformation acquise chez l'enfant en croissance. 4.2.2. Signes en rapport avec une extension métastatique
* Les métastases sont exceptionnellement révélatrices de tumeurs osseuses primitives. 4.2.3.
Signes généraux
* Contrairement aux métastases osseuses, les tumeurs osseuses primitives malignes sont rarement associées à des signes généraux. D'ailleurs, l'absence de signes généraux peut rassurer à tort. Néanmoins, rarement, peuvent être observés - surtout dans le sarcome d'Ewing : - asthénie, anorexie, amaigrissement inexpliqué ; -
fièvre (habituellement peu élevée, sans signe infectieux caractérisé et répondant aux anti-inflammatoires non
stéroïdiens). Le principal diagnostic différentiel est alors l'ostéomyélite ou l'ostéite.
326
4.3. L'examen clinique * En fonction des signes d'appel, il s'attachera à rechercher: - une tuméfaction palpable sur une zone douloureuse ; - une impotence fonctionnelle ; - une compression vasculaire ou nerveuse ; - un point d'appel infectieux récent (diagnostic différentiel d'ostéomyélite); - les aires ganglionnaires: les sarcomes osseux n'envahissent pratiquement jamais les aires ganglionnaires; - certains symptômes pouvant témoigner d'une atteinte métastatique: douleur osseuse sur d'autres segments osseux, symptômes respiratoires.
* Il appréciera en outre l'importance de l'amaigrissement (qui sera chiffré par rapport au poids de base) et le niveau d'altération de l'état général à partir de l'indice d'activité ou« de performance» (index de Karnofsky ou grade
OMS).
327
4.4. La radiographie standard (l'os et l'articulation adjacente) * L'examen est toujours demandé de face et de profil. Il s'agit d'une étape essentielle et incontournable (l'IRM ne remplace pas la radiographie standard) en cas de suspicion de tumeur primitive osseuse, car la normalité de la radiographie de la pièce osseuse rend peu probable le diagnostic de tumeur osseuse.
* Les signes radiologiques classiques évoquant une lésion osseuse maligne sont : - ostéolyse à limite floue (Figure 4) ; - rupture de la corticale ; - appositions périostées (classiquement en bulbe d'oignon pour le sarcome d'Ewing); - ossifications ou calcifications des parties molles par envahissement (classiquement en feu d'herbe ou rayons de
soleil pour l'ostéosarcome) (Figures 5, 6a, 6b).
328
Devant toute suspicion de tumeur osseuse primitive, le patient doit être adressé vers un centre spécialisé de prise en charge des sarcomes osseux (Centres de référence du réseau NETSARC+ qui organisent les RCP
labellisées par l'Institut National du Cancer).
329
4.5. Bilan biologique * Il comprend au minimum : - un bilan de la fonction rénale pour permettre l'injection de produit de contraste ; - un bilan d'hémostase (NFS-plaquettes, TP/INR, TCA) avant les prélèvements biopsiques.
* Il peut être complété par un dosage des phosphatases alcalines, des transaminases ASAT/ALAT, des LDH et des gamma-GT : un taux élevé des phosphatases alcalines et des LDH est parfois observé en cas de sarcome osseux en l'absence de pathologie hépatique.
* Aucun dosage de marqueur tumoral n'est indiqué pour le diagnostic (ou l'évaluation pronostique). Les hypercal cémies sont exceptionnelles en cas de tumeur osseuse primitive (contrairement aux métastases osseuses).
* Une NFS et CRP peuvent être pratiquées s'il existe un doute avec une ostéite ou une ostéomyélite, diagnostic différentiel des tumeurs osseuses primitives.
* Il sera complété après réception de l'examen histologique en fonction de la nature de la maladie.
330
4.6. Tomodensitométrie et I RM * Si la lésion suspecte est située sur un membre, le bilan morphologique est complété par une IRM avec séquences Tl et T2 et injection de gadolinium prenant l'ensemble de la pièce osseuse et de l'articulation adjacente à la tumeur.
* Cet examen permettra d'apprécier l'extension osseuse et dans les parties molles, l'atteinte articulaire, rarement l'atteinte trans-articulaire. L'ensemble de la pièce osseuse doit être analysée pour recherche d'une métastase osseuse dans le même os ( « skip métastase » ).
* Si la lésion suspecte est située sur le tronc, le bilan morphologique est complété par une TDM avec injection de produit de contraste prenant l'ensemble de la pièce osseuse et de l'articulation adjacente à la tumeur. Cet examen est souvent réalisé avec des coupes thoraciques, abdominales et pelviennes, permettant d'apprécier également
l'extension métastatique.
331
4.7. Diagnostic de certitude: biopsie et examen anatomo-pathologique Le diagnostic de sarcome osseux repose sur l'examen anatomo-pathologique d'une biopsie chirurgicale. Dans tous les cas, la biopsie doit être transmise à l'état frais au laboratoire d'anatomo-pathologie afin de permettre les analyses moléculaires (nécessaires au diagnostic du sarcome d'Ewing).
* Le malade doit être d'emblée prévenu de la possibilité d'échec technique du prélèvement et de la nécessité absolue qu'il y a à obtenir des prélèvements de bonne qualité et de taille suffisante pour affirmer le diagnostic et guider le traitement.
* Une biopsie mal réalisée peut affecter les chances de chirurgie conservatrice du fait de la contamination régionale et augmenter les risques de rechute locale et métastatique.
La biopsie est indispensable: aucun traitement ne peut être entrepris sans diagnostic anatomo-pathologique.
332
* Le standard est la biopsie chirurgicale. Celle-ci doit être précédée d'une RCP avec radiologue, chirurgien spé cialisé, et anatomo-pathologiste. La cicatrice de biopsie devra être réséquée en monobloc au moment du geste chirurgical d' exérèse de la tumeur osseuse. Idéalement, l'équipe chirurgicale qui réalise la biopsie est la même qui réalisera le geste à visée carcinologique.
À NE PAS FAIRE : L'enclouage ou la mise en place de matériel orthopédique (vis, plaque) sur un os fracturé suspect de tumeur osseuse primitive est absolument proscrit, car il expose à la contamination loco-régionale et/ou de tout l'os. Un tel geste majore le risque de rechute et peut contraindre à une amputation ou une
désarticulation pour un cancer primitif qui aurait été candidat à un traitement conservateur du membre.
333
5. Diagnostic des métastases osseuses * Tout cancer peut se compliquer de dissémination métastatique osseuse, mais les principaux cancers concernés sont les cancers du poumon, du sein, de la prostate, de la thyroïde et du rein.
5.1. Circonstances de découverte * Les métastases osseuses sont beaucoup plus fréquentes que les tumeurs osseuses primitives. Leur diagnostic sera porté dans des circonstances assez différentes : - le patient a un (des) antécédent(s) personnel(s) de cancer: ► en cas de métastase(s) déjà documentée(s) histologiquement sur d'autres organes: le diagnostic anatomo-pathologique des métastases osseuses ne sera pas nécessairement requis, il dépendra de la présentation clinique, et de la concordance entre l'aspect radiologique des lésions osseuses et le type de cancer primitif connu.
► en cas de suspicion de métastase(s) osseuse(s) chez un patient avec un antécédent de cancer sans métastase connues : le diagnostic anatomo-pathologique sera en général requis et reposera sur la même stratégie de biopsie au trocart radio-guidée, le plus souvent.
- le patient n'a pas d'antécédent personnel de cancer: une démarche diagnostique est nécessaire pour trouver
la tumeur primitive (Tableaux 1 et 2).
334
ÉLÉMENTS D'ORIENTATION DEVANT CERTAINS ASPECTS RADIOLOGIQUES DE MÉTASTASES OSSEUSES -----� -----Métastases
Ostéocondensantes Ostéolytiques Corticales Des doigts et des orteils
Prostate+++ (1)
Rein, thyroïde, sein, poumon Poumon Poumon
(1) Diagnostics différentiels classiques : la maladie de Paget, intoxication par le fluor et ostéites primitives (SAPHO), spondylite
infectieuse (tuberculose essentiellement), lymphome (de Hodgkin surtout), myélome condensant (POEMS syndrome), ostéite et
ostéomyélite bactérienne.
335
5.1..1.. Signes et symptômes en rapport avec l'extension locale ou régionale * Il s' agit globalement des mêmes symptômes que pour les tumeurs osseuses primitives, mais dans le cas des métas tases osseuses, les signes peuvent être diffus car les métastases osseuses sont le plus souvent multiples. Ces signes sont:
- douleurs diffuses, plus rarement unique, souvent de caractère inflammatoire, parfois résistante au traitement antalgique : douleur d'un membre, d'une articulation, du rachis ;
- impotence fonctionnelle, boiterie, apparition d'une difficulté à la marche ; - fracture spontanée ou après un traumatisme minime, vertébrale ou d'un os long ; - compression médullaire, compression radiculaire, syndrome de la queue de cheval ( constipation, douleur, brûlure, crampes et paresthésies, rétention aiguë d'urines, déficit neurologique sensitif et/ou moteur) ;
- augmentation de volume d'une pièce osseuse sans traumatisme déclenchant. 5.1..2. Signes généraux
* Les signes généraux peuvent être marqués : -
asthénie, anorexie, amaigrissement inexpliqué ; - fièvre;
- hypercalcémie.
336
5.2. 1 magerie des métastases osseuses * Radiographies simples et TDM identifient des formes ostéolytiques (Figures 7, 8), ostéocondensantes (Figures 9, 10a, 10b, 10c, IOd), plus rares, et mixtes de métastases osseuses. Les cancers de la prostate (surtout), du sein et du poumon (plus rarement) sont pourvoyeurs de métastases ostéocondensantes. Quelle que soit la forme, elles présentent des signes d'agressivité radiographiques: contours mal limités - effraction corticale - extension dans
les parties molles, plus rarement appositions périostées.
337
5.3. Autres examens * La scintigraphie osseuse au 99mTc permet de rechercher d'autres sites métastatiques sur l'ensemble du squelette. Le TEP-TDM explore le squelette mais également les autres sites métastatiques non osseux (ganglions, poumon, foie ... ).
* Des examens radiologiques (scanner) centrés sur les zones à risque de fracture sont demandés. L'IRM recherche des signes de compression neurologique.
* On recherche systématiquement une hypercalcémie. * D'autres examens peuvent être indiqués. La démarche varie en fonction du fait que le cancer primitif soit connu ou pas. L'indication de chaque examen se discute au cas par cas, en fonction de l'état général du patient et des
possibilités de traitement.
338
1. Épidémiologie * Malgré une incidence en baisse, la mortalité par cancer de l'estomac reste élevée.
1.1. Incidence et prévalence des cancers de l'estomac * Le cancer de l'estomac est le 5' cancer le plus fréquent dans le monde, avec environ 952 000 nouveaux cas (7 % de l'incidence des cancers) et 783 000 décès en 2018. Il existe d'importantes variations d'incidence selon les pays: environ les trois quarts des nouveaux cas surviennent en Asie, en Amérique du sud et Amérique centrale. Globa lement, l'incidence des cancers de l'estomac est en baisse.
* En France, on estime en 2018 une incidence de 6 557 nouveaux cas, 4 272 décès, et un sex-ratio H/F 1,86. Chez l'homme, le cancer de l'estomac survient majoritairement entre 65 et 74 ans, et chez la femme entre 75 et 84 ans.
* Depuis 50 ans, on assiste à une baisse de l'incidence des cancers de l'estomac, en France comme dans les autres pays occidentaux, en rapport avec le mode de conservation des aliments par le froid et une alimentation plus riche en légumes et fruits frais, ainsi qu'une diminution de l'infection à Helicobacter pylori.
* Au début du XX' siècle, la localisation distale, corps et antre, était prédominante. Actuellement, c'est la loca lisation proximale qui est le plus souvent rencontrée. L'adénocarcinome gastrique situé au niveau du cardia (jonction oeso-gastrique) est en augmentation.
* Malgré les progrès thérapeutiques, moins de 30 % des patients sont en vie après 5 ans. Il n'y a pas de dépistage
de masse ; il faut donc s'attacher à porter un diagnostic précoce.
339
1.2. Facteurs environnementaux et héréditaires 1..2.1.. Facteurs environnementaux
* Les principaux facteurs favorisants regroupent: - l'alimentation: ► la consommation élevée de sel: le sel peut entraîner des altérations de la muqueuse gastrique, et la formation dans l'estomac de composés N-nitrosés cancérigènes. ► une faible consommation de fruits et légumes.
- le tabagisme (hydrocarbures); - un bas niveau socio-économique.
* L'interaction entre ces facteurs et l'infection par Helicobacter pylori est probable. * Le rôle des facteurs environnementaux est étayé par le fait que les cancers de l' estomac sont moins fréquents chez
les descendants de Japonais ayant émigré aux États-Unis que chez les Japonais vivant dans leur pays d'origine
340
1..2.2. Facteurs héréditaires * Les cancers gastriques héréditaires représentent 3 % des cancers de l'estomac. La recherche d'une prédisposition familiale est suspectée dans 10 % des cas environ et doit faire adresser le patient en consultation d'oncogénétique.
* Les cancers gastriques diffus héréditaires sont dus à une mutation germinale du gène CDHl à transmission autosomique dominante, à pénétrance variable, responsable de la perte de fonction de la protéine E-Cadhérine
(molécule d'adhésion)* Le diagnostic doit être évoqué quand : -
au moins deux cas de cancers gastriques de type diffus sont avérés chez des apparentés au premier ou second degré, dont un cas diagnostiqué avant l'âge de 50 ans;
- au moins trois cas de cancers gastriques de type diffus sont avérés chez des apparentés au premier ou deuxième degré, quels que soient les âges au diagnostic ;
- un cancer gastrique de type diffus est diagnostiqué à un âge inférieur à 45 ans ;
- il y a association d'un cancer gastrique de type diffus et d'un carcinome mammaire de type lobulaire infiltrant ou d'un carcinome colorectal à cellules indépendantes chez un même individu ou chez deux apparentés au premier ou au second degré.
* Le risque de cancer gastrique est aussi augmenté chez : - les apparentés au premier degré de malades ayant un cancer de l'estomac; - les patients ayant un syndrome de Lynch (ou Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer= cancer colorectal non polyposique familial) ;
- les patients atteints de polypose adénomateuse familiale (PAF).
341
2. Les grands principes de la cancérogenèse gastrique * La carcinogenèse gastrique est un processus par étapes comportant l'évolution d'un épithélium gastrique normal vers une gastrite chronique (inflammation chronique), une atrophie gastrique (avec perte des glandes gastriques), une métaplasie intestinale (évolution d'un épithélium gastrique vers un épithélium de type intestinal), puis une dysplasie (carcinome intra-épithelial) et enfin un carcinome invasif. Cette évolution peut se faire sur plusieurs années.
* Deux types d'adénocarcinomes gastriques peuvent être distingués selon leur localisation: - l'adénocarcinome du cardia (jonction oeso-gastrique) a une incidence qui reste stable ou est en légère augmentation. Il se développe indépendamment de l'infection par Helicobacter pylori et est favorisé par le reflux gastro-oesophagien et la surcharge pondérale ;
- l'adénocarcinome de l' estomac distal voit son incidence diminuer. Ceci serait lié à l'éradication de l' Helicobacter pylori qui diminue la fréquence des gastrites atrophiques distales.
* Enfin, la maladie de Biermer, autre cause de gastrite chronique, peut favoriser la survenue d'un cancer de
l'estomac.
342
2.1. Lésions gastriques prédisposantes * Les lésions prédisposantes au cancer de l'estomac sont: - l'anémie de Biermer (gastrite auto-immune comprenant une atrophie des glandes et de l'épithélium gastrique qui est à l'origine d'une métaplasie intestinale majorant le risque de cancer);
- la gastrite atrophique ; - la métaplasie intestinale ; - la maladie de Ménétrier (gastropathie hypertrophique qui dégénérerait dans 10 % des cas) ; - la gastrectomie partielle (risque de développement d'un cancer de l'estomac quinze ans après une gastrectomie partielle; le risque étant multiplié par huit après 25 ans) ; - les polypes gastriques adénomateux.
* L'ulcère gastrique a longtemps été considéré comme faisant le lit du cancer. En fait, cette éventualité est rare. * La dysplasie est un état précancéreux le plus souvent de découverte fortuite, précédant la forme superficielle du
cancer.
343
2.2. Helicobacter pylori 2.2.1. l'infection à Helicobacter pylori, une cause reconnue de cancer de l'estomac
* Helicobacter pylori est un bacille gram négatif à transmission oro-orale. L'infection à Helicobacter pylori est une cause reconnue de cancer de l'estomac par !'OMS depuis 2004 et justifie un traitement antibiotique. Toutefois, seulement 1 à 3 % des patients infectés par Helicobacter pylori développent un cancer gastrique. L'infection à Helicobacter pylori n'est donc pas suffisante à elle seule pour induire un cancer, mais elle intervient à un stade précoce de la cancérogenèse, associée à d'autres facteurs de risque. La gastrite (inflammation de la muqueuse) induite par Helicobacter pylori peut évoluer vers la gastrite chronique atrophique, la métaplasie puis la dysplasie
et le cancer. L'adénocarcinome distal de type intestinal fait suite à l'évolution de cette gastrite chronique.
344
2.2.2. la recherche de l'infection à Helicobacter pylori chez les apparentés * Dans la famille d'un patient atteint de cancer de l' estomac, la recherche de l'infection à Helicobacter pylori chez les apparentés au 1 '' degré (enfants, frères/soeurs, parents) du patient est recommandée car: - 80 % des cancers de l'estomac sont dus à la bactérie Helicobacter pylori (la plupart des 20 % restants sont des cancers du cardia associés au reflux gastro-oesophagien) ;
- l'infection à Helicobacter pylori s'acquiert dans l'enfance et persiste toute la vie; - les apparentés au l" degré des personnes ayant un cancer de l'estomac ont un risque de cancer de l'estomac doublé, voire triplé par rapport au risque de la population générale ;
- la recherche puis l'éradication de la bactérie Helicobacter pylori constituent une méthode de prévention efficace contre le cancer gastrique, surtout lorsqu'elles sont mises en oeuvre tôt, c'est-à-dire avant l'apparition d'une
lésion gastrique précancéreuse.
345
2.2.3. Chez qui chercher Helicobacter pylori dans le cadre de la prévention du cancer?
* Antécédent de résection localisée d'un cancer gastrique. * Mutation des gènes de réparation de !'ADN (syndrome de Lynch). * Lymphome de MALT. * Lésions muqueuses gastriques prénéoplasiques (atrophie-métaplasie-dysplasie). * Traitement par inhibiteurs de la pompe à protons au long cours (au moins 6 mois).
* Avant by-pass gastrique (car une endoscopie ultérieure sera de réalisation difficile).
346
2.2.4. Comment ? * La méthode habituelle est celle de l'endoscopie avec biopsies. * Chez les apparentés d'un patient ayant un cancer gastrique, les méthodes de recherche de l'infection à Helicobac ter pylori seront choisies en fonction de l'âge: - Âge< 40 ans: test respiratoire à l'urée marquée au carbone 13 (Cl3) ou par sérologie Helicobacter pylori; - Âge> 40/45 ans: endoscopie et biopsies.
* Test respiratoire à l'urée marquée (Heliki() : Helicobacter pylori est capable de transformer l'urée en dioxyde de carbone (C02)
et en ammoniac. Le test respiratoire à l'urée consiste à faire ingérer de l'urée marquée avec du Cl 3,
puis à mesurer le Cl3 expiré. En cas d'infection à Helicobacter pylori, le C02 expiré contiendra du Cl 3, ce qui n'est
pas le cas en l'absence d'infection.
347
2.2.5. Les traitements 2.2.5.1. Stratégie d'éradication d'Helicobacter pylori
2.2.5.1.1. L'éradication de la bactérie, pour être voisine de 90 %, nécessite l'utilisation de quadrithérapies
compte tenu du fort taux de résistance à la clarithromycine en France (Figure 1).
* Quadrithérapie bismuthée: 10 jours - Pylera* (association bismuth 140 mg, métronidazole 125 mg, tétracycline 125 mg): 3 gélules 4 fois par jour; - Oméprazole 20 mg : matin et soir ;
* Traitement concomitant : 14 jours - Amoxicilline 1 gramme : matin et soir ; - Métronidazole 500 mg : matin et soir ; - Clarithromycine 500 mg : matin et soir ;
- Inhibiteur de la pompe à proton (ésoméprazole 40 mg ou rabéprazole 20 mg): matin et soir.2.2.5.2. Le contrôle de l'éradication * La vérification de l'éradication de la bactérie Helicobacter pylori est réalisée par un test respiratoire à l'urée mar quée au Cl3 ( 4 semaines après l'arrêt de !'antibiothérapie et 2 semaines après l'arrêt du traitement IPP). Elle peut aussi être réalisée par biopsies lors d'une endoscopie de contrôle. La sérologie n'est pas adaptée au contrôle de
l'éradication.
348
2.3. Évolution clinique * L'extension locale se fait vers la profondeur de la paroi gastrique pour se propager par contiguïté aux organes de voisinage, le péritoine étant le premier organe envahi. Le cancer peut ensuite s'étendre au pancréas, au foie, au diaphragme.
* L'envahissement ganglionnaire est précoce et est présent dans 60 à 80 % des cas au moment du diagnostic. Il débute par les ganglions périgastriques proximaux puis s'étend vers les ganglions pédiculaires et enfin vers les ganglions distaux situés le long des gros axes vasculaires.
* L'extension métastatique viscérale se fait principalement vers : - le foie; - le péritoine ; - les poumons ; - les os;
- plus rarement les ovaires (tumeur de Krükenberg), la thyroïde et la peau.
349
3. Description anatomique et principaux types histologiques
3.1. Les différents types histologiques * Il s'agit le plus souvent d'un adénocarcinome (95 % des cas) : - adénocarcinome tubuleux ; - adénocarcinome papillaire ; - adénocarcinome mucineux (colloïde muqueux); - adénocarcinome à cellules indépendantes (cellules en bague à chaton).
* Plus rarement : - carcinome adéno-squameux; - carcinome épidermoïde ; - carcinome à petites cellules ; - carcinome indifférencié ;
- lymphome de MALT.
350
3.2. Formes intestinales et formes diffuses * La classification de Lauren distingue 2 formes d'adénocarcinomes de l'estomac: - les formes intestinales (tumeurs le plus souvent bourgeonnantes) (Figure 2); - les formes diffuses (tumeurs linitiques) (Figure 3).
* La linite gastrique est une forme diffuse, touchant plus souvent les sujets jeunes, avec une prédominance fémi nine, et de pronostic péjoratif. Cliniquement, la linite se révèle souvent par une altération importante de l'état général avec amaigrissement, parfois des signes d'occlusion haute. L'endoscopie visualise de gros plis rigides sans aspect tumoral. L'insufflation complète de l'estomac n'est pas obtenue. Les biopsies sont souvent négatives compte tenu du respect fréquent de la muqueuse. Le diagnostic peut être facilité par l'écho-endoscopie qui montre un épaississement de la paroi gastrique prédominante au niveau de la sous-muqueuse.
* L'examen anatomo-pathologique montre un aspect d'adénocarcinome peu différencié infiltrant, constitué le plus souvent de cellules indépendantes dites « en bague à chaton», envahissant les différentes couches de la paroi sans les détruire, et un stroma fibreux.
* Les cellules en bague à chaton, bien que plus souvent présentes dans les formes linitiques, peuvent se voir dans
une forme locale indifférenciée sans aspect de linite.
351
3.3. HER2 et cancer de l'estomac métastatique * Chez tout patient présentant un cancer de l'estomac métastatique, il est nécessaire d'effectuer une recherche de l'expression du récepteur HER2 (ErbB2). Elle est retrouvée dans environ 10-20 % des cancers de l'estomac. La recherche s'effectue en immunohistochimie (0, +, ++, +++).Une tumeur +++ est considérée comme positive pour HER2, une tumeur 0 ou + est considérée comme négative. Un test de FISH doit être effectué en cas de résultat ++.
* En cas d'expression de HER2 chez un patient ayant des métastases, le trastuzumab sera ajouté à une chimio
thérapie de première ligne.
352
3.4. Formes particulières de cancers de l'estomac 3.4.1. Adénocarcinome superficiel
* L'adénocarcinome superficiel de l'estomac se définit comme un cancer ne dépassant pas la sous-muqueuse. Il se manifeste souvent sous une forme pseudo-ulcéreuse avec, en endoscopie, un aspect d'ulcère superficiel plus ou moins étendu. Il peut être aussi polypoïde, surélevé, plan ou déprimé.
* Le pronostic après le traitement chirurgical des formes superficielles est bon avec une survie à 5 ans supérieure à
90 %.
353
3.4.2. lymphomes gastriques primitifs * Les lymphomes gastriques représentent 3 % des tumeurs gastriques, mais sont les plus fréquents des lym phomes non hodgkiniens non ganglionnaires.
* Ils peuvent être de 2 types: lymphomes gastriques du Mucosa Associated Lymphoid Tissue (MALT) à petites cellules qui sont de bas grade de malignité et lymphomes à grandes cellules qui sont de haut grade de malignité.
* Les lymphomes gastriques de type MALT sont souvent peu symptomatiques et sans signe biologique spéci fique. Le diagnostic repose sur l'endoscopie (lésions pseudo-inflammatoires ou tumorales) avec biopsies multiples. Ce lymphome est lié à l'infection chronique à Helicobacter pylori, avec une évolution très lente. Le traitement des formes localisées repose sur l'éradication de Helicobacter pylori qui permet la régression du lymphome dans 70 % des cas.
* Les lymphomes gastriques à grandes cellules sont plus rares.
354
3.4.3. Tumeurs stroma/es gastro-intestinales (GIST) * Les tumeurs stromales gastro-intestinales sont des tumeurs mésenchymateuses rares se développant dans les deux tiers des cas aux dépens de la couche musculeuse de l'estomac. Elles sont caractérisées par l'expression positive en immunohistochimie d'un récepteur transmembranaire, c-kit.
* Elles sont souvent asymptomatiques et de découverte fortuite. Les circonstances de découverte possibles sont une hémorragie digestive, une masse palpable ou une perforation. Le diagnostic repose sur l'endoscopie et l'écho endoscopie qui mettent en évidence une masse ronde sous-muqueuse, parfois ulcérée, avec développement
exogastrique fréquent.
355
3.4.4. Tumeurs endocrines * Les tumeurs endocrines gastriques surviennent dans la majorité des cas sur un terrain de gastrite atrophique fundique auto-immune (maladie de Biermer). Elles sont alors multiples, de petite taille et d'évolution lente. Elles métastasent exceptionnellement et, de ce fait, ne nécessitent pas de traitement chirurgical. Il existe aussi des
tumeurs endocrines sporadiques, notamment des carcinomes peu différenciés de mauvais pronostic.
356
4.1. Circonstances de découverte * Le développement du cancer de l'estomac se fait de manière insidieuse. Le diagnostic n'est cliniquement évoqué que devant des signes non spécifiques témoignant d'une maladie avancée : - altération de l'état général ; - douleurs épigastriques, pseudo-ulcéreuses (65 % des cas); - dysphagie des cancers du cardia ; - vomissements des cancers prépyloriques ; - anorexie; - dégoût des viandes ; - amaigrissement (par réduction des apports alimentaires plus que par augmentation du catabolisme); -
asthénie, pâleur et teint paille ;
- tumeur palpable ;
- ascite.
357
Pour porter un diagnostic précoce, on attachera une grande importance à une dyspepsie d'apparition récente et qui a tendance à s'accentuer.
* Des symptômes fonctionnels devront être pris en compte : - une pesanteur épigastrique ; - un inconfort prandial ou post-prandial; - une baisse de l'appétit; - une tendance aux éructations avec parfois pyrosis ; - une digestion lente.
* Les phénomènes douloureux à type de crampes épigastriques post-prandiales dont on ne retrouve pas la périodi cité classique de la maladie ulcéreuse doivent alerter autant qu'une symptomatologie typique d'ulcère.
* Le siège du cancer peut avoir une traduction particulière : - une dysphagie progressive avec régurgitations et hoquet évoque une localisation oeso-cardiale. Les douleurs sont rétrosternales ;
- un syndrome de sténose pylorique évoque une localisation antro-pylorique (50 % des cas). Lorsque celle-ci est complète, les vomissements ne contiennent pas de bile, mais des aliments ingérés lors des repas précédents. La dilatation gastrique est parfois spontanément visible, sous forme d'une tuméfaction de l'hypochondre gauche. La palpation abdominale à jeun met en évidence, lors de la mobilisation de l'abdomen, un clapotage traduisant
la stase gastrique.
358
* Le cancer peut se révéler par une complication : - hémorragique, révélée par une anémie hypochrome ou plus rarement par une hématémèse (émission de sang par la bouche) ou un méléna;
- péritonite par perforation en péritoine libre ou cloisonné.
* Le cancer peut se révéler par son extension régionale ou métastatique : - hépatomégalie (foie marronné); - ascite, nodule de carcinose péritonéale perçu dans le cul-de-sac de Douglas, au TR; - tumeur de Krükenberg (métastase ovarienne, masse pelvienne); - tumeur épigastrique, ganglion de Troisier (adénopathie).
* Les syndromes paranéoplasiques sont rares. On citera l'acanthosis nigricans (plaques hyperpigmentées symé triques localisées préferentiellement autour du nez, des aires axillaires ou de la région ano-génitale) et les
syndromes ichtyosiformes, la diarrhée, des syndromes d'hypercoagulation (phlébite de Trousseau).
359
4.2. Examen clinique * L'examen clinique complet recherchera en particulier: - un ganglion de Troisier ; - une ascite ; - une masse épigastrique ; - une hépatomégalie.
* Il est primordial d'évaluer: - l'état général ( ou indice de performance) selon l'échelle de Karnofsky ou selon l'échelle OMS; - la douleur selon l'échelle visuelle analogique ou échelle numérique; - l'état nutritionnel (quantifier la perte de poids, albuminémie).
* Il faut également effectuer une évaluation : - cardiologique (pré-opératoire ou avant chimiothérapie cardiotoxique) ; - rénale (clairance de la créatinine, avant chimiothérapie néphrotoxique);
- évaluation oncogériatrique chez les patients de plus de 70 ans dont le score G8 est inférieur ou égal à 14.
360
4.3. Bilan biologique * Il comprendra au minimum : - un bilan de la fonction rénale pour permettre l'injection de produit de contraste ; - un bilan d'hémostase (NFS-plaquettes, TP-TCA) pour permettre les prélèvements biopsiques; - aucun dosage des marqueurs tumoraux n'est indiqué pour le diagnostic (ou l'évaluation pronostique) du cancer de l'estomac.
* Le dosage de l' ACE et du CA19-9 permet seulement de suivre l'efficacité du traitement en situation métastatique en cas d'élévation de l'un et/ou l'autre de ces marqueurs avant traitement.
* Il peut être complété par un bilan hépatique et un dosage de la calcémie.
361
If.If. Bilan diagnostique 4.4.1. Endoscopie oesogastrique
* L'examen clef du diagnostic est l'endoscopie oesogastrique. Associée à des biopsies, l'endoscopie permet le diagnostic dans 95 % des cas. Elle permet de préciser : - le siège de la lésion : ► antre (40 %) ; ► corps (20 %) ; ► grosse tubérosité (20 %) ; ► cardia (20 %).
- son étendue, ainsi que la distance par rapport au cardia et au pylore.
* L'aspect macroscopique peut être ulcéreux, végétant, le plus souvent ulcéra-végétant. * Le caractère irrégulier de la lésion, le saignement spontané ou au contact sont des signes très évocateurs. Une infiltration donne une rigidité plus ou moins étendue de la paroi, une muqueuse irrégulière aux plis épais. En pratique, tout aspect anormal de la muqueuse doit être biopsié. Les biopsies doivent être très nombreuses (au minimum 5 à 10), profondes, dirigées sur l'anomalie principale et à distance.
* L'examen doit être recommencé en cas de biopsies négatives dès que l'on suspecte un cancer.
* Les prélèvements bactériologiques à la recherche d'Helicobacter pylori seront systématiques.
362
4.4.2. le scanner thoraco-abdomino-pelvien * Il doit être effectué pour le bilan de résécabilité et la recherche de métastases à distance (hépatiques et pulmo naires).
4.4.3. l'échoendoscopie
* Elle n'est pas systématique, mais elle est utile : - en cas de suspicion de linite avec hypertrophie des plis gastriques sans histologie positive ; - pour évaluer l'extension des lésions sur l'oesophage, le pylore et le duodénum en cas de linite; - pour évaluer les tumeurs superficielles afin de déterminer les indications de mucosectomie ; - pour déterminer l'infiltration pariétale d'une tumeur lorsqu'on envisage un traitement néo-adjuvant. Elle permet d'apprécier l'infiltration pariétale en visualisant les 5 couches de la paroi gastrique: épithélium, lamina propria, sous-muqueuse, musculeuse, sous-séreuse, séreuse (stade T de la classification TNM).
* Cette échoendoscopie doit être réalisée dans des délais courts.
363
4.4.4. Diagnostic différentiel * Ulcère gastrique: si la découverte de cellules malignes permet d'affirmer le cancer, leur absence n'autorise pas à l'éliminer. Un suivi endoscopique est nécessaire pour formellement éliminer un cancer gastrique.
* Tumeur gastrique bénigne : elle se révèle par des douleurs épigastriques atypiques ou une hémorragie digestive. La fibroscopie montre la tumeur sans préjuger de sa nature histologique. Celle-ci n'est affirmée que par l'examen anatomo-pathologique aprés exérèse.
* Envahissement gastrique de contiguité par une tumeur pancréatique ou colique transverse. Le scanner abdo mino-pelvien et la coloscopie permettent de mettre en évidence la lésion primitive. Les biopsies en confirment la nature histologique.
* Bézoards ou corps étrangers sont diagnostiqués par l'endoscopie.
364
4.5. Bilan d'extension 4.5.1. Bilan d'extension
* Il comporte : - un scanner thoraco-abdomino-pelvien, sans et avec injection, à la recherche de localisations secondaires hépatiques, pulmonaires, ganglionnaires, peritonéales ;
- une laparoscopie éventuelle en cas de volumineuse tumeur. La laparoscopie permet une exploration précise de la cavité abdominale pour identifier des nodules tumoraux et faire un lavage péritonéal pour une étude cytopathologique. Une atteinte péritonéale contre-indique !'exérèse chirurgicale. De petites métastases hépatiques superficielles passées inaperçues au scanner peuvent être visualisées. Cet examen peut éviter une laparotomie inutile jusqu'à 38 % des patients, notamment en cas de diagnostic de carcinose péritonéale ou de métastases hépatiques.
* Le TEP-TDM n'est pas systématique. Il peut être discuté au cas par cas. 4.5.2. Bilan d'opérabilité
* Le bilan d'opérabilité consiste à apprécier: - l'état nutritionnel (pourcentage d'amaigrissement, protidémie et albuminémie); - l'âge physiologique avec éventuelle évaluation cardiologique (ECG, échocardiographie) et pulmonaire
(exploration fonctionnelle respiratoire) en fonction du terrain du patient.
365
Classiquement, on distingue les cancers de la cavité buccale et de l'oropharynx, voies communes du tractus aéro-digestif, et les cancers du larynx et de l'hypopharynx, spécifiques respectivement des voies aérienne et digestive. Ces cancers sont principalement observés chez des patients éthylo-tabagiques. La double intoxication multiplie les risques connus de l'une et de l'autre des intoxications. Un changement radical de l'épidémiologie de
ces cancers est constaté avec l'émergence récente de cancers de l'oropharynx associés au virus HPV.
366
* Les cancers des sinus de la face constituent une entité clinique particulière et doivent faire rechercher une origine toxique. Les cancers du cavum (encore appelé rhinopharynx ou nasopharynx) sont associés au virus Epstein-Barr (EBV). Ils se caractérisent par une épidémiologie particulière avec des zones de forte endémie comme la Chine du Sud, des zones intermédiaires comme le pourtour méditerranéen et des zones d'endémie plus
faible comme l'Europe occidentale.
367
La prévention primaire et secondaire de ces tumeurs repose sur la lutte contre le tabagisme et l'éthylisme chro nique. La dimension sociale de la prise en charge de ces malades, prenant en compte toutes les réhabilitations
nécessaires, fait partie du socle thérapeutique.
368
1. Généralités anatomiques des VADS * Les cancers des voies aéra-digestives supérieures (V ADS) les plus fréquents touchent les structures suivantes (Figure I): - la cavité buccale: limitée par la voute palatine en haut, les arcades dentaires latéralement et le plancher buccal en bas;
- l'oropharynx : situé en arrière de la cavité buccale ; il comporte le voile du palais en haut, les loges amygdaliennes sur les côtés, la base de langue en avant, et la paroi pharyngée postérieure en arrière ;
- le cavum : situé en arrière des fosses nasales et du voile du palais ; il remonte jusqu'à la base du crâne ; il comprend l'orifice des trompes d'Eustache ( ce qui explique l'otite séromuqueuse unilatérale en cas d'obstruction);
- les sinus ethmoïdaux: cavités aériennes paires et médianes situées dans l'os ethmoïde entre les 2 orbites, en arrière des os du nez et sous l'étage antérieur de la base du crâne;
- l'hypopharynx: conduit musculo-membraneux vertical, en avant du rachis, étendu de la base du crâne à la partie supérieure du cou ;
- le larynx: situé là où l'appareil respiratoire et l'appareil digestif se séparent dans le cou. Le larynx se trouve en avant de !'oesophage et relie le pharynx à la trachée. Le larynx mesure environ 5 cm de longueur. Il se divise en 3 régions : ► L'étage sus-glottique est situé dans le haut du larynx, au-dessus de la glotte. Sa principale composante est
une languette cartilagineuse mobile appelée épiglotte.► La glotte constitue la partie centrale du larynx. Elle contient les cordes vocales (parfois appelées replis vocaux). Les cordes vocales sont formées par une paire de muscles situés de chaque côté de l'ouverture de la trachée. Elles sont recouvertes d'une muqueuse.
► L'étage sous-glottique est situé à la base du larynx, entre la glotte et la trachée.- les fosses nasales : cavités limitées par l'orifice piriforme en avant, l'orifice choane en arrière, l'os nasal et !'ethmoïde en haut, le maxillaire, !'ethmoïde et le cornet nasal inférieur latéralement, le palais (os maxillaire et
os palatin), qui les séparent en bas de la cavité buccale.
369
Le larynx est constitué de différents types de cartilage. Le cartilage thyroïde est situé à l'avant du larynx et forme une bosse dans le cou qui est couramment appelée pomme d'Adam. Le cartilage cricoïde est un anneau cartilagineux qui relie le larynx à la trachée. Le cartilage cricoïde et le cartilage thyroïde protègent la glotte et l'ouverture de la trachée. l..'.épiglotte est attachée au cartilage thyroïde et à l'os hyoïde et protège l'ouverture de la glotte. l..'.os hyoïde, qui est en forme de U, est attaché à la partie supérieure du larynx. Plusieurs muscles et ligaments sont attachés à l'os hyoïde. Ces muscles relient le larynx à la mâchoire et au crâne. Ils relient aussi les cartilages du larynx les uns aux autres. Ces muscles et ligaments font bouger le larynx durant la déglutition
et la phonation.
370
Principaux types histologiques des tumeurs bénignes et malignes ORL par localisation (hors glandes salivaires)
* Types histologiques bénins les plus fréquents en fonction de la topographie: Topographie
Histologie
Cavité buccale Oropharynx
Larynx Hypopharynx Fosses nasales et sinus
Cavum
Kératose (état pré-cancéreux) Papillome
Papillome
Polype antro-choanal
Fibrome naso-sinusien
371
* Types histologiques malins les plus fréquents en fonction de la topographie : Topographie
Histologie
Cavité buccale Oropharynx
Larynx Hypopharynx
Fosses nasales et sinus Cavum
Adénocarcinome
Carcinome indifférencié (UCNT: undifferenciated carcinoma of nasopharyngeal type)
Lymphome malin (rAre
372
3.1. Facteurs de risque * Principaux facteurs de risque en fonction de la topographie :
Topographie
Cavité buccale Oropharynx
Larynx Hypopharynx Fosses nasales et sinus Cavum
Facteurs de risque
Alcool et tabac Mauvaise hygiène bucco-dentaire Alcool et tabac Papillomavirus (Virus HPV, le sérotype 16 étant de loin le plus fréquent) Alcool (sauf corde vocale) et tabac Alcool et tabac Exposition professionnelle aux poussières de bois Virus EBV
Carcinome épidermoïde+++ Lymphe.me malin de l'oropharynx (rare)
► 12lf ÎUMEURS DE LA CAVITÉ BUCCALE ...
12
373
* Le risque de développer un cancer de la cavité buccale, du pharynx ou du larynx augmente avec la consom mation d'alcool. On estime que le risque de développer ces cancers chez les grands consommateurs d'alcool est multiplié par 45. Il a été démontré que le risque de développer un cancer des voies aérodigestives supérieures diminue après 10 ans d'arrêt de la consommation d'alcool et qu'après 20 ans, il ne diffère plus significativement de celui des personnes qui n'ont jamais bu.
* Le risque de développer un cancer de la cavité buccale, du pharynx ou du larynx est lié au nombre de ciga rettes fumées chaque jour mais surtout à la durée durant laquelle on a fumé.
* L'infection par HPV est une maladie sexuellement transmissible. * Le diagnostic de l'infection par HPV est fait à partir d'un prélèvement tumoral, soit par PCR qui est la méthode de référence, soit en recherchant l'expression en immunohistochimie de la protéine pl6 (mais dont la corrélation n'est pas parfaite).
* Les facteurs de risque d'une infection par HPV sont les rapports bucco-génitaux et la multiplicité des parte naires sexuels.
* Certains patients ont une intoxication éthylique et/ou tabagique et sont infectés par l'HPV. * À noter que beaucoup plus de personnes sont infectées par HPV que de patients qui ne développent un cancer lié à l'HPV.
* La recherche de l'EBV se fait par hybridation in situ à partir d'un prélèvement tumoral pour le cancer du cavum.
* L'adénocarcinome de !'ethmoïde est considéré comme une maladie professionnelle (travailleurs du bois).
374
3.2. Histoire naturelle * Histologiquement apparaît d'abord une lésion précancéreuse (leucoplasie, érythroplasie, kératose, papilloma tose) qui évolue vers une dysplasie puis un carcinome in situ qui se développe enfin en un carcinome invasif.
* L'extension loco-régionale se fait en superficie et en profondeur vers les muscles/os/cartilages avant d'atteindre les organes de voisinage.
* L'extension à distance se fait par: - voie lymphatique via les relais jugulo-carotidiens (les cancers des V ADS sont très lymphophiles) ; - voie hématogène (essentiellement vers le poumon+++, mais aussi le foie, les os, rarement le cerveau);
* Les cancers synchrones ou métachrones sont fréquents (ORL+++, oesophage, poumon, vessie).
375
4. Généralités épidémiologiques des cancers des VADS * Les cancers des V ADS sont au se rang des cancers les plus fréquents en France. * Ils surviennent principalement chez l'homme (80 %). * Avec un pic de fréquence entre 60 et 70 ans. * Chez des patients ayant le plus souvent un niveau socio-économique bas. * On observe une baisse de l'incidence chez l'homme (- 5,3 % par an en moyenne sur la période 2005-2012) due à la baisse du tabagisme et de la consommation d'alcool.
* Mais une augmentation de l'incidence chez la femme ( + 1,1 % par an en moyenne sur la période 2005-2012) du fait d'une augmentation du tabagisme et de la consommation d'alcool.
* Chaque année, 15000 personnes ont un diagnostic de cancer des VADS en France. Chaque année, 5000 patients en meurent.Particularités des cancers de l'oropharynx liés à l'HPV: - parité hommes/femmes ; - les patients sont plus jeunes (45-55 ans); - l'incidence augmente ( ces cancers liés à l'infection virale représentent environ 30 % des cancers de l' oropharynx en France);
- le pronostic est meilleur à stade égal.
376
5.1. Circonstances de découverte * Les cancers des V ADS sont souvent pauci-symptomatiques. * Principaux signes cliniques selon la topographie tumorale : Topographie
.,..-----------------------, Signes cliniques Cavité buccale, oropharynx Larynx Hypopharynx � -----------------+-----------------------;
Ulcération infiltrée, souvent indolore Tuméfaction Trouble de la mobilité linguale Otalgie réflexe Mobilité dentaire ou instabilité prothétique Gingivorragie Dysphagie Odynophagie Anesthésie du V3 Dysphonie Dysphagie Dyspnée Dysphagie Otalgie réflexe Dysphonie
Douleur
377
Cavum Signes rhinologiques :
- Obstruction nasale -Rhinorrhêe -Epistaxis
Signes otologiques : -Dysfonction tubaire -Oreille bouchée -Hypoacousie
Signes neurologiques : -Diplopie -Acouphènes
___ -Névr�gie d�ijumeau __
378
Ethmoïde Signes rhinologiques : - Obstruction nasale - Rhinorrhée -Epistaxis -Anosmie
Signes ophtalmologiques : -Paralysie oculomotrice -Exophtalmie
Signes neurologiques : -Syndrome frontal -Névralgie du trijumeau
Toute topographie
Adénopathie cervicale isolée Otalgie réflexe
Douleur
* Le caractère unilatéral et/ou la persistance dans le temps de ces signes doivent faire évoquer l'hypothèse d'un cancer.
* Un cancer des VADS doit également être suspecté en cas d'altération de l'état général et/ou d'amaigrissement
chez un patient à risque.
379
5.2. Diagnostic de certitude Il repose sur l'examen histologique de biopsies réalisées sous endoscopie des VADS : (Attention : élément fondamental à ne jamais oublier}
* l'examen est systématique; * il se fait sous anesthésie générale; * il explore la cavité buccale (Figure 2), l'oro (Figure 3) et l'hypo-pharynx, le larynx (Figure 4), et la partie supé rieure de l'oesophage;
* il permet la réalisation de biopsies guidées;
* il s'accompagne d'un compte rendu avec schéma daté et signé et éventuellement d'un enregistrement vidéo.
380
6. Éléments du bilan des cancers des VADS 6.1. Bilan d'extension * Tomodensitométrie cervico-thoracique avec injection de produit de contraste. * IRM s'il s'agit d'un cancer du cavum, de l'oropharynx ou de la cavité buccale.
(Se souvenir : plutôt IRM au-dessus de l'os hyoïde, plutôt scanner en dessous de l'os hyoïde).
* Tomographie par émission de positons (TEP) : elle est indiquée devant un ganglion métastatique d'un cancer
primitif inconnu ou en cas de maladie à haut risque métastatique (> N2b ).
381
6.2. Bilan pré-thérapeutique * Bilan orthophonique;
* Bilan odontologique: consultation spécialisée avec réalisation d'un orthopantomogramme. Des soins conserva teurs, voire des avulsions dentaires, doivent être effectués si nécessaire.
Ce bilan est fondamental afin de limiter le risque d'infection ou d'avulsion sur mâchoire irradiée, avec un risque d'ostéoradionécrose.
* Bilan nutritionnel;
* Bilan respiratoire: le scanner thoracique est fait de façon systématique, éventuellement complété par une épreuve fonctionnelle respiratoire (EFR) ;
* Bilan cardiovasculaire ; * Bilan biologique complet ;
* Bilan gériatrique (au-delà de 70 ans), le cas échéant.
382
8. Généralités sur la prévention en cancérologie des VADS * La lutte contre le tabagisme et l'éthylisme chronique est un objectif de santé publique afin de diminuer la préva lence des cancers des voies aérodigestives supérieures.
* Concernant les cancers de l' oropharynx liés à l'HPV dont la prévalence augmente, un programme de vaccination
des garçons et des filles est en cours afin de tenter d'éradiquer complètement l'infection par l'HPV.
383
1. Définition 1.1. Lésion cancéreuse de l'urothélium * L'urothélium ou épithélium transitionnel est l'épithélium de recouvrement de l'arbre urinaire. Les lésions cancé reuses de l'urothélium peuvent donc toucher, de manière synchrone ou métachrone, calices, bassinets, uretères, vessie et urètre.
* La vessie est plus fréquemment atteinte (95 %) en raison de la surface importante d'urothélium et du temps de
contact prolongé avec les carcinogènes présents dans les urines (rôle de réservoir capacitatif).
384
1.2. Principaux types histologiques des tumeurs vésicales * Le carcinome urothélial est le type histologique de tumeur vésicale le plus fréquent: il est retrouvé dans 90 % des cas en France et dans les pays occidentaux.
* Le carcinome épidermoïde représente environ 6 % des tumeurs vésicales en France. Ce type histologique est plus fréquent dans les zones d'endémie de la bilharziose (Égypte, Moyen-Orient).
* D'autres types histologiques peuvent être retrouvés plus rarement: adénocarcinomes, carcinomes micro-papil laires, carcinomes neuro-endocrines, sarcomes.
* Les lésions précancéreuses représentent un continuum depuis l'hyperplasie, les atypies, la dysplasie et finalement
le cancer. Le carcinome in situ correspond à une lésion maligne de haut grade.
385
1.3. Classification tumorale 1..3.1.. Stade tumoral
* Le stade tumoral correspond au degré de pénétration dans la paroi vésicale (Figure 1). * Les tumeurs de stade pTis, pTa et pîl sont des tumeurs de vessie n'infiltrant pas le muscle vésical (TVNIM). * Les tumeurs de stade pT2 à pT 4 sont des tumeurs de vessie infiltrant le muscle vésical (TVIM).
Toute la démarche diagnostique et thérapeutique des tumeurs vésicales repose sur la distinction entre TVNIM et TVIM, dont le pronostic et la prise en charge sont extrêmement différents.
* · · * * · · · · · · · · · · ········ · · · · · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ···· ·· · · · · ·· · · ·· · · - · · ·· · · ·· - - · · · ·· · · · · · · · · · · --·· · · · · · ·
386
1..3.2. Grade tumoral * Les TVNIM peuvent être de bas grade ou de haut grade ; le haut grade étant associé à un risque plus élevé de récidive et de progression.
* Par définition, les TVIM sont toujours des tumeurs de haut grade.
387
2. Épidémiologie et facteurs de risque des tumeurs vésicales
2.1. Incidence et mortalité
* En France, avec une incidence annuelle d'environ 13 000 cas/an, les tumeurs vésicales représentent le sixième cancer en incidence et le troisième cancer urologique après le cancer de la prostate et le cancer du rein.
* Les tumeurs vésicales sont responsables de 3 % des décès par cancer. * Elles touchent essentiellement les sujets âgés, avec une nette prédominance masculine: l'âge moyen au diagnostic est de 70 ans, et le sex-ratio de 4 hommes pour 1 femme.
* Au moment du diagnostic, 80 % des tumeurs vésicales sont des TVNIM et 20 % sont des TVIM. * L'incidence augmente d'environ 1 % par an depuis 1975, principalement chez les femmes, du fait de l'intoxication
tabagique.
388
2.2. Facteurs de risque * L'intoxication tabagique est le principal facteur de risque: il multiplie par 3 le risque de tumeur de vessie. * D'autres facteurs de risque sont également associés aux tumeurs de vessie: - la bilharziose, qui est associée au carcinome épidermoïde ; - la radiothérapie pelvienne, souvent de manière tardive (délai> 5 ans);
- le cyclophosphamide, en cas d'exposition au long cours.
389
2.3. Expositions professionnelles prédisposantes * La découverte d'une tumeur de la vessie doit faire évoquer systématiquement une exposition professionnelle. * Les facteurs de risque professionnels sont liés à l'exposition professionnelle aux produits suivants: - amines aromatiques : colorants, industrie textile, caoutchouc, produits chimiques, pétrochimie, plasturgie, mines de charbon ;
- hydrocarbures polycycliques: production d'aluminium, de coke, combustion du charbon, industries du fer et de l'acier ;
- solvants chlorés : imprimerie, fabrication des encres, des colles, nettoyage à sec.
* La reconnaissance en maladie professionnelle (tableau 15 ter et 16 bis) ouvre des droits d'indemnisation spéci
fiques.
390
3. Démarche diagnostique 3.1. Signes fonctionnels (hématurie et autres signes fonctionnels) révélateurs d'une tumeur de vessie * L'hématurie macroscopique est le signe révélateur le plus fréquent des tumeurs de vessie (80 %). * Il s'agit classiquement d'une hématurie terminale, associée à des caillots.
* Si l'hématurie est abondante, elle peut être totale et se compliquer d'une rétention aiguë d'urines par caillotage
intravésical.
* La démarche diagnostique est comparable en cas d'hématurie microscopique persistante : toute hématurie microscopique ou macroscopique doit faire rechercher une tumeur de vessie, mais aussi du rein ou de l'uretère.
* Un autre mode de révélation possible est la survenue de troubles mictionnels de la phase de remplissage : les signes irritatifs vésicaux (pollakiurie, urgenturies, brûlures mictionnelles) moins fréquents (20 %), doivent faire évoquer le diagnostic s'ils sont d'apparition récente et persistent après avoir éliminé une infection urinaire
(ECBU).
391
3.2. Examen clinique 3.2.1. Interrogatoire
* L'interrogatoire a pour but de rechercher: - les facteurs de risque de tumeurs de vessie : intoxication tabagique, exposition professionnelle, voyage en zone d'endémie de la bilharziose ;
- la date de début des symptômes ; - les symptômes locaux : type d'hématurie (terminale ou totale), présence de caillots (affirme l'origine urologique), présence de signes irritatifs;
- les signes
392
3.2.2. Examen physique * Il est habituellement pauvre, la majorité des patients présentant une hématurie isolée. En cas de TVIM, des signes d'extension loco-régionale ou à distance peuvent apparaître.
* L'examen physique comprend systématiquement: - la palpation abdominale et lombaire à la recherche d'une masse hypogastrique (tumeur palpable, globe vésical) ou d'une obstruction urétérale (douleur à l'ébranlement des fosses lombaires);
- les touchers pelviens à la recherche d'une masse pelvienne ou d'un envahissement pelvien (blindage) ; - la palpation des aires ganglionnaires à la recherche d'adénopathies (sus-claviculaires); - la recherche de signes cliniques
393
3.3. Imagerie d'une tumeur vésicale 3.3.1. Échographie réno-vésicale
* Il s'agit d'un examen de débrouillage devant une hématurie ou des signes fonctionnels urinaires. * Elle peut visualiser directement la tumeur vésicale et mettre en évidence une dilatation des cavités pyélocalicielles en cas d'obstruction de la voie excrétrice urinaire supérieure.
* Cependant, sa sensibilité reste faible : un examen normal n'élimine pas le diagnostic de tumeur vésicale et ne
dispense pas de poursuivre les explorations.
394
3.3.2. Uro-scanner * C'est l'examen morphologique de référence pour l'exploration de l' ensemble de l' appareil urothélial (possibilité de lésions synchrones).
* Un uro-scanner complet comprend un temps sans injection, un temps artériel, un temps parenchymateux et un
temps tardif excrétoire.* L'uro-scanner permet la détection avec une bonne sensibilité des lésions urothéliales > 5 mm. * Il recherche : - les lésions urothéliales qui apparaissent sous forme de lacunes ; - une dilatation des cavités pyélocalicielles en cas d'obstruction urétérale par la tumeur (Figure 2); - une tumeur synchrone dans la voie excrétrice urinaire supérieure ; - une extension loco-régionale ou à distance en cas de TVIM : envahissement de la graisse périvésicale et des organes de voisinage, adénopathies pelviennes ou rétropéritonéales, métastases (foie, poumon, os). En cas de
TVIM, le bilan sera complété par un TDM thoracique.
395
3.3.3. Uro-lRM * En cas de contre-indication à l'injection de produit de contraste iodé, l'uro-IRM est une alternative à l'uro
scanner.
396
3.4. Stratégie des examens complémentaires, cytologie urinaire et cystoscopie
3.4.1. Cytologie urinaire
* Elle permet l'analyse anatomo-pathologique des cellules urothéliales présentes par desquamation dans les urines.
* Il s'agit d'un examen simple, rapide et peu coûteux, avec une excellente valeur prédictive positive. * Sa positivité alerte sur la très probable présence d'une tumeur urothéliale qu'il convient de confirmer et de loca liser dans la voie excrétrice urinaire.
* Sa normalité n'exclut pas le diagnostic de carcinome urothélial et ne dispense pas d'un contrôle endoscopique.
397
3.4.2. Cystoscopie sous anesthésie locale * Il s'agit d'un examen endoscopique réalisé en consultation, après avoir vérifié l'ECBU. * Il permet de visualiser directement les lésions dans la vessie (Figure 3) : nombre, taille, topographie, aspect de la tumeur (papillaire, sessile) et de la muqueuse adjacente (aspect érythémateux évocateur de carcinome in situ).
* Il ne permet habituellement pas de diagnostic histologique.Cet examen n'est pas nécessaire avant la résection transurétrale de vessie au bloc opératoire lorsqu'un examen d'imagerie (échographie vésicale ou uro-scanner) montre un aspect caractéristique de tumeur de vessie.
398
3.5. Indication d'une résection transurétrale de vessie (RTUV) * Il s'agit d'une intervention chirurgicale réalisée au bloc opératoire, par endoscopie, sous anesthésie. * C'est un geste à la fois diagnostique et thérapeutique (pour les TVNIM). * La résection doit être macroscopiquement complète et suffisamment profonde pour analyser le muscle vésical. * Les copeaux de résection sont envoyés pour examen anatomo-pathologique afin de déterminer le type histolo gique, le grade et le stade tumoral.
À l'issue de l'évaluation initiale, le diagnostic anatomo-pathologique de la RTUV permet de faire la distinction entre TVNIM et TVIM, dont dépendra le bilan d'extension, le choix éventuel d'un traitement radical ou d'un
traitement adjuvant, ainsi que les modalités de surveillance.
399
TVNIM Fréquence lors du
diagnostic initial Diagnostic
Bilan d'extension Traitement
80% RTUV uro-TOM
RTUV ± instillations endovésicales (Mitomycine ou BCG)
20% RTUV TOM TAP * Localisée : cystectomie±
chimiothérapie néo-adjuvante Alternative : chimio-radiothérapie
* Métastatique: chimiothérapie± immunothérapie
Facteurs pronostiques - Risque évolutif
Stade TNM, grade, CIS Taille de la lésion
Uni/multifocale
Antécédents de TVN IM Récidive locale (50 %)
Progression vers une TVIM (15 %) 428 TUMEURS VÉSICALES Stade TNM U rétéro-hyd ronéphrose
Qualité de la RTUV (avant chimioradiothérapie)
Évolution métastatique (50 %), létale ► lf31 ◄
TVIMSurveillance * Cytologie urinaire et cystoscopie tous les 3 à 12 mois
* uro-TOM tous les 2 ans à la recherche d'une TVES
--- - Survie globale à 5 ans
>80% Environ 50 %
TOM TAP
400
* Le cancer de la prostate est le premier cancer masculin en France. Du fait de son évolution portant souvent sur des décennies, des centaines de milliers de patients vivent avec un cancer de la prostate en France, si bien que tout
médecin sera amené à prendre en charge au moins l'un d'entre eux.
401
1. Épidémiologie du cancer de la prostate 1.1. Données épidémiologiques générales * Avec environ 50 000 nouveaux cas estimés en 2015 (chiffres de l'Institut National du Cancer), le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent en France métropolitaine. L'incidence du cancer de la prostate en France a triplé entre 1990 et 2005 (essentiellement du fait du dépistage par le PSA) ; on assiste depuis à une légère diminution d'incidence. Le cancer de la prostate représente 1/4 des cancers masculins.
* La mortalité estimée en 2018 est de 8 115 décès environ en France métropolitaine. La mortalité diminue de manière continue depuis 1990.
* Le cancer de la prostate est très rare avant 50 ans et son incidence augmente ensuite rapidement avec l'âge. L'âge
moyen au moment du diagnostic en France est de 68 ans.
402
1.2. Principaux facteurs de risque du cancer de la prostate * Les facteurs de risque connus sont les suivants : - l'âge: le risque augmente avec l'âge;
- l'ethnicité: risque des hommes de peau noire> caucasiens> asiatiques. La population antillaise est une des populations les plus à risque au monde ;
- les antécédents familiaux de cancer de la prostate (les gènes de prédisposition pour beaucoup de formes familiales n'ont pas été identifiés);
- une mutation constitutionnelle du gène BRCA2 (qui prédispose aussi au cancer du sein et de l'ovaire) : environ 5 % des hommes atteints de forme localisée et 10 % des patients atteints de forme métastatique en sont porteurs (contre 2 % dans la population générale). Cette incidence élevée fait recommander une consultation d'onco-génétique chez les hommes atteints de métastases afin d'identifier la présence d'une mutation de BRCA2, susceptible de déboucher sur un dépistage précoce chez les membres de la famille du malade ;
- probablement l'exposition au chlordécone, un pesticide employé pendant 20 ans aux Antilles françaises à partir de 1973 et qui reste actuellement présent dans l'environnement;
- possiblement les habitudes alimentaires (une alimentation riche en graisses animales pourrait augmenter le risque).
* Des études autopsiques anciennes indiquent que presque tous les hommes centenaires (le plus souvent décédés d'autres causes) présentent des cellules cancéreuses dans leur prostate, sans que ces hommes aient nécessairement développé la « maladie » cancer de la prostate.
* Il n'existe pas de chimio-prévention du cancer de prostate.
403
2. L'axe oncogénique majeur (l'axe du récepteur des androgènes) et le mode d'extension du cancer de la prostate
2.1. Oncogénèse et rôle du récepteur des androgènes * L'axe du récepteur des androgènes joue un rôle majeur dans la prolifération tumorale (Figure 1): - presque tous les cancers de la prostate possèdent le récepteur des androgènes dans leurs cellules ; - le récepteur des androgènes est une protéine biologiquement inactive en situation cytoplasmique ; - l'androgène principal chez l'homme est la testostérone, produite par les testicules et transformée en son métabolite le plus actif, la di-hydro-testostérone (DHT) ;
- les surrénales produisent également des androgènes ayant une moindre affinité pour le récepteur des androgènes (DHEA, etc.);
- La fixation des androgènes sur le récepteur des androgènes entraîne la dimérisation de celui-ci, son internalisation dans le noyau de la cellule, et sa fixation à l' ADN sur des gènes cibles qui sont ainsi activés (le récepteur des androgènes est un facteur de transcription) ;
- La transcription des gènes cibles induit une résistance à l'apoptose (mort cellulaire), permettant aux cellules
cancéreuses de survivre et de proliférer.
404
2.2. Histoire naturelle * Les cancers de la prostate ont souvent une évolution lente : des cellules tumorales sont souvent présentes dès la cinquantaine, les symptômes apparaissent en moyenne vers l'âge de 65 ans et la majorité des décès surviennent au-delà de 75 ans.
* L extension locale se fait volontiers à travers la capsule prostatique, vers les vésicules séminales et le trigone vésical.
* Les deux sites métastatiques prédominants sont les os et les ganglions lymphatiques ( classiquement les ganglions ilio-obturateurs, en fait une grande variété de ganglions pelviens peuvent être concernés).
* La morbidité est essentiellement osseuse Les métastases osseuses sont classiquement ostéo-condensantes, en
fait biologiquement mixtes {avec un excès de résorption et un excès de fabrication osseuse).
405
3. Présentations cliniques du cancer de la prostate 3.1. Signes fonctionnels * Le cancer de la prostate est très souvent asymptomatique dans les formes localisées et précoces de la maladie: - L'évolution intra-prostatique de la tumeur peut induire des symptômes principalement urinaires : le plus souvent une pollakiurie ou une dysurie, plus rarement une rétention aiguë d'urine, une incontinence, une hématurie, ou une insuffisance rénale obstructive. En cas de métastases, différents symptômes sont possibles : douleurs osseuses révélatrices de métastases osseuses, signes neurologiques en lien avec une compression médullaire par des métastases rachidiennes, altération de l'état général. En France, des
métastases osseuses ou ganglionnaires sont présentes dans environ 10 % des cas au moment du diagnostic.
406
3.2. Examen clinique * L'examen clinique repose sur le toucher rectal. Un toucher rectal normal n'élimine pas un cancer de la prostate. Un cancer de la prostate peut être évoqué devant un nodule irrégulier, dur, non douloureux.
* Le médecin doit préciser la localisation du nodule dans la prostate, sa taille, l'atteinte d'un seul lobe ou des deux lobes, l'existence d'une atteinte manifeste de la capsule, voire des vésicules séminales (plus difficile à évaluer). Il est recommandé d'effectuer un dosage du PSA avant la réalisation du toucher rectal (celui-ci peut légèrement en augmenter la valeur).
* En dehors du toucher rectal, l'examen clinique est souvent peu informatif surtout dans les formes précoces de la maladie.
* La palpation de ganglions au niveau des aires ganglionnaires inguinales ou sus-claviculaires est rare. La présence d'un oedème des membres inférieurs (surtout s'il est asymétrique) peut être le signe indirect d'une extension gan glionnaire pelvienne avec compression veineuse.
* L'extension métastatique osseuse peut générer des douleurs à la palpation des os atteints, des signes neurolo
giques de compression médullaire.
407
4. Examens paracliniques de première intention devant une suspicion de cancer de la prostate; règles de bon usage du dosage du PSA et modalités du bilan d'extension
4.1. Biopsies de la prostate écho-guidées * Le diagnostic de cancer de la prostate est anatomo-pathologique: les biopsies de la prostate sont donc indispen sables. Elles sont indiquées en cas de toucher rectal anormal ou d'élévation du taux de PSA.
* Elles permettent de : - faire le diagnostic de cancer par la mise en évidence de cellules cancéreuses ; - préciser l'agressivité de la tumeur par le score de Gleason (cf.§ 4.2); - apporter des informations sur l'extension tumorale intra-prostatique: nombre de biopsies positives sur la
totalité des biopsies réalisées, longueur d'envahissement du cancer sur les biopsies.* Le nombre de biopsies recommandé est de 12: 2 à la base, 2 à la partie moyenne et 2 à l'apex dans chacun des deux lobes de la prostate. Elles sont réalisées en consultation par voie transrectale, sous guidage échographique, sous anesthésie locale (Figure 2). Une antibioprophylaxie et un lavement rectal doivent être réalisés avant le geste. Les 12 biopsies doivent être complétées par des biopsies ciblées sur une lésion visible en IRM.
* La réalisation des biopsies peut être source de complications: douleurs pelviennes, rétention d'urine, rectorragie, hémospermie, hématurie ( en particulier en présence d'un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire),
prostatite aiguë (2 % des biopsies) pouvant se compliquer d'une septicémie et exceptionnellement d'un décès.
408
4.2. Anatomo-pathologie - score histopronostique de Gleason * L'adénocarcinome est de très loin la forme la plus fréquente (> 95 %). Il se développe principalement dans la partie périphérique de la prostate. Au sein de la prostate, des foyers cellulaires tumoraux d'architecture et d'agressivité différentes (différenciation cellulaire) peuvent être présents. Un grade histologique (Figure 3) allant de 1 à 5 a été créé pour caractériser le stade de différenciation de ces foyers. Toutefois, les anatomo-pathologistes considèrent actuellement que les cancers de prostate sont au moins de grade 3 et que les grades 1 et 2 ne doivent plus être retenus (ce ne sont en fait pas des cancers).
* Sur les biopsies: le score de Gleason est obtenu en additionnant le grade le plus représenté+ le grade le plus élevé. * En cas de prostatectomie, le score de Gleason est obtenu en additionnant les deux grades les plus représentés.
* S'il n'y a qu'un grade présent, il est doublé (3+3, 4+4, 5+5). Le score de Gleason 6 (3+3) correspond au cancer le plus différencié et est associé à un excellent pronostic (presque aucun décès). Le score de Gleason 10 (5+5) correspond au cancer le moins différencié et est associé au pronostic le plus grave (il est presque systématiquement létal). Le score 7 se divise en 3+4 (lorsque le grade 3 est prédominant) ou 4+3 (lorsque le grade 4 est prédominant) ayant une agressivité différente. De manière plus générale, la présence d'un grade 4 prédominant ou d'une grade 5 signe
une tumeur agressive.
409
* Le score de Gleason est donc un score histopronostique caractérisant le degré de différenciation de la tumeur.
* Sa valeur pronostique est majeure dans la prise en charge thérapeutique du cancer de la prostate. * La classification histopronostique ISUP issue du score de Gleason permet de séparer le score de Gleason 7 (3+4 et 4+3) dans deux groupes de pronostic différent. Elle regroupe aussi les scores de Gleason 9 et 10.
Groupe 1 = Gleason 6 Groupe 2 = Gleason 3+4 Groupe 3 = Gleason 4+3 Groupe 4 = Gleason 8
Groupe 5 = Gleason 9 et 10
410
4.3. Un marqueur majeur: le PSA * Le Prostate Specific Antigen (PSA) (Figure 4) est une glycoprotéine qui participe à la liquéfaction du sperme. Il signe la présence d'épithélium prostatique (sain ou tumoral). Il n'est donc pas spécifique du cancer de la pros tate.
* Le taux sérique « normal » du PSA proposé par les laboratoires est < 4 ng/ml, mais il augmente en fait avec l'âge: un homme de moins de 50 ans a le plus souvent un taux< 1 ng/mL, alors qu'un taux de 4 ng/mL sans cancer
clinique est fréquent à 80 ans.* Le PSA est un marqueur de pathologies prostatiques, son taux sérique augmente en cas de : - cancer de la prostate ; - prostatite ; - hypertrophie bénigne de la prostate (à moindre degré).
* Lorsqu'il existe une suspicion modérée de cancer (par exemple TR normal, PSA peu élevé entre 4 et 10 ng/mL), le rapport PSA libre/total peut orienter la décision de réaliser ou non des biopsies : - un rapport PSA libre/PSA total bas ( < 15-20 %) est en faveur d'un cancer (ou d'une prostatite); - un rapport élevé(> 25 %) est en faveur d'une hypertrophie bénigne.
* En cas de diagnostic de cancer de la prostate, le taux du PSA est corrélé à la présence de métastases (un taux
> 15-20 ng/mL doit faire pratiquer un bilan d'extension).
411
Le dilemme du dépistage : * L'emploi du PSA comme outil de dépistage fait l'objet d'un débat intense depuis 20 ans. Trois essais randomisés ont testé la question : l'essai américain PLCO est ininterprétable; l'essai européen ERSPC (160 000 hommes) montre une réduction significative du risque relatif de décès par cancer de la prostate de 29 % (il faut dépister 37 cancers pour sauver une vie);
-
l'étude de Goteborg (20 000 hommes) montre une réduction significative du risque relatif de décès par cancer de la prostate de 44 % (il faut dépister 12 cancers pour sauver une vie).
* L'interprétation pratique de ces données reste débattue car: la mortalité par cancer de la prostate est très faible au cours des 10 premières années de suivi;
-
la plupart des cancers mis en évidence par le dépistage sont en fait indolents, si bien que le dépistage aboutit à un sur-traitement massif.
* À ce jour, aucun système de santé au monde ne recommande de dépistage organisé. La réalisation d'un dosage (au besoin unique) du PSA vers l'âge de 50 ans pourrait aboutir à une clarification de la situation : le dépistage
ne serait alors poursuivi que pour les hommes ayant déjà à cet âge un taux de PSA au-dessus de la médiane.
412
5. Bilan d'extension 5.1. Examens classiques du bilan d'extension * Trois examens d'imagerie sont classiquement discutés lors du diagnostic de cancer de la prostate: - L'IRM multi-paramétrique de la prostate (Figure 5) (qui ne nécessite plus de sonde endorectale) doit si possible être réalisée avant la réalisation des biopsies. La suspicion de cancer va être cotée de manière croissante selon le score PIRADS de 1 à 5. Les principaux intérêts de l'IRM prostatique sont : ► de fournir un argument supplémentaire en faveur ou en défaveur d'un cancer dans une situation où le clinicien est hésitant à poser l'indication de biopsies de la prostate à partir des données du TR, du PSA et de l'échographie;
► de permettre la réalisation de biopsies ciblées sur une tumeur visible ( « cible ») ; ► surtout, de visualiser une atteinte extra-capsulaire ou des vésicules séminales (qui change le pronostic et la prise en charge thérapeutique) ;
► éventuellement de visualiser la présence d'adénopathies pelviennes; ► enfin, dans la perspective d'une surveillance active, l'IRM permet de rechercher des tumeurs bien visualisées
(souvent plus agressives et donc susceptibles de justifier un traitement).
- La scintigraphie osseuse: permet de suspecter la présence de métastases osseuses (Figure 6). - Le scanner (thoraco)-abdomino-pelvien : permet d'identifier la présence de métastases ganglionnaires, osseuses, et plus rarement viscérales. Le scanner thoracique est optionnel, sachant que des métastases médiastinales ou pulmonaires sans métastase sous-diaphragmatiques peuvent exister.
- Une IRM osseuse est demandée en cas de doute diagnostique concernant une lésion suspecte de métastase. Une IRM du rachis peut être demandée en cas d'atteinte vertébrale afin d'identifier une épidurite ou une lésion
à risque de compression médullaire.
413
5.2. Imageries de nouvelle génération * Le PET scanner à la 18F Choline a une sensibilité supérieure au couple scintigraphie osseuse+ scanner et tend à les remplacer. Il est indiqué principalement en cas de récidive biologique après un premier traitement local à visée curative. Il recherche le site (local ou métastatique) de la récidive à l'origine de l'augmentation du PSA. Le PET scanner peut aussi avoir un intérêt dans le bilan des formes localisées à haut risque (T3, Gleason 8-10, PSA
> 20 ng/mL).
414
5.3. Indications actuelles du bilan d'extension métastatique * Un bilan d'extension métastatique comprenant au minimum une scintigraphie osseuse et un scanner (thoraco) abdomino-pelvien est recommandé dès que le risque de métastase devient significatif, c'est-à-dire systémati quement pour les formes localisées à haut risque (cf Figure 7) et pour les formes de pronostic intermédiaire, au moins les plus agressives (c'est-à-dire par exemple en cas de PSA sérique> 15 ng/mL ou de score de Gleason 4+3).
* Ce bilan est inutile dans les formes localisées de bon pronostic.
415
8. Modalités de prise en charge des stades localisés de cancer de la prostate
De vieux termes inappropriés à éviter
Plusieurs appellations anciennes devraient disparaître du langage médical, car biologiquement erronées: -
« Anti-androgènes » est un terme ancien qui désignait les inhibiteurs du récepteur des androgènes: en fait totalement inadapté car ces médicaments ne sont pas dirigés contre les ligands (les androgènes), mais leur récepteur;
-
« Blocage androgénique complet»: ce terme désignait l'association d'une castration avec un inhibiteur du récepteur des androgènes. Ce « blocage » n'a en fait rien de « complet » car, d'une part, du côté des ligands les surrénales et les cellules tumorales produisent des androgènes malgré la castration, et d'autre part côté récepteur, la DHT garde une affinité pour celui-bien supérieure à celle des inhibiteurs
du récepteur des androgènes inventés à ce jour!
416
8.1. Les armes thérapeutiques et leurs effets secondaires 8.1.1. La radiothérapie externe
* La radiothérapie externe (Figure 8) peut être employée comme traitement principal du cancer de la prostate. La dose d'irradiation classique est de 70 à 80 Gy à raison d'une séance par jour de 2 Gy et une durée totale de traitement de 7 à 8 semaines. Une radiothérapie hypofractionnée (plus courte et avec des doses quotidiennes plus élevées) peut remplacer l'étalement classique, évitant ainsi la répétition des transports des patients à l'hôpital.
* La radiothérapie peut être utilisée seule ou associée à une hormonothérapie par agoniste ou antagoniste de la LHRH d'une durée de 6 à 36 mois en fonction du risque de rechute. Une technique de radiothérapie de confor mation avec modulation d'intensité (RCMI ou IMRT en anglais) est requise pour optimiser la dose aux organes critiques (vessie, rectum, têtes fémorales et intestin grêle). À chaque séance, une précision de repositionnement est exigée avec des systèmes d'imagerie embarquée sur l'accélérateur: radiothérapie guidée par l'image (IGRT).
Les volumes traités sont la prostate, les vésicules séminales et, au cas par cas, les aires ganglionnaires pelviennes.
La radiothérapie externe peut aussi être employée à la suite d'une prostatectomie radicale : - soit comme traitement adjuvant (après chirurgie), en particulier en cas de marge positive significative et/ou extension extra-prostatique;
- soit, et surtout, comme traitement de rattrapage d'une récidive biologique (augmentation du PSA au-delà de 0,2 ng/ml). La dose est de 60 Gy (radiothérapie adjuvante) à 66 Gy (radiothérapie de rattrapage) en 6 à 6,5 semaines (2 Gy par jour). Une technique de RCMI est recommandée. Les volumes irradiés sont la loge de
prostatectomie et, au cas par cas, les aires ganglionnaires pelviennes.
417
* Les effets secondaires de la radiothérapie peuvent être : - précoces : dysurie, pollakiurie et accélération du transit en cours d'irradiation, asthénie modérée. Une majoration des fuites urinaires peut se voir en cas d'irradiation adjuvante après prostatectomie radicale. Ces symptômes régressent habituellement dans les 3 semaines suivant la fin du traitement.
- tardifs : ils apparaissent plusieurs mois à plusieurs années après le traitement et sont définitifs : dysurie chronique, rectite sous forme de traces de sang dans les selles, troubles de l'érection, cystite hémorragique. Les traces de sang dans les selles (5 à 10 % des patients) imposent la réalisation d'une exploration endoscopique afin
d'éliminer une autre pathologie (tumeur du rectum).
418
8.1.2. La curiethérapie * La curiethérapie (Figure 9) consiste à implanter dans la prostate des sources radioactives sous anesthésie générale ou rachianesthésie. On distingue la curiethérapie à bas débit utilisant des sources permanentes (laissées en place) d'iode 125 et la curiethérapie à haut débit (HDR) utilisant des sources temporaires (retirées à la fin du traitement) d'iridium 192. Les sources sont implantées sous contrôle échographique au bloc opératoire. La curie thérapie est principalement utilisée comme un traitement exclusif du cancer de la prostate mais peut aussi être associée à de la radiothérapie externe.
* Les effets secondaires de la curiethérapie sont essentiellement urinaires: pollakiurie et dysurie, rarement rétention aiguë d'urine. Les effets tardifs possibles sont la persistance d'une dysurie, une rectite radique (moins de 5 %) et
des troubles de l'érection, moins fréquente (25-30 %) qu'après chirurgie ou radiothérapie externe.
419
8.1.3. La prostatectomie radicale * La prostatectomie radicale (Figure 10) consiste en l'ablation de la prostate et des vésicules séminales suivie d'une anastomose vésico-urétrale. Pour les cancers de risque intermédiaire ou haut risque, un curage ganglion naire est associé. Il existe 3 voies d'abord chirurgicales: ouverte rétropubienne, laparoscopique et laparoscopique assistée par robot. Aucune voie d'abord n'a montré une supériorité sur les autres. En l'absence de risque d'exten sion extracapsulaire et pour des tumeurs de faible agressivité, une préservation des bandelettes neurovasculaires peut être réalisée pour tenter de conserver les érections. La prostatectomie n'est habituellement pas proposée au delà de 70 ans en raison de son impact défavorable sur la qualité de vie.
* Les principaux effets secondaires de la prostatectomie sont : - urinaires : les fuites urinaires sont fréquentes immédiatement après chirurgie et régressent dans les mois qui suivent. Il peut persister de manière définitive une incontinence totale (rare) ou à l'effort (plus fréquentes : 15- 20 %);
- sexuels : en l'absence de préservation des bandelettes neurovasculaires commandant l'érection (situées au contact de la capsule prostatique), l'impuissance est quasi systématique. La conservation des bandelettes
neurovasculaires peut permettre la préservation des érections sans éjaculation dans environ un cas sur deux.
420
8.1.4. La surveillance active * La surveillance active est proposée pour des cancers de la prostate cliniquement localisés et à faible risque de progression chez des patients ayant une espérance de vie supérieure à 10 ans. Elle repose sur la notion que le risque de progression de la maladie est suffisamment faible pour ne pas justifier d'exposer les patients à un sur traitement avec ses effets secondaires urinaires, digestifs ou sexuels associés.
* Les indications de la surveillance active se limitent à des patients avec un PSA < 10 ng/ml, un score de Gleason < 7. Le nombre de biopsies positives ( < 3) et la longueur de cancer par biopsie ( < 3 mm) sont souvent retenus en France comme critères complémentaires.
* La surveillance active impose un dosage du PSA tous les 6 mois et la réalisation systématique d'une nouvelle série
de biopsies dans les 18 mois suivant le début de la surveillance active. La progression du PSA justifie la réalisationde biopsies anticipées. L'augmentation du nombre ou de la longueur de biopsies positives ou l'apparition d'un Grade 4 de Gleason justifient un traitement à visée curative.
421
8.1..5. Un traitement à visée symptomatique : la résection trans-uréthrale de la prostate (RTUP)
* En cas de dysurie importante pouvant conduire à une rétention aiguë d'urine ou altérant la qualité de vie du patient, une résection trans-uréthrale de la prostate peut être proposée, par exemple: - avant un traitement par radiothérapie externe ; - chez un patient en rechute locale après traitement local à visée curatrice ;
- chez un patient porteur de métastases et jamais traité localement.
422
8.1..6. les traitements expérimentaux (ultrasons, cryothérapie) * Différents traitements locaux sont en cours d'évaluation, principalement dans les formes précoces et peu agres sives de la maladie :
- les utrasons focalisés traitent une partie ou la totalité de la prostate en créant un choc hyperthermique au niveau des cellules cancéreuses. Les ultrasons sont produits par une sonde endorectale et sont guidés par une imagerie échographique et IRM ;
- la cryothérapie consiste à implanter dans la prostate des aiguilles vectrices d'azote liquide. Il s'agit d'un choc thermique par le froid ;
- la photothérapie dynamique est en phase précoce d'évaluation.
8.1..7. l'hormonothérapie peut être associée au traitement local dans certaines
situations
423
8.2. Indications de traitement des formes localisées * Les indications de traitement des formes localisées reposent sur la classification pronostique NCCN (Fig
Bon prono PSA<10 Gleason < 7 Î1 Î2
Options: - Surveillance active - Curiethérapie - (Radiothérapie)
- (Prostatectomie)
Intermédiaire 10< PSA< 20 Gleason s 7 Î2
PSA> 20
Gleason 2: 8 T3
Options: - Prostatectomie - Radiothérapie
(+ hormono 6 mois)
Mauvaise pronostic PSA> 20 Gleason 2: 8
T3Options: - Radiothérapie
+ Hormono 3 ans
424
* Pour les cancers de faible risque, la surveillance active doit être proposée chaque fois qu'elle est possible et indiquée. En cas de nécessité d'un traitement à visée curative, il est proposé soit une curiethérapie, soit une radio thérapie externe, soit une prostatectomie radicale. La curiethérapie est privilégiée chez les patients souhaitant conserver une activité sexuelle et/ou éviter les fuites urinaires. La prostatectomie est plus volontiers proposée à des patients présentant des symptômes urinaires. Les trois traitements ont des taux de succès de 90 à 95 % à 5 ans.
* Pour les cancers de risque intermédiaire, un traitement s'impose. Les deux traitements de référence sont la prostatectomie radicale et la radiothérapie externe. La radiothérapie externe est le plus souvent associée à une hormonothérapie de 6 mois.
* Pour les cancers de haut risque, le traitement de référence est l'association d'une radiothérapie externe à une hormonothérapie de 18 mois à 3 ans. La prostatectomie radicale peut éventuellement être discutée dans le cadre d'une prise en charge multidisciplinaire (en association à une hormonothérapie et une radiothérapie), dans des
cas sélectionnés, notamment chez des sujets jeunes .
425
Quel que soit le niveau de risque, plusieurs règles sont indispensables à respecter: le patient doit bénéficier d'une information éclairée et honnête des différentes alternatives thérapeutiques adaptées à son cas, ainsi que de leurs effets secondaires; le dossier doit être présenté et discuté en réunion de concertation pluridisciplinaire;
-
la décision thérapeutique doit être prise dans le cadre d'une discussion avec le patient afin de prendre en compte ses attentes et souhaits; les patients âgés (> 70 ans) doivent bénéficier d'un test G8 et si nécessaire d'une consultation oncogériatrique avant décision thérapeutique.
* Après traitement local, la surveillance repose sur la clinique et le dosage du PSA (habituellement semestriel).
* Les examens radiologiques ne sont effectués qu'en cas d'anomalie clinique ou de rechute biochimique (PSA)
426
Le cancer du poumon, ou cancer bronchique primitif, est la première cause de mortalité par cancer en France, en Europe et dans le monde.
* Le tabagisme est le principal facteur de risque, mais des cancers bronchiques surviennent en nombre croissant chez des non-fumeurs.
* On sépare les cancers bronchiques en cancers non à petites cellules, les plus fréquents, et en cancers à petites cellules dont les stratégies thérapeutiques diffèrent.
* L'obtention du type microscopique précis est indispensable au choix du traitement; la recherche de mutations conductrices, relevant de traitements spécifiques, est obligatoire en cas d'adénocarcinome métastatique. L'évalua tion du marquage PDL-1 est également indispensable pour guider une éventuelle immunothérapie.
* 40 % des cancers du poumon sont localisés au thorax au diagnostic et relèvent d'une stratégie à visée curatrice, par chirurgie ou association chimio-radiothérapie concomitante.
* 60 % des cancers du poumon sont métastatiques au diagnostic. * Il est indispensable d'encourager et d'accompagner le sevrage tabagique en prévention primaire. * La poursuite du tabagisme, après traitement, majore le risque de complications des traitements, augmente le risque de second cancer et diminue la survie.
* Le poumon est un site privilégié pour la dissémination métastatique de nombreux cancers. Les stratégies diagnos
tiques et thérapeutiques dépendent du tableau clinique et de la localisation du cancer primitif.
427
1. Epidémiologie ;
1.1. Epidémiologie descriptive * En 2018, le cancer du poumon était le premier cancer diagnostiqué dans le monde. Il y a eu 2, 1 million de nouveaux cas de cancer du poumon en 2018 (11,6 % de tous les cas) et 1,8 million de décès (18 % du total de la mortalité par cancer).
* 46 000 nouveaux cas ont été diagnostiqués en France en 2018, plaçant le cancer du poumon au 3* rang des cancers incidents (derrière les cancers du sein et de la prostate). Il a été responsable de 33 000 décès, au
premier rang de la mortalité par cancer.
428
* Il représente 12 % des cas incidents et 20 % de la mortalité par cancer (25 % chez l'homme, 15 % chez la femme). * C'est encore une maladie majoritairement masculine (67 % des cas incidents et 69 % des décès surviennent chez l'homme) mais la proportion de femmes atteintes augmente régulièrement, alors que la tendance est à la stabilité de l'incidence et à la diminution de la mortalité chez l'homme (Figure 1).
* D'une façon générale, l'incidence du cancer bronchique est élevée dans les pays à forte consommation taba gique alors que, au contraire, elle décroit dans les pays où les campagnes anti-tabac ont été instituées précocement (États-Unis, Grande-Bretagne). L'augmentation de l'incidence et de la mortalité est particulièrement marquée dans les pays émergents où l'épidémie tabagique s'est installée récemment (par exemple, plus d'un tiers des cas incidents est survenu en 2012 en Chine).
* En France, l'âge médian au diagnostic était, en 2018, de 67 ans chez l'homme et 65 ans chez la femme. L'intro duction des nouveaux traitements (thérapies ciblées, notamment) se traduit (enfin) par une amélioration de la survie, déjà démontrée pour les cancers non à petites cellules : la survie à 2 ans est passée, chez l'homme, de 26 % à 35 % de 2001 à 2014 et, chez la femme, de 35 % à 44 %. L'effet indéniable de l'immunothérapie n'est pas encore
mesuré. Cette amélioration de la survie se traduit par une augmentation de la prévalence.* L'initiation précoce du tabagisme (qui provoque des cancers chez des malades jeunes) associée à la prise en charge de sujets âgés a entraîné un étalement important de la pyramide des âges des patients traités.
429
A 1.2. Principaux facteurs de risque professionnels et environnementaux 1.2.1. Le tabagisme
Le tabagisme est la principale cause des cancers du poumon. La fraction des décès par cancer du poumon attribuable au tabagisme était, en France en 2015, de 88 % chez l'homme et 67 % chez la femme.
* La fumée de tabac contient plus de 7000 composants chimiques dont plus de 60 sont reconnus comme can cérigènes (notamment les hydrocarbures polycycliques aromatiques, dont le benzo(a)pyrène, les nitrosamines spécifiques de la fumée de tabac, le benzène, le formaldéhyde et des composés radioactifs, comme le polonium). Ces composants de la fumée de tabac contribuent à la carcinogenèse par de multiples voies, incluant la liaison à l' ADN et la survenue de mutations, l'inflammation, le stress oxyda tif, la survenue de modifications épigénétiques.
* C'est la combustion du tabac et l'inhalation de la fumée, rendue possible grâce à l'introduction au _xxe siècle des cigarettes manufacturées, qui est responsable de l'épidémie de cancers du poumon.
* Le risque relatif de cancer du poumon associé au tabagisme est considérable, évalué selon les études entre 10 et 20, par rapport au risque du non-fumeur (qui est défini comme ayant fumé moins de 100 cigarettes au cours de la vie), par convention égal à 1 (or, passer d'un risque relatif de 1 à 2 signifie augmenter le risque de 100 %). Le risque augmente de façon linéaire avec la consommation quotidienne (ou cumulée, exprimée en paquets-années) mais surtout de façon exponentielle avec la durée du tabagisme (Figure 2); de ce fait, même une consommation quotidienne « faible », mais étalée sur une longue durée, expose le fumeur au risque de cancer du poumon. Il n'y a pas de seuil de consommation en dessous duquel le tabagisme serait sans risque.
* Le sevrage tabagique est bénéfique à tout âge mais le risque ne revient jamais au niveau de celui des non-fumeurs.
430
Le rôle cancérigène du tabagisme involontaire, ou tabagisme passif, est reconnu dans la survenue de cancers du poumon chez les non-fumeurs. L'exposition passive à la fumée de tabac augmente le risque de cancer du poumon d'environ 25 % (risque relatif= 1,25). Le tabagisme passif serait responsable d'environ 25 %
des cancers du poumon du non-fumeur.
431
1.2.2. Expositions professionnelles Globalement, on estime - sans préjuger de la consommation tabagique des malades - que 10 % des cancers du poumon chez l'homme et 5 % chez la femme seraient attribuables à une exposition à un ou plusieurs parmi 8 produits cancérigènes (amiante, arsenic, béryllium, cadmium, chrome hexavalent, composés du nickel, silice cristalline et fumées diesel).
* En France, l'estimation est de 11 % des cancers de l'homme et 4 % des cancers de la femme qui seraient d'ori gine professionnelle (quel que soit par ailleurs le tabagisme des malades).
* La participation de ces expositions professionnelles (qui donnent droit à réparation au titre des maladies professionnelles) est sous-estimée, notamment du fait du rôle confondant du tabagisme souvent associé. Elle
justifie un interrogatoire professionnel systématique lors du diagnostic de tout cancer bronchique.
432
1.2.3. Expositions environnementales 1.2.3.1. Le radon
* Le radon est un gaz radioactif, invisible, sans odeur et sans goût, qui se propage des roches et du sol. Il est en cause dans 5 à 10 % des cas de cancer du poumon.
1.2.3.2. La pollution atmosphérique
* La pollution de l'air est un mélange complexe de gaz (SO2, N02, NOx, 03) et de fines particules (PM), qui sont
particulièrement émises par les véhicules diesel. Son rôle cancérigène pour le poumon est désormais reconnu.
433
1..2.4. Facteurs diététiques * Les fumeurs adoptent généralement des habitudes diététiques favorisant le cancer du poumon (faible consomma tion de fruits et légumes, forte consommation de viande).
1..2.5. Facteurs de risque personnels
* Le risque de cancer bronchique est accru en cas de lien de parenté au premier degré avec un malade. * Il est également augmenté chez les sujets ayant déjà une maladie ou un antécédent de maladie respiratoire (bron chopneumopathie chronique obstructive - BPCO, emphysème, pneumonie, tuberculose).
* L'activité physique régulière diminue le risque de cancer bronchique. * Le surpoids est inversement associé au risque de cancer bronchique.
1..2.6. Susceptibilité génétique
* Les études génétiques ont identifié des loci de susceptibilité au cancer du poumon en 15q, Sp et 6p.
434
2.1. Classification anatomo-pathologique 2.1..1.. Considérations générales
Les cancers du poumon sont séparés en cancers bronchiques non à petites cellules (qui représentent 85 % des cas) et cancers bronchiques (neuro-endocrines) à petites cellules (15 %).
* Les cancers bronchiques non à petites cellules doivent eux-mêmes être distingués entre adénocarcinomes (50 % de la totalité des cancers) et cancers épidermoïdes (25 %). Cette distinction a une importance prédictive de la réponse au traitement (le pémétrexed est contre-indiqué dans les cancers épidermoïdes ; les mutations de l'EGFR et les translocations ALK sont plus fréquentes dans les adénocarcinomes) et de sa toxicité (le bévacizumab est contre-indiqué dans les tumeurs épidermoïdes).
* L'appellation carcinome à grandes cellules doit être réservée aux pièces opératoires où la tumeur est suffi samment échantillonnée pour exclure toute différentiation (en adénocarcinome ou épidermoïde) ; dans le cas des prélèvements biopsiques, c'est l'acronyme NSCLC-NOS ( non small cell lung cancer - not otherwise specified) qui doit être employé.
* L'immunohistochimie permet le plus souvent, associée à l'aspect morphologique, la distinction entre adé nocarcinome et épidermoïde. Le marquage de la tumeur par le TTFl signe l'adénocarcinome bronchique; le marquage par p40 (les marqueurs p63 et cytokératine 5/6 sont moins spécifiques) signe le cancer épidermoïde.
En l'absence de signature morphologique conventionnelle, une tumeur positive pour TTFl et négative pour p40, est classée comme cancer bronchique non à petites cellules, en faveur d'un adénocarcinome; une tumeur positive pour p40 et négative pourTTFl, est classée comme cancer bronchique non à petites cellules, en faveur d'un carcinome épidermoïde. Lorsque tous les marqueurs sont positifs, le cancer est dit adénosquameux. Lorsque tous les marqueurs sont négatifs, la tumeur est considérée comme un carcinome à grandes cellules.
* La recherche par immunohistochimie de l'expression de PD L-1 (programmed death ligand 1) sur les cellules tumorales doit être systématique pour tous les cancers non à petites cellules (épidermoïdes et adénocarci
nomes) de stade avancé ou métastatique.
435
2.1.2. Adénocarcinome * La plupart des adénocarcinomes sont diagnostiqués en périphérie du poumon (ils sont donc souvent inacces sibles à l'exploration par fibroscopie bronchique et leur diagnostic repose sur la ponction sous scanner).
* La classification des adénocarcinomes sépare des lésions pré-invasives, avec invasion minime et invasives
(Tableau 1).* L'adénocarcinome in situ mesure moins de 3 cm dans son grand axe et a une croissance purement lépidique (le long des parois alvéolaires), donnant au scanner une image en verre dépoli pur (Figure 3). Plusieurs adénocarci
nomes in situ sont souvent reconnus de façon synchrone ou métachrone.* L'adénocarcinome avec invasion minime présente le même aspect en verre dépoli de moins de 3 cm de grand axe mais contient un composant solide de moins de 5 mm (Figure 4).
* Un adénocarcinome est invasif dès qu'existe au moins une zone solide de plus de 5 mm. Il doit être classé selon son sous-type prédominant : lépidique, acinaire, papillaire, micro-papillaire ou solide prédominant. Plusieurs sous-types sont habituellement présents dans la même tumeur et leur proportion respective doit être indiquée dans le compte-rendu; ceci doit permettre, en cas de tumeurs multiples synchrones ou métachrones, de distin
guer des carcinomes indépendants les uns des autres par rapport à des métastases d'un cancer primitif unique.* Il existe une corrélation entre le sous-type de l'adénocarcinome et la survie marquée par des catégories de pro nostic favorable (carcinome in situ, avec invasion minime ou lépidique prédominant), intermédiaire (acinaire, papillaire) ou plus péjoratif (micro-papillaire et solide).
* Le marquage par les cytokératines 7 et 20 peut parfois aider à la distinction entre un adénocarcinome bron
chique primitif ( CK7 +, CK20-) ou métastatique d'une tumeur digestive ( CK7-, CK20+ ).
436
2.1.3. Carcinome épidermoïde * Ils sont le plus souvent situés en zone centrale, dans les grosses bronches et accessibles à la fibroscopie bronchique. * La différenciation épidermoïde se traduit morphologiquement par des ponts inter cellulaires et des foyers de
kératinisation (avec parfois l'aspect de globes cornés).
437
2.1.4. Tumeurs neuro-endocrines 2.1.4.1. Cancer bronchique (neuro-endocrine) à petites cellules
* Il s'agit de tumeurs habituellement proximales, mal limitées, à forte potentialité invasive et dont l'extension loco-régionale (lymphatique, ganglionnaire et vasculaire) est précoce. La diffusion métastatique est également précoce et quasi-constante (70-75 %) lors du diagnostic initial.
* Histologiquement, il s'agit de tumeurs neuro-endocrines (présence de granules neurosécrétoires intracytoplas miques en microscopie électronique). Les zones de nécrose sont étendues.
* En immunohistochimie, 3 marquages signant la nature neuro-endocrine sont recherchés: CD56 (ou N-CAM), chromogranine A et synaptophysine.
* La majorité des cancers à petites cellules expriment également TTFl. * L'index mitotique est élevé (au minimum, 10 mitoses/ 2 mm2, en moyenne supérieur à 60 mitoses/ 2 mm2). * L'index de prolifération, évalué par le marquage immunohistochimique de l' antigène Ki-67, est également élevé, en moyenne ;::: 80 %.
* Une différenciation neuro-endocrine peut être reconnue par immunohistochimie dans 5 à 10 % des carcinomes bronchiques non à petites cellules qui ne présentent pas de morphologie neuro-endocrine ; leur signification clinique et thérapeutique n'est pas établie (et la recherche des marqueurs neuro-endocrines en l'absence de mor
phologie concordante doit être évitée).
438
2.1.4.2. Carcinome bronchique neuro-endocrine à grandes cellules Ce sont des tumeurs rares (1 à 2 % des cancers du poumon).
* Ils ont une morphologie neuro-endocrine mais des caractéristiques cytologiques de cancer non à petites cel lules (cellules de grande taille, cytoplasme abondant). Ils expriment en immunohistochimie les marqueurs neuro endocrines. Les zones de nécrose sont étendues.
* L'index mitotique est élevé (au minimum, 10 mitoses/2 mm2, en moyenne supérieur à 60 mitoses/ 2 mm2).
* L'index de prolifération, évalué par le marquage immunohistochimique de l'antigène Ki-67, est également élevé, le plus souvent entre 40 et 80 %.
Ils partagent avec les cancers à petites cellules la plupart de leurs caractéristiques biologiques et évolutives
agressives et sont généralement traités comme eux.
439
2.1.4.3. Tumeurs carcinoïdes Elles représentent moins de 1 % des tumeurs bronchiques et ne sont pas associées au tabagisme.
* On distingue : - les tumeurs carcinoïdes typiques qui ont moins de 2 mitoses/ 2 mm2 et pas de nécrose. Elles mesurent plus des mm;
- les tumeurs carcinoïdes atypiques qui ont de 2 à 10 mitoses/ 2 mm2 et / ou des foyers de nécrose.
* Il n'y a pas de continuum évolutif entre les différentes tumeurs neuro-endocrines (les tumeurs carcinoïdes ne sont pas les précurseurs des tumeurs neuro-endocrines de haut grade de malignité, carcinomes bronchiques à
petites cellules et carcinomes neuro-endocrines à grandes cellules).
440
2.2. Sous-types moléculaires * Les cancers du poumon sont classés de façon croissante selon les anomalies génétiques dont ils sont porteurs et dont certaines peuvent conduire ( « driver mutation ») et maintenir la cancérogenèse. Ce typage moléculaire se modifie rapidement avec l'évolution des connaissances.
* Tous les cancers bronchiques non à petites cellules, non épidermoïdes (c'est-à-dire une majorité d'adéno carcinomes), métastatiques, doivent faire l'objet d'une recherche génétique qui comprend, au minimum, la recherche de mutation ou de translocation de EGFR, ALK, ROSI, K-RAS, B-RAF, HER2; PIK3CA et MET sont régulièrement ajoutés. L'analyse complète du génome et l'évaluation de la charge mutationnelle sont effectuées de façon croissante par la technique de NGS ( « next generation sequencing » ).
* Une mutation de l'EGFR est présente dans 12 % des adénocarcinomes, une translocation de ALK dans 5 % et appellent respectivement un traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR ou de ALK. Les muta tions de K-RAS, retrouvées dans 30 % des cas, sont mutuellement exclusives avec les précédentes.
* Dans le cas des cancers survenant chez les non fumeurs, une mutation de l'EGFR est retrouvée dans 44 % des cas et une translocation de ALK dans 14 % (Figure 5).
* La recherche des mutations peut être demandée dans le cas, rare, d'un cancer épidermoïde survenant chez un
non fumeur.
441
3. Démarche diagnostique devant une tumeur du poumon * Le bilan doit être entrepris sans délai. * Il est recommandé de rechercher d'éventuels documents radiologiques antérieurs. * L'absence de facteur de risque n'exclut pas le diagnostic et ne doit pas retarder le bilan.
* Le cas échéant, c'est l'occasion d'évaluer la dépendance au tabagisme et d'encourager le sevrage.
442
3.1. Circonstances de découverte et manifestations cliniques des tumeurs du poumon (y compris syndromes paranéoplasiques) * Tout symptôme récent et persistant doit attirer l'attention notamment chez un sujet à risque (fumeur ou ex fumeur). Aucun n'est spécifique. Il peut s'agir (Tableau 2):
3.1..1.. De signes et symptômes respiratoires
* Toux d'apparition récente, souvent négligée, ou modification d'une toux ancienne. * Hémoptysie, généralement de faible abondance. * Dyspnée récente ou d'aggravation récente chez un sujet souffrant d'une BPCO. * Expectoration purulente (due à une infection en aval d'une sténose ou à une nécrose tumorale).
* Pneumopathie aiguë, abcès du poumon, parfois récidivants dans un même territoire.
443
Tableau 2. CIRCONSTANCES DE DÉCOUVERTE D'UN CANCER DU POUMON Symptômes respiratoires
* Toux * Hémoptysie * Dyspnée * Expectoration purulente * Pneumopathie aiguë
Extension loco-régionale
* Pleurésie * Douleur thoracique * Syndrome médiastinal * Syndrome de Pancoast-Tobias
Extension métastatique Signes généraux
Syndrome paranéoplasique * Osseuse, cérébrale, hépatique, cutanée ...
* Asthénie, anorexie, amaigrissement * Fièvre * Manifestation thrombo-embolique
* Évocateurs d'un cancer non à petites cellules -Hippocratisme digital/ OAHP -Hypercalcémie -Dermato-polymyosite
* Évocateurs d'un cancer à petites cellules -SIADH -Syndrome de Cushing -Syndromes neurologiques - Gynécomastie
* Syndromes hématologiques
Découverte fortuite et dépistage
444
3.1.2. De signes en rapport avec une extension loco-régionale * Épanchement pleural liquidien séro-fibrineux ou séro-hémorragique, parfois réactionnel à une atélectasie ou à une pneumopathie infectieuse, souvent secondaire à l'envahissement de la plèvre viscérale; la présence de cellules néoplasiques dans le liquide ou à la biopsie pleurale affirme le caractère néoplasique.
* Douleur thoracique par atteinte pleurale ou pariétale. * Syndrome médiastinal lié à la compression ou à l'envahissement des organes du médiastin: - syndrome cave supérieur (circulation veineuse collatérale thoracique, comblement des creux sus-claviculaires et oedème en pèlerine, turgescence jugulaire, cyanose) en rapport avec l'engainement néoplasique ou la compression de la veine cave supérieure ;
- dysphonie par compression du nerf récurrent gauche ; - dysphagie par compression oesophagienne ; - hoquet ou paralysie phrénique ; - péricardite avec tamponnade ou arythmie récente.
* Syndrome de Pancoast-Tobias, spécifique des tumeurs de l'apex, associant des douleurs thoraco-scapulaires par lyse des deux premiers arcs costaux, une névralgie cervico-brachiale C8-Dl (par envahissement du plexus brachial), un syndrome de Claude Bernard-Homer (ptosis, myosis, énophtalmie) homolatéral. Le diagnostic est tardif car la douleur est souvent attribuée à une hernie discale cervicale ou une périarthrite scapulo-humérale ; aussi, toute douleur persistante de l'épaule chez un fumeur doit conduire à la réalisation d'un bilan thoracique,
comprenant un scanner car les images de l'apex sont souvent peu visibles sur les clichés thoraciques standard.Tous les signes en rapport avec une extension loco-régionale éliminent d'emblée un recours chirurgical, à l'exception parfois de l'envahissement pariétal.
445
3.1.3. De signes en rapport avec une extension métastatique * Osseuse (douleurs, fracture spontanée, tassement vertébral, hypercalcémie).
* Neurologique ( céphalée, crise comitiale, déficit moteur, signes d'hypertension intracrânienne, compression médullaire, syndrome de la queue de cheval).
* Hépatique (hépatalgies, hépatomégalie douloureuse, perturbation du bilan biologique). * Plus rarement ganglionnaire (adénopathie superficielle), cutanée (nodules sous-cutanés), péritonéale (douleurs abdominales, troubles du transit), méningée (le tableau neurologique s'aggrave rapidement et n'est pas concor dant avec une localisation spécifique).
* Les métastases surrénaliennes, également fréquentes, sont habituellement asymptomatiques.
446
3.1.4. De signes généraux * Asthénie. * Anorexie. * Amaigrissement inexpliqué.
* Fièvre (habituellement peu élevée, sans signe infectieux caractérisé et répondant aux anti-inflammatoires non stéroïdiens).
* Manifestations thrombo-emboliques souvent extensives et/ou de localisation inhabituelle, survenant sans cir
constance favorisante et résistant parfois au traitement anticoagulant.
447
D'un syndrome paranéoplasique Ils peuvent précéder l'apparition radio-clinique du cancer et doivent inciter à ne pas relâcher la surveillance chez les patients à risque. Ils peuvent évoluer ensuite pour leur propre compte indépendamment du cancer primitif.
* Certains se rencontrent plus fréquemment dans les cancers bronchiques non à petites cellules : - Hippocratisme digital d'apparition récente ou, plus rarement, tableau complet de l'ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique - OAHP - associant un hippocratisme digital, des douleurs des articulations des membres (prédominant sur les segments distaux) et radiologiquement une périostose engainante à ne pas confondre avec des métastases osseuses (liseré radio-opaque doublant la corticale osseuse au niveau des os longs) ;
- Hypercalcémie le plus souvent secondaire à une lyse osseuse métastatique, plus rarement par production tumorale d'un peptide PTH-like, parfois symptomatique (nausées, douleurs abdominales, polyurie, syndrome confusionnel) ;
- Dermato-polymyosite.
448
* D'autres sont plus évocateurs du cancer bronchique à petites cellules: - Syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique - SIADH - (ou syndrome de Schwartz Bartter: hyponatrémie avec natriurèse conservée) ;
- Syndrome de Cushing (plus souvent biologique que clinique) ; - Syndromes neurologiques auto-immuns: pseudo-myasthénie de Lambert-Eaton, neuropathie périphérique sensitivo-motrice, polyoencéphalomyélite subaiguë du syndrome anti-Hu avec dégénérescence cérébelleuse et neuropathie périphérique, etc. ;
- Gynécomastie.* Les syndromes hématologiques s'observent quelquesoit le type histologique du cancer bronchique : anémie, hyperleucocytose, thrombocytose, état d'hypercoagulabilité.
449
3.1.6. Découverte fortuite et dépistage * Certains cancers bronchiques, notamment les tumeurs périphériques, sont parfois détectés lors d'un examen d'imagerie effectué à l'occasion d'une autre pathologie.
* Le dépistage du cancer du poumon n'est pas recommandé en France (et ne devrait être effectué que dans le cadre d'essais cliniques). Dans tous les cas, il est admis qu'il ne doit pas être fait par la radiographie thoracique mais par la réalisation d'un scanner à faible débit de dose d'irradiation ( « scanner low-dose » ), et sans injection de produit de contraste, chez des sujets à risque (âgés de 55 à 74 ans, ayant fumé au moins 30 paquets-années, éventuellement
sevrés mais depuis moins de 15 ans et s'engageant, s'ils sont toujours fumeurs, à entamer un sevrage tabagique).
450
3.2. Examen clinique * En fonction des signes d'appel, il s'attachera à rechercher: - des anomalies thoraciques et notamment des symptômes pouvant témoigner d'une atteinte pleurale (matité, abolition des vibrations vocales et du murmure vésiculaire) ou d'un envahissement médiastinal (circulation veineuse collatérale) ;
- des adénopathies sus-claviculaires ; - certains symptômes pouvant témoigner d'une atteinte métastatique: hépatomégalie nodulaire, douleur osseuse à la pression, déficit neurologique ;
- des symptômes en rapport avec un syndrome paranéoplasique : hippocratisme digital, gynécomastie.
* Il appréciera en outre l'importance de l'amaigrissement (qui sera chiffré par rapport au poids de base) et le
niveau d'altération de l'état général à partir de l'indice d'activité ou« performance status » (grade OMS).
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3.3. Bilan biologique * Il comprend au minimum : -
un bilan de la fonction rénale pour permettre l'injection de produit de contraste; -
un bilan d'hémostase (NFS-plaquettes, TP-TCA) pour permettre les prélèvements biopsiques; aucun dosage des marqueurs tumoraux n'est indiqué pour le diagnostic (ou l'évaluation pronostique) du cancer du poumon.
Il peut être complété par un bilan hépatique, un dosage de la calcémie et de l'albuminémie.
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3.lf. Principales investigations à visée diagnostique d'un cancer bronchique
3.4.1. Radiographie thoracique
* L'examen est toujours demandé de face et de profil. * Il s'agit d'une étape essentielle en cas de suspicion de carcinome bronchique car la normalité de la radiographie thoracique standard est rare en présence d'un carcinome bronchique avéré(< 5 %). La radiographie thoracique peut mettre en évidence des signes directs et/ou des images indirectes en rapport avec l'obstruction bronchique ou avec l'extension loco-régionale; elle permet en outre souvent de différencier d'emblée les cancers proximaux
des cancers périphériques.* Les signes directs les plus habituels sont: -
une opacité hilaire ou péri-hilaire dense, homogène, à limites externes irrégulières, parfois spiculée et dont la limite interne est noyée dans la silhouette médiastinale (Figure 6);
-
une opacité périphérique arrondie non systématisée, dense, à limites irrégulières, parfois excavée par nécrose centrale (Figure 7).
* Les images indirectes les plus habituelles sont : -
un trouble de ventilation lié à l'obstruction bronchique avec atélectasie segmentaire, lobaire ou de l'ensemble d'un poumon;
-
un épanchement pleural liquidien traduisant souvent une extension pleurale; des adénopathies hilaires ou médiastinales;
une lyse costale ou vertébrale par atteinte de contiguïté;
l'ascension d'une coupole diaphragmatique par paralysie phrénique.
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3.4.2. Tomodensitométrie thoracique (TOM) * En cas de forte suspicion de cancer du poumon, le scanner est l'examen de référence. * Il doit être pratiqué avant la fibroscopie bronchique qu'il va guider. * L'examen tomodensitométrique doit être réalisé selon une technique rigoureuse : acquisition spiralée volu mique des apex aux glandes surrénales incluses, coupes fines avec fenêtres parenchymateuses et médiastinales, injection de produit de contraste iodé afin de visualiser correctement les structures médiastinales, les éventuelles adénopathies et la prise de contraste d'une opacité tumorale. Les fenêtres osseuses doivent être regardées.
* Il permet de préciser l'aspect ( un aspect spiculé est en faveur de la malignité) (Figure 8), la taille, la densité, le raccordement éventuel à la paroi (Figure 9) d'une image radiologique anormale présumée tumorale.
C'est un examen essentiel au bilan d'extension loco-régional.
* Il peut mettre en évidence des anomalies associées (emphysème, fibrose, calcifications coronaires, etc.). * L'examen scanographique permet également la détection des quelques petites tumeurs à radiographie normale
ou sub-normale et peut dans certains cas guider la stratégie diagnostique.
454
3.4.3. Confirmation histologique * Le diagnostic du cancer du poumon repose sur l'examen anatomo-pathologique. * La cytologie seule (obtenue par cytoponction d'un site tumoral) n'est pas un standard. * Le malade doit être d'emblée prévenu de la possibilité d'échec technique du prélèvement et de la nécessité absolue qu'il y a à obtenir des prélèvements de bonne qualité pour affirmer le diagnostic et guider le traite
ment.
455
3.4.3.1. Fibroscopie bronchique (bronchoscopie souple) * La fibroscopie bronchique est systématique en cas de suspicion de cancer bronchique, en dehors des quelques rares contre-indications à l'examen (hypoxémie sévère réfractaire à une oxygénothérapie adaptée, anomalies majeures de la coagulation). Elle permet un bilan macroscopique et peut objectiver différents aspects évocateurs, principalement dans les cancers proximaux : bourgeon endobronchique irrégulier et hémorragique, végétation, infiltration de la muqueuse bronchique, sténose irrégulière, épaississement des éperons de division, aspect de compression extrinsèque.
* La fibroscopie bronchique peut être normale, notamment dans les cancers périphériques, ce qui n'élimine pas le diagnostic ; dans ce cas, elle reste systématique pour la recherche d'autres lésions radio-occultes.
* Si la lésion est proximale, des biopsies de toute anomalie macroscopique seront réalisées (au minimum, 3 à 5 biopsies ; chaque fois que possible, un maximum de biopsies sera prélevé pour permettre le diagnostic morpholo gique initial, l'envoi de prélèvements à la plate-forme de biologie moléculaire et la conservation de prélèvements en cas d'inclusion dans un protocole de recherche ou l'analyse ultérieure, par exemple, après découverte d'une nouvelle mutation conductrice) ; chaque fois que possible, des biopsies systématiques de l'éperon sus-jacent et de la carène seront effectuées. Ces prélèvements permettent d'obtenir une confirmation diagnostique dans 75 % des cas.
* Les prélèvements histologiques doivent être fixés dans le formol.
456
3.4.3.2. Echo-endoscopie bronchique (EBUS) ou oesophagienne (EUS) * Effectuée le plus souvent sous anesthésie générale par le pneumologue (EBUS) ou le gastro-entérologue (EUS), elle permet la ponction directe d'une tumeur centrale sous-muqueuse ou péri-bronchique ou d'une (ou plusieurs)
adénopathies médiastinales.
457
3.4.3.3. Ponction-biopsie transpariétale à l'aiguille * En cas de négativité des procédures endoscopiques, la ponction-biopsie transpariétale à l'aiguille sous contrôle scanographique est d'une bonne rentabilité diagnostique dans les tumeurs périphériques relativement proches de la paroi (sensibilité 90 %). Plusieurs prélèvements doivent être réalisés. La négativité de l'examen (10-15 %) n'exclut pas le diagnostic. L'examen peut se compliquer de pneumothorax (dans environ 10 % des cas, nécessitant
rarement un drainage) ou plus rarement d'hémoptysie.
458
3.4.3.4. Autres techniques diagnostiques * D'autres techniques diagnostiques peuvent être envisagées si l'endoscopie bronchique et/ou la ponction transpariétale ne sont pas contributives : - biopsie pleurale en cas d'épanchement pleural suffisamment abondant; - biopsie d'une adénopathie sus-claviculaire ; - biopsie ou ponction échoguidée d'une localisation métastatique, notamment hépatique ou osseuse ; - voire abord chirurgical direct par médiastinoscopie ( en cas d'adénopathies médiastinales significatives et accessibles) ou thoracoscopie vidéo-assistée en cas de lésion périphérique.
* L'analyse cytologique de l'expectoration n'est pas indiquée.
459
e 4. Les examens d'imagerie et leurs indications dans l'exploration d'une tumeur primitive du poumon {bilan pré-thérapeutique)
C'est une étape essentielle de la prise en charge des cancers bronchiques car les modalités du traitement dépendent, outre de la nature non à petites cellules (et, au-delà, du type épidermoïde ou adénocarcinome) ou à petites cellules du cancer, de paramètres essentiels que sont l'extension du cancer, l'état général et les comorbidités du malade (Tableau 3).
Tableau 3. BILAN PRÉ-THÉRAPEUTIQUE D'UN CANCER DU POUMON
Bilan d'extension loco-régionale
Bilan d'extension métastatique
r-- -- Bilan général
* Bronchoscopie souple * Scanner thoracique (évaluation du T) * TEP-TDM (évaluation du N)
* TEP-TDM * IRM cérébrale ou TDM cérébrale avec injection de produit de contraste * Toute image métastatique apparemment isolée doit faire l'objet d'une preuve histologique * Chiffrer l'amaigrissement * Indice d'activité (grade OMS) * Bilan fonctionnel respiratoire * Bilan cardio-vasculaire * Évaluation gériatrique
_____________________
__,
* Le bilan d'extension a deux objectifs principaux: - d'une part, évaluer l'extension loco-régionale et l'éventuelle résécabilité de la tumeur; - d'autre part, rechercher une dissémination métastatique principalement au niveau du poumon contra-latéral, du foie, des surrénales, des os (Figure 10) et du cerveau, sites les plus fréquemment atteints.
* Ce bilan est aujourd'hui fondamentalement identique quelle que soit la nature microscopique du cancer
(petites cellules ou non à petites cellules). Il doit permettre d'aboutir à la classification TNM du cancer.
460
4.1. Bilan d'extension loco-régionale * L'évaluation du statut tumoral (T) repose sur le scanner thoracique et la bronchoscopie souple. Le scanner permet de préciser la topographie et la taille de la tumeur, ses rapports avec la paroi et les structures médiastinales. L'injection de produit de contraste est indispensable à la discrimination des structures vasculaires. Un ganglion est radiologiquement pathologique si son petit diamètre est supérieur à 10 mm (mais ceci ne préjuge pas de sa nature néoplasique ou bénigne).
* La tomographie par émission de positons au 18-Fluorodéoxyglucose (PET-FDG), couplée au scanner (TEP TDM), possède une sensibilité et une spécificité supérieures à celles du TDM.
* Le TEP-TDM n'est pas indiqué comme examen d'imagerie de première intention. Il ne se conçoit que dans un deuxième temps, chez un patient ayant un cancer apparemment localisé au thorax et donc potentiellement éligible à un traitement curatif (par chirurgie ou association chimio-radiothérapie concomitante) !
* Le TEP-TDM est plus performant que le scanner pour l'évaluation de l'atteinte ganglionnaire médiastinale (N). Il est cependant recommandé d'obtenir une preuve microscopique du statut ganglionnaire si cela doit chan ger la stratégie thérapeutique; plusieurs techniques peuvent être envisagées (EBUS, EUS, médiastinoscopie, vidéo thoracoscopie).
* En cas d'épanchement pleural présumé d'origine tumorale, le TEP-TDM peut montrer la fixation hypermé tabolique des feuillets pleuraux. Si la tumeur est potentiellement accessible à une résection chirurgicale, une exploration par thoracoscopie première sera proposée. La thoracoscopie permet par ailleurs la réalisation d'une symphyse pleurale, indiquée dès lors qu'il existe une pleurésie néoplasique de grande abondance et/ou récidivante.
* L'IRM thoracique n'a que des indications restreintes et, comme le TEP-TDM, n'est jamais demandée en pre mière intention: elle est utile en cas de suspicion d'envahissement pariétal ou vertébral, bilan d'extension précis
des tumeurs de l'apex, suspicion d'envahissement du coeur et des gros vaisseaux.
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4.2. Bilan d'extension métastatique * Toute tumeur localisée au thorax est potentiellement curable. Il importe de s'assurer par un TEP-TDM de l'absence de métastase à distance; il est inutile de demander en plus la réalisation d'une scintigraphie osseuse ou d'une échographie sus-mésocolique.
* IRM cérébrale (Figure 11) ou, à défaut, scanner cérébral à condition qu'il y ait injection de produit de contraste; en l'absence d'injection, un scanner cérébral normal n'élimine pas l'existence de métastase cérébrale et ne doit
pas être réalisé.* Toute image métastatique apparemment isolée doit faire l'objet d'une preuve histologique. * La réalisation d'un bilan exhaustif est inutile en cas de tumeur d'emblée métastatique puisque sans incidence thérapeutique. En particulier, un TEP-TDM n'est pas recommandé en cas de tumeur d'emblée métastatique sur l'examen tomodensitométrique. Le bilan est alors fonction de la symptomatologie (par exemple, une scintigraphie
peut être demandée en cas de localisation osseuse si son résultat peut conduire à un changement de traitement).
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4.3. Bilan général * Il doit comprendre : - dans tous les cas, une évaluation clinique globale du malade ; l'amaigrissement éventuel est chiffré en pourcentage par rapport au poids de base et sa vitesse d'installation est notée; l'indice d'activité («performance status ») est soigneusement évalué par un interrogatoire précis des capacités d'activité du patient.
- selon les cas, en particulier en cas de tumeur localisée au thorax et accessible à un traitement chirurgical ou par radiothérapie : ► bilan fonctionnel respiratoire, comprenant au minimum une spirométrie associée à une mesure de la diffusion de l'oxyde de carbone (DLCO) et parfois à une mesure de la consommation maximale d'oxygène (VO2max). Une scintigraphie de perfusion (+/- ventilation) quantifiée est parfois demandée pour évaluer la participation respective de chaque poumon ou lobe pulmonaire à la fonction ventilatoire globale et calculer la fonction respiratoire post-opératoire prévisible (si une intervention chirurgicale est envisagée);
► bilan cardio-vasculaire : au minimum, électrocardiogramme et échographie cardiaque (permettant d'apprécier la fraction d'éjection ventriculaire gauche et les pressions artérielles pulmonaires) ; selon les cas, épreuve d'effort, scintigraphie myocardique, coronarographie, échographie des troncs artériels supra aortiques peuvent être utiles ;
► une évaluation gériatrique est recommandée pour les sujets âgés de plus de 75 ans.
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5. Particularités du cancer bronchique à petites cellules * Représentant 15 % des cancers du poumon, ils se caractérisent classiquement par: - une très grande évolutivité locale et métastatique ; - une présentation clinique souvent « explosive » : ► volumineuses masses ganglio-tumorales médiastinales (syndromes de compression) (Figure 12) ; ► fréquence des syndromes para-néoplasiques.
- une grande chimiosensibilité initiale ;
- mais une évolution rapide avec risque élevé de rechute précoce, notamment cérébrale.
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A 6. Principes de la prise en charge d'une tumeur primitive ou secondaire
* Toute tumeur localisée au thorax peut bénéficier d'un traitement à visée curatrice, que ce soit par chirurgie ou association chimio-radiothérapie concomitante.
* La stratégie thérapeutique fait appel à plusieurs modalités de traitement (Tableau 6). Elle diffère selon qu'il s'agit d'un cancer bronchique non à petites cellules ou à petites cellules. Les cancers non à petites cellules peuvent (environ 20 % des cas) relever d'un traitement chirurgical. Un cancer à petites cellules n'est qu'ex ceptionnellement opérable.
* La prise en charge optimale du cancer broncho-pulmonaire ne se conçoit qu'au travers d'une étroite colla boration multidisciplinaire, regroupant chirurgien, oncologue radiothérapeute, oncologue médical, anatomo pathologiste et pneumologue. Elle est définie en RCP et fait l'objet d'un Programme Personnalisé de Soins
(PPS) remis au patient lors de la consultation d'annonce.
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Tableau 6. MÉTHODES THÉRAPEUTIQUES APPLICABLES AUX CANCERS DU POUMON * Chirurgie * Radiothérapie * Chimiothérapie * Thérapies biologiques« ciblées» * Immunothérapie
* Traitement symptomatique(« best supportive care »)
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6.1. Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) * Trois tableaux clinico-radiologiques se détachent à l'issue du bilan (Figure 13).
6.1.1. Cancer opérable
* L'exérèse chirurgicale est le traitement de référence, à condition que le malade soit fonctionnellement opé rable. Le type de résection chirurgicale (lobectomie, bi lobectomie, ou pneumonectomie) dépend du siège et de l'extension loco-régionale de la tumeur. La résection doit être la plus conservatrice possible, à condition d'être carcinologiquement satisfaisante. Un curage ganglionnaire hilaire et médiastinal homolatéral est systématique ment associé.
* Les constatations opératoires et l'examen anatomo-pathologique de la pièce opératoire permettent de définir le pTN (pathological TN) guidant les modalités de prise en charge post-opératoire: - en l'absence d'atteinte ganglionnaire (pNO) et si la tumeur fait moins de 4 cm de grand axe, le malade doit simplement être surveillé (tout en étant prévenu du risque potentiel de rechute);
- en cas d'atteinte ganglionnaire Nl ou N2 et/ou si la tumeur mesure plus de 4 cm, une chimiothérapie adjuvante comprenant 4 cycles de chimiothérapie doit être proposée au patient et débutée avant la fin du 2e mois post opératoire. Cette chimiothérapie adjuvante diminue (mais n'annule pas) le risque de rechute à long terme;
- il n'y a aucune indication à la radiothérapie médiastinale post-opératoire en cas de statut ganglionnaire pNO ou pNl. Son indication est à discuter au cas par cas, en RCP, en cas d'atteinte N2;
- une option parfois employée est la réalisation d'une chimiothérapie première, pré-opératoire (dite aussi,
chimiothérapie d'induction ou néo-adjuvante).
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6.1.2.2. Cas particuliers des tumeurs T 4 et du syndrome de Pancoast-Tobias * La chirurgie des tumeurs T4 est exceptionnellement possible. L'atteinte pleurale, du tronc de l'artère pulmo naire, de l'aorte, sont des contre-indications opératoires formelles. Par contre, une résection est parfois possible en cas d'atteinte limitée des vaisseaux pulmonaires, de la veine cave supérieure (résection et remplacement pro thétique), de la trachée basse (résection de la carène) et des couches externes de l'oesophage. Un avis orthopédique et une IRM sont nécessaires en cas d'atteinte d'un corps vertébral ; la chirurgie, très lourde, peut parfois être envisagée (hémi-corporectomie vertébrale avec ostéosynthèse).
* En cas de tumeur apicale (syndrome de Pancoast-Tobias), le traitement optimal comporte une chimio-radio thérapie d'induction précédant une exérèse chirurgicale. S'il existe une contre-indication opératoire, la prise en
charge thérapeutique comporte une chimiothérapie associée à une radiothérapie concomitante.
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6.1..3. Cancer métastatique (stade IV) * L'arbre décisionnel est susceptible d'évoluer très rapidement au gré de l'acquisition des connaissances. Le traitement, en première ligne, est fonction de l'état général du patient et de son âge.
* Les malades dont la tumeur exprime une mutation de l'EGFR, de ALK ou de ROSI reçoivent un inhibiteur de l'EGFR (erlotinib, géfitinib ou afatinib) ou de ALK/ROSI (alectinib, crizotinib).
* Dans environ 30 % des cas, plus de 50 % des cellules tumorales expriment PDL-1, un des points de contrôle du système immunitaire ( « checkpoint inhibitor ») : le traitement fait appel à un anticorps anti PD-1 (récepteur sur le lymphocyte du ligand PDL-1), le pembrolizumab, qui est donné en monothérapie.
* Dans les autres cas, la prise en charge thérapeutique repose sur une chimiothérapie, désormais associée à une immunothérapie. La plupart des chimiothérapies proposées en première ligne font appel à un doublet à base de platine (cisplatine plus que carboplatine). L'agent cytotoxique associé au platine est choisi parmi la vinorel bine, la gemcitabine, le pémétrexed (qui est cependant réservé aux cancers non épidermoïdes), le paclitaxel ou le docétaxel. En l'absence de contre-indication (cancer épidermoïde, hémoptysie, envahissement médiastinal), du bévacizumab (anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF) peut être associé à la chimiothérapie. Un maximum de 4 à 6 cures est délivré.
* A l'issue de cette phase d'induction, essentiellement en cas de cancer non épidermoïde, un traitement de main tenance par le médicament associé au platine et la poursuite de l'immunothérapie peut être proposé au patient.
* En cas de métastase unique, il faut discuter - en RCP - un traitement bifocal (cancer bronchique primitif et métastase) à visée curative, associé ou non à une chimiothérapie.
* Les patients âgés(> 70 ans), en bon état général, bénéficient d'un doublet par l'association carboplatine -pacli taxel.
* Au moment de la rechute, le traitement de seconde ligne fait appel à l'immunothérapie (par un anticorps mono clonal anti-PD-1, nivolumab ou pembrolizumab ou anti-PDL-1, l'atézolizumab) si elle n'a pas déjà été donnée en première ligne.
* Les poussées ultérieures sont traitées par la reprise de la chimiothérapie (docétaxel, pémétrexed - si cancer non
épidermoïde).
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6.1..4. Traitement symptomatique * Quel que soit le stade du cancer, une prise en charge des symptômes s'impose : kinésithérapie respiratoire, oxygénothérapie, prise en charge de la douleur, prise en charge de l'anémie, prise en charge psychologique, sup pléments diététiques.
* Une radiothérapie peut être proposée à visée antalgique ou symptomatique, notamment en cas de métastase osseuse ou cérébrale.
* L'endoscopie interventionnelle peut être utilisée à visée curative sur de petites lésions (carcinome in situ; lésions multiples de petite taille) avec d'excellents résultats. Les techniques actuelles permettent essentiellement la des truction de tumeurs obstructives et/ou hémorragiques (thermocoagulation, cryothérapie, laser) ou la pose de prothèses endobronchiques en cas de compression extrinsèque.
* Si l'état général du malade est médiocre (performance status à 3 ou plus), seul un traitement symptomatique peut être proposé (corticothérapie, évacuation d'épanchements au niveau des séreuses, traitement antalgique).
L'équipe soignante se doit d'« accompagner» le malade et sa famille.
470
6.1..5. Mesures systématiques * Demande d'exonération du ticket modérateur (ALD 30). * Consultation d'annonce. * Interrogatoire professionnel et déclaration éventuelle en maladie professionnelle. * Sevrage tabagique indispensable pour tout patient atteint d'un cancer localisé au thorax, en situation curative. * Introduction des soins de support dès le diagnostic: prise en charge de la douleur, soutien psychologique, prise
en charge diététique et sociale.
471
6.2. Cancer bronchique à petites cellules * Les modalités de traitement d'un malade atteint de carcinome à petites cellules dépendent essentiellement du stade de la maladie (localisé ou disséminé) et de l'état général. - Le traitement des formes limitées ( « incluables dans un champ de radiothérapie ») repose sur l'association d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie thoracique concomitante. Celle-ci doit être pratiquée précocement, simultanément à la chimiothérapie. Quatre à six cures de chimiothérapie sont indiquées. L'association la plus couramment utilisée est un sel de platine (cisplatine ou carboplatine) et l'étoposide. Les malades en réponse complète bénéficient d'une irradiation prophylactique cérébrale.
- Le traitement des formes diffuses repose sur la chimiothérapie associée à l'immunothérapie. Le doublet de
chimiothérapie le plus utilisé est également sel de platine + étoposide.
472
8. Tumeurs secondaires du poumon * Le poumon est un site fréquent de métastase. * Les tumeurs primitives les plus fréquemment en cause sont le poumon, le sein, le colon-rectum, la thyroïde, le mélanome, le rein.
* L'expression radiologique se fait sous la forme de nodule(s) parenchymateux unique ou multiples (« lâcher de ballons ») (Figure 14), d'une atteinte interstitielle ( « miliaire carcinomateuse » ), d'adénopathies médiastinales ou d'une pleurésie.
* Le bilan dépend de l'âge, du sexe, du contexte.
* Le traitement est celui de la tumeur primitive.
473
Le terme « tumeurs du pancréas » comprend les tumeurs bénignes ou malignes, solides ou kystiques, développées à partir du tissu exocrine ou endocrine.
* Les tumeurs neuro-endocrines (TNE) peuvent être bénignes et sont souvent curables. * Parmi les cancers, 2 groupes bien distincts sont définis: les TNE malignes (2-4 %) et les tumeurs issues du pan
créas exocrine (95 %), dominées par l'adénocarcinome canalaire.
474
1. Diagnostic d'un adénocarcinome primitif du pancréas * L'adénocarcinome pancréatique exocrine constitue un problème majeur de santé publique. C'est une urgence diagnostique et thérapeutique. Le pronostic défavorable s'explique par l'apparition tardive des symptômes, la localisation profonde du pancréas, l'absence de test de dépistage, le potentiel métastatique précoce et l'agressivité
de la maladie. Le seul espoir de guérison repose sur l'association exérèse chirurgicale et chimiothérapie.
475
1.1. Épidémiologie 1.1.1. Au niveau mondial
* 459 000 nouveaux cas estimés en 2018 (GLOBOCAN). * 7e cause de décès par cancer (432 000 décès estimés en 2018, GLOBOCAN). * Survient surtout dans les pays à haut niveau de développement où l'incidence augmente. * 3e cause de mortalité par cancer en Europe en 2018 et sera la seconde cause de mortalité par cancer aux USA d'ici 2030. * Survie nette à 5 ans: 9 % en 2018 (GLOBOCAN).
1.1.2. En France
* 6e cancer le plus fréquent ; 4e cause de décès par cancer chez la femme et 5e chez l'homme. * Estimations 2018 : 14 200 nouveaux cas et 11500 décès. * Incidence:+ 3 % par an depuis 1980 (Figure 1), + 250 % entre 1980 et 2012. * Âge médian au diagnostic: 71 ans.
* Sex-ratio de 1,37 en France en 2017 (prédominance masculine).
476
1.2. Facteurs de risque * Âge: c'est une maladie du vieillissement, dont l'incidence augmente avec l'âge (Figure 2). La courbe d'incidence
décline après 85 ans (sous-diagnostic?).* Tabagisme: 1re cause du cancer du pancréas (qui explique 20 % des cas), avec un risque relatif (RR) de 1,74 pour le fumeur et de 1,20 pour les anciens fumeurs.
* Obésité: un BMI > 30 kg/m2 est associé à un RR de 1,72. * Pancréatite chronique : le risque est encore plus élevé en cas de pancréatite chronique héréditaire et est potentialisé par le tabac.
* Diabète de type 2: RR 1,12. Le diabète de type 1 n'est pas un facteur de risque. * Alcool: l'alcool est un facteur de risque, en particulier via la survenue d'une pancréatite chronique. * Formes à prédisposition familiale : environ 10 %. Mutations constitutionnelles prédisposantes : - gène BRCA2 (plus rarement BRCAl) associé au cancer du sein et de l'ovaire; - gènes de réparation des mésappariements de l'ADN (syndrome de Lynch); - gène CDKN2a (mélanome malin familial syndrome FAMMM); - gène de l'ataxie télangiectasie ; - gène STKl 1 (syndrome de Peutz-Jeghers); - gènes PRSSl ou PRSS2, SPINKl et pancréatites chroniques héréditaires. - Ces mutations n'expliquent toutefois pas tous les cas d'agrégation familiale. Le risque de cancer du pancréas est
augmenté par 3,2 si un parent au 1er degré est atteint.
477
Indications de consultation en oncogénétique et d'éventuelle surveillance * Les critères de cancer pancréatique familial sont: -
2 apparentés touchés par un cancer du pancréas, dont au moins un au 1 ., degré. -
3 cancers du pancréas chez des apparentés au 1 er, 2*, ou 3* degré. ou mutation génétique prédisposante : apparentés des personnes mutées BRCA 1, CDKN2a, ou d'un syndrome de Lynch ou d'une pancréatite héréditaire, ou ayant elles-mêmes une mutation.
* Une surveillance des sujets à haut risque de cancer du pancréas, dont l'efficacité n'est pas prouvée, peut être proposée dans les familles concernées. Le bilan initial (non consensuel) comporte une échoendoscopie et une IRM pancréatique annuelles, à partir de 40 ans en cas de pancréatite héréditaire et de 50 ans sinon. L'arrêt du
tabac, qui potentialise le risque familial, est impératif.
478
1.3. Sous-catégories anatomiques * Les tumeurs de la tête ( 60-70 % ) apparaissent à droite du bord gauche de la veine mésentérique supérieure (VMS). Le crochet (processus unciné) et l'isthme (col) sont considérés comme faisant partie de la tête du pancréas.
* Les tumeurs du corps (20 %) surviennent entre le bord gauche de la VMS et le bord gauche de l'aorte. * Les tumeurs de la queue (10 %) se développent entre le bord gauche de l'aorte et le hile de la rate.
* Le cancer peut également toucher la totalité du pancréas.
479
1.4. Démarche diagnostique devant une tumeur du pancréas exocrine * Les buts de l'étape diagnostique sont de: - préciser le diagnostic lui-même; - déterminer le stade de la maladie et son éventuelle résécabilité ; - et préciser le but du traitement.
1.4.1. Principaux signes cliniques de l'adénocarcinome du pancréas
* Le diagnostic est le plus souvent tardif; la symptomatologie diffère selon le siège de la tumeur. * Douleur: - signe révélateur le plus fréquent (70-75 % ) ; - souvent de type solaire, transfixiante, insomniante et favorisée par le décubitus (tumeur du corps); - elle témoigne d'un envahissement des plexus nerveux coeliaques ; - elle peut se projeter parfois uniquement dans le dos (certains patients consultent d'abord un rhumatologue).
* Ictère:
- présent au diagnostic une fois sur deux ; il révèle la plupart des tumeurs de la tête ; - «nu», sans fièvre, ni colique hépatique (diagnostic différentiel avec la lithiase biliaire); - cholestatique, avec urines foncées et selles décolorées, puis prurit et lésions de grattage ; - lentement progressif, il évolue sans rémission ; - il peut évoluer vers une angiocholite (fièvre, frissons, septicémie).
* Altération de l'état général : anorexie, asthénie, amaigrissement souvent rapide et important. L'origine est multi-factorielle : anorexie, douleurs, ictère, diabète et stéatorrhée. Un avis nutritionnel ou diététique doit être
demandé.* Autres symptômes : - phlébites migratrices et récidivantes et embolies pulmonaires ; -
vomissements, en particulier par sténose duodénale parfois révélatrice ;
- pancréatite aiguë révélatrice (1-5 % des cas) ; - diarrhée avec ou sans stéatorrhée ; - syndrome dépressif ou anxiété fréquemment associés, Prise en charge adaptée à prévoir ; - douleurs, occlusion révélatrices de métastases (foie, péritoine .. ,);
- par hasard à l'occasion d'un examen d'imagerie, ou lors de la surveillance d'une lésion kystique du pancréas.
480
1.4.2. Examen clinique * L'interrogatoire précisera : - le performance status OMS ; - le score de douleur sur une EV A ; - le poids : le poids habituel, le % de perte de poids, l'IMC ; - les antécédents familiaux (rechercher une histoire familiale de pancréatite, de cancer du pancréas, du sein ou de mélanome);
- les comorbidités ( +++ ), un tabagisme ; - le score oncogériatrique G8 si âge > 70 ans.
* L'examen clinique recherchera: - un subictère ou ictère ; - une hépatomégalie soit à bord lisse (foie de cholestase), soit dure et/ou nodulaire (métastases hépatiques); - une grosse vésicule tendue et indolore (loi de Courvoisier et Terrier), palpable une fois sur deux en cas de cancer de la tête du pancréas ;
- parfois, une masse abdominale pancréatique est palpable ;
- une ascite, des métastases péritonéales palpables (abdomen, ombilic, cul de sac de Douglas) ; - une adénopathie sus-claviculaire gauche (adénopathie de Troisier); - au toucher rectal, des selles décolorées ;
- des urines foncées.
481
1.5. Bilan préthérapeutique ---Bilan d'extension
* Échographie abdominale loco-régionale ,-
Bilan d'extension métastatique
--- --- -
* Chiffrer le pourcentage de perte de poids * Indice d'activité OMS
Bilan général
* Comorbidités * Bilan cardiovasculaire * Évaluation gériatrique si score G8,; 14 * Éventuelle consultation en oncogénétique
* Scanner thoraco-abdomino-pelvien (TAP) * Échoendoscopie (éventuellement IRM pancréatique)
* CA 19.9
* Scanner TAP
* Éventuellement coelioscopie
482
1..5.1.. Biologie : prescription raisonnée d'un examen biologique 1.5.1.1. Marqueurs tumoraux
* Il n'existe pas de marqueur tumoral permettant le dépistage ou le diagnostic. * CA 19-9: valeur pronostique - sialoglycoprotéine onco-foetale, c'est un déterminant antigénique du groupe sanguin Lewis a. 3 à 7 % de la population est Lewis a- b- et ne peut synthétiser le CA 19-9 (qui est alors toujours négatif);
- valeur normale< 37 U/ml; - sensibilité 81 % ; - spécificité de 80-90 % pour la valeur seuil de 37 U/ml et faible valeur prédictive positive ; nombreux faux positifs: ► autres adénocarcinomes (voies biliaires, estomac, côlon-rectum et mucineux de l'ovaire); ► hémochromatose, diabète, pancréatites, mucoviscidose (généralement< 100 U/ml); ► cholestase y compris bénigne (hépatite, lithiase biliaire, cirrhose). Le dosage doit donc être répété après résolution d'une hyperbilirubinémie.
- un taux élevé de CA 19-9 a une valeur pronostique défavorable. Il n'y a pas de consensus sur une valeur seuil
qui exclurait une exérèse chirurgicale. Il est corrélé à la masse tumorale en cas de maladie métastatique.
483
1.5.1.2. Bilan biologique * Cholestase: élévation de la bilirubine totale, libre et conjuguée, des phosphatases alcalines et des yGT, en cas de cancer obstructif de la tête.
* Lipase et amylases : pas d'intérêt sauf si pancréatite révélatrice où les valeurs seront élevées. * Hyperglycémie: 15 à 50 % des cas. * Syndrome inflammatoire. * Coagulation (taux de prothrombine TP, TCA, taux de plaquettes) : TP abaissé en cas de cholestase prolongée (coagulation à vérifier et normaliser avant toute biopsie ou geste interventionnel).
* Créatininémie, clairance calculée (avant scanner). * Préalbumine et albuminémie pour évaluer la dénutrition.
Une dénutrition sévère est définie par une perte de poids supérieure à 15 % du poids de référence en 6 mois ou supérieure à 10 % en un mois ou, sur le plan biologique, par un taux d'albuminémie inférieur à 25 g/1 ou de préalbumine inférieur à 50 mg/1. En cas d'ictère avec dénutrition, il faut réaliser un drainage biliaire préopératoire
et une renutrition avant la chirurgie.
484
1..5.2. Prescription raisonnée d'un examen d'imagerie 1.5.2.1. L'échographie abdominale
* Examen d'imagerie opérateur dépendant, et donc non recommandé isolément. * Sensibilité: 55 à 90 %. Ininterprétable dans 20 % des cas (obésité, interposition digestive). Sa normalité n'exclut pas le diagnostic de cancer du pancréas.
* Signes échographiques de cancer : - tumeur = formation hypoéchogène, à contours flous, rarement avec partie kystique ; - signes indirects: dilatation de l'ensemble des voies biliaires intra et extra-hépatiques, grosse vésicule (une fois sur deux), dilatation du canal de Wirsung > 2 mm, adénopathies, ascite, métastases hépatiques, thrombose
portale.* Principales limites de l'échographie: - tumeurs < 2 cm ; - tumeurs de la queue ;
- lésions diffuses à tout le pancréas.
485
1.5.2.2. TDM TAP * Le scanner TAP ( avec protocole pancréas) est l'examen indispensable pour le diagnostic et le bilan d'extension. * C'est l'examen de première intention lorsqu'une tumeur est fortement suspectée, par exemple ictère nu avec altération de l'état général.
* Objectifs : - évoquer le diagnostic de cancer du pancréas ; - effectuer le bilan d'extension à distance et le bilan loco-régional pour évaluer la résécabilité RO.
Points clés pour l'évaluation de la résécabilité :
1. L'espace graisseux péri-artériel (de l'artère mésentérique supérieure [AMS], du tronc coeliaque et de l'artère hépatique commune). La disparition de l'espace graisseux sur> 180° de la circonférence de l'AMS signe la non-résécabilité.
2. L'axe veineux mésentérico-portal. Rechercher:
- un contact tumoral; -
l'envahissement et la perméabilité de la veine mésentérique supérieure (VMS) et de la veine porte. Une sténose ou thrombose veineuse est un signe d'envahissement;
- une éventuelle circulation collatérale, ou des signes d'hypertension portale (contre-indication
chirurgicale).
486
Modalités du scanner pancréatique : - réalisé avant toute pose de prothèse biliaire ; - en mode hélicoïdal multi-coupes avec 3 temps, sans injection, artériel et portal, et coupes fines millimétriques; - avec injection de produit de contraste iodé (sauf contre-indication); - images axiales et reconstructions multi-planaires.
* Résultats attendus du scanner : - taille de la lésion (dimensions maximales); - localisation de la tumeur et de ses contacts artériels et veineux (Figures 3 et 4) ; - aspect du canal de Wirsung et de l'arbre biliaire; - présence ou non de variantes anatomiques artérielles : leur méconnaissance peut conduire à une ischémie hépatique artérielle lors de la chirurgie ;
- extension extra-pancréatique : lésions hépatiques ou péritonéales, ascite, adénopathies, envahissement
d'organes adjacents. Les métastases les plus fréquentes sont hépatiques, péritonéales et pulmonaires.
487
* Les signes de cancer sont : - lésion hypodense pancréatique (80 à 95 %) à la phase parenchymateuse; - dilatation des voies biliaires intra/extra-hépatiques et distension vésiculaire; - dilatation du Wirsung : une dilatation bicanalaire pancréatique et des voies biliaires est très évocatrice de cancer du pancréas. Le niveau d'arrêt de la dilatation canalaire pancréatique ou biliaire marque le niveau de l'obstacle tumoral ;
- une atrophie parenchymateuse d'amont;
- un pseudo-kyste d'amont (8 à 10 %) secondaire à une pancréatite.
488
1.5.2.3. Écho-endoscopie * Examen opérateur-dépendant, et nécessitant une sédation. * Impossible en cas de sténose digestive infranchissable ou d'antécédent de gastrectomie partielle. * Sensibilité : 72 %. * Spécificité: 90 % pour les tumeurs; c'est le meilleur examen pour les tumeurs< 2 cm et pour le diagnostic d'enva
hissement ganglionnaire.* Elle est surtout utilisée pour obtenir une preuve cytologique ou histologique par cytoponction transgastrique ou trans-duodénale (lorsqu'une chirurgie n'est pas indiquée en première intention).
* Elle peut aider à préciser l'envahissement vasculaire si le scanner est douteux.
489
1.5.2.4. IRM pancréatique * Elle est recommandée avant chirurgie pour éliminer des métastases hépatiques occultes. Elle est aussi utile en cas de doute diagnostique et pour : - les patients intolérants à l'iode; - le diagnostic probable de cancer du pancréas sans lésion identifiée au scanner;
- les tumeurs kystiques du pancréas.
490
1.5.2.5. Autres examens * Le scanner thoracique n'est pas coût-efficace (les métastases pulmonaires isolées sont exceptionnelles). En pratique cependant, tous les patients ont un scanner TAP.
* Cholangio-pancréatographie rétrograde par voie endoscopique : pas de place dans le bilan diagnostique. À envisager avant pose de prothèse pour décompression biliaire.
* TEP-TDM: pas d'intérêt dans le cancer du pancréas car il ne différencie pas pancréatite chronique et cancer. * À noter que malgré un bilan bien mené, des métastases hépatiques ou péritonéales sont découvertes en per
opératoire dans 10 % des cas.
491
1.5.2.6. Drainage biliaire * La pose d'une prothèse biliaire (pour drainage préopératoire si indiqué) ne doit être réalisée qu'après une ima gerie complète et de qualité, car une prothèse biliaire, surtout si métallique, va gêner considérablement le bilan d'extension loco-régionale.
* L'indication de drainage biliaire doit donc être posée en RCP avec l'équipe chirurgicale, ou en cas d'urgence avec une certitude de maladie non-résécable.
* Le drainage systématique augmente le risque infectieux et la mortalité postopératoire. * Risques d'angiocholite et de pancréatite aiguë .
.... ········································································································································· ···-···········
' ' '
Indications de drainage biliaire
* Ictère avec l'une des situations suivantes: angiocholite, permettant d'obtenir un prélèvement bactériologique de bile et d'adapter !'antibiothérapie;
- bilirubine> 250 µmol/L; - dénutrition majeure; -
maladie non-résécable ou patient inopérable;
traitement néo-adjuvant envisagé.
492
1..5.3. Quand faut-il effectuer une biopsie ? * Objectif : obtenir une preuve histologique avant tout traitement et éliminer les histologies rares (TNE, lymphome ... ) ou les autres diagnostics (pancréatite chronique ... ).
* Précédée d'une information du patient et d'un contrôle de coagulation. * Indications de biopsie : - de la tumeur pancréatique par voie percutanée (sous guidage échographique ou tomodensitométrique) :
tumeur non-résécable ou métastatique. Ne pas ponctionner une tumeur résécable chez un patient opérable.- d'une métastase : ► si métastases péritonéales isolées : biopsies sous coelioscopie ;
► ponction biopsie d'une métastase hépatique, d'une adénopathie sus-claviculaire.
493
1.6. Diagnostic différentiel * Évoquer les ictères rétentionnels d'autres étiologies: lithiase, pancréatite chronique, cholangiocarcinome, ampul lome vatérien, etc.
* Parfois difficile avec une pancréatite chronique : confronter les données cliniques, biologiques et morphologiques et en discuter en RCP pour définir les indications de surveillance, de biopsie ou de chirurgie.
* Pancréatite chronique auto-immune (PCAI): maladie rare ( < 2 % des pancréatites chroniques). La forme pseudo tumorale correspond à la présence d'une ou plusieurs masses intra-pancréatiques avec possible infiltration péri pancréatique ressemblant à un envahissement tumoral. Y penser si : - non-visualisation d'une longue portion ou absence de dilatation du Wirsung sur une IRM; - peu d'altération de l'état général;
- association à d'autres maladies auto-immunes.
494
1.7. Principaux types histologiques des cancers pancréatiques * Aspect macroscopique : - Nodule mal limité, induré, scléreux. - Le pancréas d'amont peut être le siège d'une pancréatite ou de lésions de type PanIN.
* Aspect microscopique :
- Adénocarcinome canalaire ou ductal (90 % des cas). Les cellules tumorales expriment les cytokératines 7 et 19, mais la cytokératine 20 est négative. Des emboles périnerveux et/ou un abondant stroma desmoplastique sont caractéristiques. Un grade histologique est établi selon la différenciation glandulaire, la production de mucus, l'index mitotique et les atypies nucléaires. Il a une valeur pronostique.
- Carcinomes neuro-endocrines ( 1-2 % ) , développés à partir des îlots de Langerhans.
495
2. Les tumeurs neuro-endocrines du pancréas (TNE) B 2.1. Épidémiologie * Tumeurs rares: 1,2/100 000 habitants, en incidence croissante. * 2-4 % des tumeurs du pancréas. * Elles surviennent plutôt entre 30 et 60 ans. * Elles sont associées dans 5 % des cas à des syndromes de prédisposition familiale tels que les néoplasies endo criniennes multiples de type 1 (NEM 1, pouvant associer TNE hypophysaires, parathyroïdiennes, duodénales, pancréatiques, bronchiques, thymiques, gastriques, et cortico-surrénaliennes), la maladie de von Hippel-Lindau et plus rarement la sclérose tubéreuse de Bourneville. Leur potentiel évolutif est très hautement variable.
* Certaines sécrétions tumorales (insuline, gastrine) peuvent mettre la vie en danger.
496
2.2. Principaux signes cliniques des tumeurs neuro-endocrines * À l'exception de l'insulinome (risque métastatique de 10 %), les TNE du pancréas sont malignes dans plus de 60 % des cas.
* Les TNE regroupent des entités très différentes par leur agressivité (niveau de différenciation, grade tumoral), l'extension locale ou métastatique et les symptômes.
* On distingue des tumeurs dites fonctionnelles (25 %) s'il existe des symptômes liés à la sécrétion tumorale et « non fonctionnelles» (75 %) en leur absence, même si la tumeur est sécrétante.
* Diagnostic tardif: - interrogatoire et recueil des antécédents familiaux; - symptômes peu spécifiques : amaigrissement, douleur abdominale, ictère; - découverte fortuite, parfois à l'occasion de symptômes spécifiques liés à la production d'une hormone (par exemple, hypoglycémie dans le cas d'un insulinome);
- à l'occasion du bilan d'une forme familiale.
497
Indications de consultation en oncogénétique à la recherche d'une NEM 1 : âges; 50 ans histoire familiale évocatrice atteinte de 2 organes ou tumeurs duodénopancréatiques multiples syndrome de Zollinger-Ellison
hypercalcémie ou hyperparathyroïdie
498
A 2.3. Bilan préthérapeutique 2.3.1. Marqueurs 2.3.1.1. Dosages systématiques
* Chromogranine A ( CGA) : - seul marqueur biologique utile au suivi du traitement ; - glycoprotéine de la membrane des granules de sécrétion des cellules endocrines ; - sensibilité : 55 % - 80 % ; - spécificité de 95 % pour une valeur normale autour de 85 U/L; - nombreux faux positifs : insuffisance cardiaque ou rénale chronique, stress majeurs, NEM 1, syndrome de Cushing, traitement par IPP ou par analogues de la somatostatine. La cause la plus fréquente de faux positif est l'hypergastrinémie: une élévation de CGA n'est interprétable que si la gastrinémie est normale;
* Gastrine pour interpréter le résultat de la CGA ou en cas de suspicion de gastrinome ; * Calcémie ionisée et parathormone basale à la recherche d'une hyperparathyroïdie.
2.3.1.2. Autres marqueurs
* La NSE (Neurone Specific Enolase) peut être dosée en cas de tumeur peu différenciée. * Il n'y a pas d'intérêt à doser tous les marqueurs en l'absence de symptôme spécifique: - proinsuline et peptide C en cas d'hypoglycémie ; - VIP en cas de diarrhée profuse ;
- glucagon si érythème nécrolytique migrant, etc.
499
2.3.2. Imagerie * Elle repose sur : - Le scanner TAP, examen de référence, recherche le caractère vascularisé de la tumeur (temps artériel précoce et temps portal). Certaines tumeurs bien différenciées et très vascularisées ne sont visibles qu'à la phase artérielle de l'injection.
- IRM hépatique : elle est plus sensible que la TDM pour diagnostiquer et cartographier des métastases hépatiques.
- TEP-TDM au fluorodéoxyglucose : ► intérêt surtout pour les carcinomes de haut grade ou si Ki67 > 10 % ; ► moindre intérêt dans les tumeurs bien différenciées.
- TEP des récepteurs de la somatostatine (TEP DOTA TOC Gallium) : ► Examen de référence pour les TNE pancréatiques bien différenciées ; ► Sensibilité proche de 100 % ; ► Permet de mettre en évidence des récepteurs à la somatostatine.
- La tomographie par émission de positons à la 18F-DOPA n'a pas d'intérêt en raison de la fixation physiologique du pancréas. La scintigraphie au pentétréotide (OctréoScan), n'est plus utilisée.
- L'écho-endoscopie est l'examen le plus sensible pour les tumeurs de petite taille (insulinomes, gastrinomes) et permet la réalisation de ponction-biopsie en cas de doute diagnostique. Elle est réalisée systématiquement en cas de gastrinome, pour explorer la paroi duodénale et la tête du pancréas.
- La gastroscopie avec examen du duodénum et réalisation de biopsies fundiques (hyperplasie des cellules ECL et TNE fundiques) est demandée en cas de suspicion de gastrinome.
- L'imagerie peut être complétée en per-opératoire par un repérage écho-guidé.* Résultats : - tumeur solide bien délimitée, mais sans capsule ; - absence de dilatation du canal pancréatique ; - multiplicité possible (60 % des gastrinomes, moins de 10 % des insulinomes); - hypervascularisation ;
- malignité radiologiquement difficile à apprécier; la probabilité augmente si taille > 2 cm.
500
2.4. Focus sur l'insulinome * L'insulinome représente environ 50 % des TNE du pancréas. Il est développé aux dépens des cellules bêtapancréatiques.
* L'incidence est estimée à 75 à 100 nouveaux cas par an en France. Il survient le plus souvent entre 30 et 50 ans. * Tumeur unique dans 90 % des cas. * Très majoritairement bénigne;< 10 % des insulinomes sont malins, avec une prédominance de métastases hépa tiques.
* Il est indispensable de localiser avec certitude la lésion sécrétant avant toute exérèse car la tumeur peut échapper à la palpation per-opératoire.
2.4.1. Symptômes
* Le plus souvent, il est révélé par une hypoglycémie, qui peut engager le pronostic vital et s'accompagner de mani festations neuropsychiatriques trompeuses. Le diagnostic est généralement tardif, car les signes de l'hypoglycémie chez l'adulte non diabétique sont polymorphes et peu typiques.
2.4.2. Triade de Whipple - Symptômes neuroglycopéniques ; - Glycémie< 50 mg/dL; - Résolution immédiate suite à l'apport ou l'ingestion de glucose.
* Des manifestations d'hypoglycémie à distance des repas, à l'occasion d'une activité sportive, en fin de nuit ou le matin à jeun, orientent vers une hypoglycémie organique. Le patient peut compenser les symptômes par une
augmentation de la consommation d'hydrates de carbone, pouvant amener une prise de poids.
501
Neuroglucopénie * Coma * État confusionnel * Troubles visuels ou de la parole * Crises comitiales * Troubles du comportement * Tremblements * Paresthésies
Réponse adrénergique
* Sueurs froides * Pâleur * Tachycardie, palpitations * Asthénie
* Anxiété
* L'hypoglycémie est responsable de deux types de manifestations : - neuroglucopénie ;
- réponse adrénergique.
502
2.4.3. Examen clinique * Interrogatoire: il recherche la prise de médicaments hypoglycémiants ou d'auto-injections d'insuline, un alcoo lisme, une endocrinopathie.
* L'examen clinique est le plus souvent normal. Il doit rechercher une éventuelle hépatomégalie (métastases hépa
tiques). La tumeur pancréatique n'est pas palpable.
503
2.4.4. Indications des examens de biologie devant une tumeur du pancréas endocrine
* Glycémie : hypoglycémie à jeun ou au moment d'un malaise. * Insulinémie généralement élevée. * Pro-insuline: taux élevé> 5 pmol/L lors d'une hypoglycémie. * Dosage du peptide-C : il oriente vers un insulinome si taux > 0,6 ng/ml au moment d'une hypoglycémie. Ce dosage permet le diagnostic différentiel avec des auto-injections d'insuline.
* L'épreuve de jeûne de 72 h est à réaliser en milieu hospitalier sous surveillance médicale stricte. Réalisation d'une insulinémie, du dosage du peptide-C et de la pro-insuline lors d'un malaise avec hypoglycémie. Une hypoglycé mie associée à une insulinémie et un peptide-C augmentés ou non freinés sont en faveur d'un insulinome.
* Recherche d'une NEM 1 : voir chapitre TNE.
504
2.4.6. Anatomo-pathologie * Le plus souvent de petite taille< 15 mm, unique et bénin. L'insulinome peut être extra-pancréatique dans 2 % des cas (pancréas aberrant, duodénum, antre, hile de la rate).
* Immunohistochimie : marquage de la tumeur par CGA, synaptophysine, insuline, pro-insuline. Il faut évaluer
l'index mitotique et l'indice de prolifération Ki67 comme pour les autres TNE.
505
2.4.7. Diagnostics différentiels * Autres causes d'hypoglycémie: hyperinsulinisme exogène (auto-injection d'insuline), auto-anticorps anti-insuline, alcoolisation aiguë, insuffisance rénale ou hépatique, chirurgie gastrique, insuffisances surrénalienne ou antéhypo
physaire, hypoglycémie fonctionnelle médicamenteuse.
506
3.1. Épidémiologie descriptive et notions générales * La découverte fortuite de lésions kystiques pancréatiques est de plus en plus fréquente depuis l'utilisation courante de l'imagerie (scanner abdominal, IRM abdominale, écho-endoscopie pancréatique).
* Les lésions kystiques du pancréas sont pour 90 % d'entre elles des pseudo-kystes pancréatiques compliquant des pancréatites aiguës ou chroniques.
* Les tumeurs kystiques du pancréas représentent les 10 % restants et 5 % des tumeurs du pancréas. * La découverte fortuite de lésions kystiques pancréatiques est de plus en plus fréquente. * Prévalence : - 2,4 % ;
- elle augmente avec l'âge: 10 % après 70 ans.* Pour le malade, c'est une situation stressante, marquée par un risque de multiplication d'examens. * L'évaluation du risque de cancérisation est l'enjeu principal de la stratégie diagnostique. On distingue: - des lésions sans risque de dégénérescence ou avec un risque négligeable (pseudokyste, cystadénome séreux, kystes congénitaux, kystes rétentionnels) ;
- des lésions à risque de dégénérescence faible (TIPMP des canaux secondaires, tumeur endocrine kystique) ; - des lésions à risque de dégénérescence élevé (cystadénome mucineux, TIPMP du canal principal). Les lésions sécrétant de la mucine (cystadénome mucineux, TIPMP) sont les plus à risque; - et des tumeurs kystiques dégénérées (cystadénocarcinome).
* Prise en charge diagnostique - anamnèse: consommation d'alcool, antécédents de pancréatites aiguë ou chronique; - examens morphologiques (TDM, IRM, écho-endoscopie). * Diagnostic différentiel
Les pseudo-kystes pancréatiques compliquant des pancréatites aiguës ou chroniques ne dégénèrent jamais ; en leur faveur: sexe masculin, facteurs de risque, aspect de la lésion kystique mais surtout du pancréas (parenchyme
et canaux pancréatiques).
507
3.2. Prescription raisonnée d'un examen d'imagerie * Les examens de première intention sont le scanner thoraco-abdominal et l'IRM pancréatique, pour analyser le parenchyme pancréatique non tumoral (atrophie, calcifications), les canaux pancréatiques, et décrire la lésion aux phases non injectée et injectée.
* L'écho-endoscopie est indispensable sauf si les examens précédents concluent formellement à un cystadénome séreux typique ou au diagnostic de cancer; elle permet de recueillir du matériel, à partager entre l'analyse bio chimique (taux d'ACE bas permet la distinction entre tumeur séreuse et autre lésion kystique, CA 19-9, lipase) et
l'analyse cytologique.
508
3.3. Principales tumeurs kystiques 3.3.1. Cystadénome séreux
* Atteint la femme de plus de 50 ans dans 75 % des cas. * Symptomatique seulement s'il comprime une structure canalaire de voisinage. * Le plus souvent unique, localisé au niveau de la tête du pancréas. * C'est la tumeur kystique du pancréas la plus fréquente après les pseudokystes. * Nombreux kystes millimétriques donnant un aspect loculaire, alvéolaire en nid d'abeille: lésions arrondies ou polylobées, à paroi fine, contenant de multiples logettes. La cicatrice centrale typique, parfois calcifiée, peut être visualisée.
* Imagerie (Figure 5) : - Lésion siège de micro kystes ( < 2 mm) d'aspect aréolaire, en nid d'abeille ; - Taille > 2 cm, calcification centrale ; - Absence de nodule endokystique ou d'épaississement des septas ;
- Absence de communication avec le canal pancréatique principal.* En ce cas, la ponction est inutile et non dénuée de risque. * L'analyse cytologique ou histologique est rarement contributive, car le liquide est pauci-cellulaire. * Les marqueurs tumoraux sont peu élevés : - ACE intra-kystique < 5 ng/ml; - CA 19-9 < 120 U/ml; - lipase intra-kystique basse.
* Le cystadénome séreux ne dégénère qu' exceptionnellement et justifie une surveillance allégée comprenant un seul
examen d'imagerie de confirmation réalisé entre 6 mois et 1 an après le diagnostic initial.
509
3.3.2. Cystadénome mucineux * Il survient dans 90 % des cas chez la femme de 30-50 ans. * Il peut se révéler par un ictère, une pancréatite ou une hémorragie digestive dans 10 % des cas. * Le plus souvent unique, 10-30 mm, localisé au niveau du corps ou de la queue du pancréas.
* C'est une lésion uni-kystique ou oligo-kystique ( < 6 kystes) limitée par un épithélium cylindrique muco-sécrétant
reposant sur un stroma pseudo-ovarien caractéristique.- aspect macro-kystique unique ; - présence de septas possible ;
- absence de communication avec le canal pancréatique principal ; - discret hypersignal du contenu sur les séquences en pondération Tl ; - absence de calcification ; - absence de prise de contraste ; - absence de bourgeon endokystique.
* L'analyse du liquide de ponction a un intérêt diagnostique, notamment lorsque ACE intra-kystique > 300 ng/ml ou CA 19-9 > 50 000 U/ml.
* Il requiert une chirurgie d'exérèse pancréatique réglée systématique, compte tenu du risque de transformation
maligne en cystadénocarcinome.
510
3.3.3. TIPMP * Il survient vers 65 ans et touche les 2 sexes. * Ce sont des lésions fréquentes, survenant jusqu'à 2 % des adultes et plus de 10 % des personnes� 70 ans.
* 50 % des TIPMP sont de découverte fortuite lors d'une imagerie et moins d'un tiers sont révélés par une pancréa tite aiguë. Révélation possible par des douleurs solaires, une stéatorrhée, un diabète, voire des signes cliniques de
tumeur maligne.* C'est un état précancéreux résultant de la prolifération anormale (susceptible de dégénérescence) de l'épithélium d'un canal pancréatique secrétant du mucus (qui obstrue la lumière des canaux biliaires générant poussées de pancréatites et dilatations kystiques). Il peut toucher tout ou partie du système canalaire.
* L'enjeu est de savoir si le canal principal est touché, ce qui augmente le risque de dégénérescence.
Que faire face à une TIPMP? Se poser 4 questions: -
sa localisation ?
-
cette TIPMP atteint-elle le canal pancréatique principal et/ou secondaire? existe-t-il des signes d'alarme en faveur d'une dégénérescence?
faut-il opérer, et si oui, quel geste proposer au patient?
511
3.3.3.1. Imagerie Scanographie avec injection de produit de contraste, IRM et écho-endoscopie, ponction peu contributive. * Objectifs : mettre en évidence : - la communication entre le kyste et un canal pancréatique ; - la présence ou non de bourgeons ( = cancer) ; - le caractère multiple ou multifocal de l'atteinte canalaire: caractéristique, surtout au niveau du crochet et de la queue du pancréas;
- des calcifications, présentes dans 10 à 15 % des cas.
* Résultats d'imagerie : - Atteinte du canal pancréatique principal (Figure 7) : ► dilatation du canal de Wirsung > 3 mm, pathognomonique si > 15 mm, augmentant vers la papille (accumulation du mucus dans le sens du flux) ;
► sans image de sténose ; ► atteinte diffuse ou segmentaire ;
► atrophie parenchymateuse dans 1/3 des cas.- Atteinte des canaux secondaires (Figure 8): ► lésion d'allure kystique; ► caractère communiquant avec le canal pancréatique principal (l'IRM est l'examen de référence);
► uni ou multiloculé séparé par de fins septa prenant un aspect en grappe de raisin.
- Au total: ► atteinte isolée du canal principal rare ; ► atteinte des canaux secondaires : 30 % des cas ;
► atteintes du canal principal et des canaux secondaires : > 2/3 des cas.
512
* L'endoscopie visualise une béance papillaire avec écoulement pathognomonique de mucus. * L'écho-endoscopie confirme la communication entre les canaux secondaires ectasiques et le canal de Wirsung.
Elle recherche des nodules muraux ( dégénérescence) et fait le diagnostic différentiel avec des bouchons de mucus.
513
3.3.3.2. Diagnostic différentiel * En cas d'atteinte du canal principal, le diagnostic différentiel en imagerie se fait avec l'adénocarcinome et la pan créatite chronique.
* En cas d'atteinte des canaux secondaires, le diagnostic différentiel se pose avec un cystadénome séreux ou muci
neux, mais surtout avec un pseudo-kyste.
514
3.3.3.3. Diagnostic de malignité * Envahissement du parenchyme pancréatique. * Présence d'un bourgeon tissulaire endocanalaire ou d'un nodule mural (carcinome in situ). * Prise de contraste de la paroi du canal pancréatique principal. * Envahissement vasculaire veineux de contiguïté.
* Infiltration de la graisse péri-pancréatique, atteinte ganglionnaire.
515
3.3.3.4. Conduite à tenir * L'atteinte du canal principal (dilatation> 1 cm)) amène un risque de dégénérescence à 5 ans de 50 %, d'où une indication opératoire formelle.
* En cas d'atteinte isolée des canaux secondaires, le risque de dégénérescence à 5 ans est de 5 à 15 %.
516
* Le cancer de l'oesophage est un cancer relativement peu fréquent et de mauvais pronostic. * Il convient de distinguer les deux types histologiques les plus fréquents : les cancers épidermoïdes en lien avec l'intoxication alcoolo-tabagique et les adénocarcinomes, le plus souvent liés à la dégénérescence d'un endobra chyoesophage et à l'obésité.
* L'épidémiologie se modifie depuis plusieurs années avec une augmentation relative de la fréquence des adéno carcinomes.
* Le diagnostic de cancer oesophagien doit systématiquement être évoqué devant une dysphagie progressive qui doit conduire à la réalisation d'une fibroscopie oesogastrique avec biopsies.
* Le diagnostic de certitude repose sur l'examen anatomo-pathologique des biopsies lésionnelles réalisées au cours de la fibroscopie oesogastrique.
* Des pathologies associées se développant sur le même terrain à risque doivent être systématiquement recherchées en cas d'intoxication alcoolo-tabagique (cancers ORL ou pulmonaire, cirrhose ... ).
* Le scanner thoraco-abdomino-pelvien est le premier examen complémentaire à réaliser après l'endoscopie. * Le bilan pré-thérapeutique apprécie l'extension loco-régionale et l'extension à distance de la tumeur. Une évalua
tion de l'état général, nutritionnel et des comorbidités du patient est indispensable.
517
Epidémiologie 1.1. Incidence et prévalence des cancers de l'oesophage en France
* Le sevrage de la consommation alcoolique et tabagique est un point essentiel de la prise en charge thérapeutique. ;
Le cancer de l'oesophage est une tumeur d'incidence relativement faible, de mauvais pronostic, touchant plus particulièrement les hommes de plus de 50 ans.
* On dénombre environ 480 000 nouveaux cas de cancer de l'oesophage par an dans le monde. Il existe de grandes variations d'incidence avec des pays à forte incidence (continent asiatique, Chine, Iran ... ) et des pays à plus faible incidence (continent africain, États-Unis ... ). En Europe, l'incidence est considérée comme moyenne.
* En France, l'incidence est en diminution progressive depuis 30 ans avec 5 445 nouveaux cas estimés en 2018. Le taux d'incidence standardisé monde est de 6,8 cas pour 100 000 chez l'homme et de 1,5 cas pour 100 000 chez la femme (données 2018).
* Il représente 2 % des cancers et 10 % des cancers digestifs. C'est une maladie à prédominance masculine: le sex ratio est de 4/ 1.
* L'incidence est en diminution chez les hommes alors qu'elle est stable ou en légère augmentation chez les femmes. * On observe une variabilité régionale importante avec une incidence plus élevée dans le nord et le nord-ouest du pays (Bretagne et Normandie). Néanmoins, c'est dans ces régions que la baisse d'incidence est la plus importante (liée à la diminution de la consommation d'alcool).
* La majorité des cas sont diagnostiqués après 50 ans. L'âge moyen au diagnostic est de 67 ans pour les hommes et
de 70 ans pour les femmes (données 2018).
518
1.2. Pronostic * Le pronostic général des cancers de l'oesophage est sombre. Il est responsable de 3 725 décès par an (données 2018). Le taux de mortalité a diminué ces dernières années parallèlement au taux d'incidence.
* La survie globale à 5 ans tous stades confondus est de l'ordre de 10 % - 15 %. Ce mauvais pronostic est lié notam ment à son extension au diagnostic(> 60 % des cas sont diagnostiqués à un stade localement avancé ou métasta tique). La survie reste mauvaise même en cas de stade localisé (taux de survie< 40 % à 5 ans). Elle est quasiment
nulle à 5 ans en cas de stade métastatique (taux de survie< 5 % à 5 ans).
519
1.3. Principaux types histologiques de cancer de l 1oesophage * Deux types histologiques principaux sont retrouvés (Tableau 1): - les carcinomes épidermoïdes, classiquement les plus fréquents; leur fréquence est en diminution. Ces tumeurs peuvent siéger tout le long de l' oesophage et se localisent le plus souvent au niveau de ses 2/3 supérieurs. On note une association fréquente, synchrone ou métachrone, avec des cancers des voies aéra-digestives supérieures et broncho-pulmonaires;
- le deuxième type histologique est l'adénocarcinome dont la fréquence relative est en forte augmentation. Ces tumeurs siègent le plus souvent au niveau du tiers inférieur. L'incidence de l' adénocarcinome a considérablement augmenté ces dernières années aux États-Unis et en Europe occidentale pour rejoindre voire dépasser celle du
carcinome épidermoïde en diminution ;
520
Tableau 1. CANCER DE L'OESOPHAGE: TYPES HISTOLOGIQUES Cancers épidermoïdes Incidence en diminution
Homme> femme après 60 ans 1/ 3 supérieur et 1/3 moyen Facteurs de risque :
Alcool - tabac +++
Comorbidités et cancers associés : - Cirrhose - BPCO - CHC
- Cancers ORL et bronchiques
1 EBO : Endobrachyoesophage
Adénocarcinomes
Augmentation relative Homme> femme
1/ 3 inférieur++ Facteurs de risque : :
RGO chronique avec EBO' de type intestinal++ -Obésité +
- Rôle du tabac moins net
521
1.4. Facteurs de risque et principales lésions augmentant le risque de survenue ultérieure d'un cancer de l'oesophage (Tableau 2)
Les facteurs de risque du cancer de l'oesophage dépendent du type histologique. 1..4.1.. Carcinome épidermoïde
* Ils sont principalement liés à l'intoxication alcoolo-tabagique avec un lien direct entre le risque de cancer et l'importance de l'intoxication : - l'alcool: lien direct avec la consommation alcoolique avec un risque x 20 en cas d'alcoolisme chronique; risque accru pour les alcools consommés chauds ;
- le tabac : risque x 5 en cas de tabagisme actif;- l'association alcool - tabac++: ► principal facteur de risque des cancers épidermoïdes ++ ► synergie du risque cancérigène : le risque est multiplié par 100 ! ► responsable de 90 % des carcinomes épidermoïdes ;
► lien direct entre le risque et l'importance de l'intoxication alcoolo-tabagique.autres facteurs de risque : ► ATCD de cancer des V ADS ++ : association épidémiologique avec un risque de cancer oesophagien x 30 ; ► radiothérapie médiastinale (antécédent de radiothérapie pour lymphome ou maladie de Hodgkin, cancer du sein irradié parfois de nombreuses années auparavant) ;
► lésions précancéreuses à risque de dégénérescence tardive (au bout de nombreuses années) : * achalasie = méga-oesophage idiopathique; * brûlures caustiques ; * diverticules oesophagiens (Zenker) ; * sclérodermie ; * tylose (kératodermie palmoplantaire).
► facteurs alimentaires (boissons chaudes [thé, maté chaud en Amérique du Sud], carences protidiques);
► rôle discuté du virus HPV (Human papillomavirus) en l'absence d'intoxication alcool-tabac.
522
* Ce terrain nécessite de rechercher des comorbidités liées à l'intoxication alcool-tabac ++ : -
Cancer des voies aéro-digestives supérieures (VADS}, cancer broncho-pulmonaire: ► Réalisation systématique d'un examen ORL avec naso-fibroscopie + /-associée à une pan endoscopie des VADS et d'une fibroscopie bronchique lors du bilan initial des cancers épidermoïdes ;
-
Bronchite chronique obstructive (BPCO);
Pathologies hép.atiques: hépatopathie alcoolique, cirrhose hépatique, carcinome hépatocellulaire ...
523
CANCER DE L'OESOPHAGE : LÉSIONS PRÉCANCÉREUSES Cancer épidermoïde
* Méga-oesophage idiopathique(= achalasie) * OEsophagite caustique * Diverticules oesophagiens (diverticule Zenker) * Sclérodermie
* OEsophagite radique
* Tylose
adk * Endobrachyoesophage (métaplasie intestinale)++ * Évoluant vers la dysplasie de bas grade, puis de haut grade
524
1.4.2. Adénocarcinome * Il provient le plus souvent de la transformation d'un endobrachyoesophage (EBO ou oesophage de Barrett) lui même secondaire à un reflux gastro-oesophagien (RGO) chronique.
* L'adénocarcinome oesophagien est plus fréquent chez les patients en surpoids, obèses et/ou diabétiques de type 2. Il est alors lié à l'excès alimentaire, aux calories d'origine animale et à l'insuffisance d'activité physique.
* Le tabac est également un facteur de risque dans ce type histologique.
L'EBO est le facteur de risque principal de l'adénocarcinome+++.
525
Endobrachyoesophage (oesophage de Barrett) * C'est la cicatrisation pathologique de la muqueuse oesophagienne sur des lésions d'oesophagite peptique (RGO chronique) avec remplacement (métaplasie) de l'épithélium malpighien du 1/3 inférieur en épithélium glandulaire cylindrique. La métaplasie glandulaire est fundique ou intestinale, cette dernière étant particuliè rement à risque de dysplasie et de dégénérescence. La présence d'un EBO multiplie par 30 à 100 le risque de cancer de l'oesophage par rapport à la population générale sans EBO et nécessite une surveillance rapprochée par endoscopie et biopsies. La plupart des adénocarcinomes sur EBO surviennent selon une séquence méta plasie intestinale/dysplasie de grade croissant/cancer:
RGO chronique➔ oesophagite peptique➔ EBO (= métaplasie, sans dysplasie)➔ EBO avec dysplasie bas grade➔ EBO avec dysplasie de haut grade➔ dégénérescence en adénocarcinome
* 10 % des oesophagites peptiques évoluent vers l'EBO. * 10 % des EBO évoluent vers la dysplasie avec le risque de dégénérescence. * But de la surveillance des EBO: diagnostiquer tôt une dysplasie ou une lésion invasive débutante et améliorer la survie. Surveillance par endoscopies avec biopsies multiples étagées. Pas de dysplasie : surveillance endoscopique tous les 2 à 5 ans (en fonction de la taille de l'EBO : endoscopies rapprochées en cas d'EBO long).
-
Dysplasie de bas grade suspectée : contrôle à 2 ou 3 mois après traitement par IPP à double dose (endoscopie+ biopsies avec double lecture). Dysplasie de bas grade confirmée : (endoscopie+ biopsies étagées) tous les 6 mois la première année puis une fois/an. Dysplasie de haut grade : contrôle à 1 mois ; si la dysplasie est confirmée (double lecture anatomo
pathologique): traitement endoscopique (mucosectomie) ou chirurgical.
526
2. Histoire naturelle * Le cancer de l' oesophage se développe à partir de l'épithélium oesophagien puis a une extension en profon deur dans la paroi infiltrant progressivement les différentes couches de l'organe jusqu'au tissu médiastinal péri oesophagien. L'extension se fait alors vers les structures et organes médiastinaux adjacents (arbre trachéo-bron chique, péricarde, aorte ... ) (Figures la-lb-le).
* L'extension est également longitudinale le long de l'organe vers le haut ou le bas (atteinte possible de la jonction oesogastrique et de l'estomac) avec possibilité de ponts de muqueuse saine.
* L'extension lymphatique est fréquente vers les ganglions péri-oesophagiens, médiastinaux, puis vers la petite courbure et la région coeliaque vers le bas ou les ganglions sus-claviculaires ou cervicaux vers le haut.
* L'extension par voie hématogène avec métastases à distance (poumon, foie, principalement puis os, cerveau ... ). * Le développement de la tumeur entraîne une altération de l'état général et une dénutrition sévère jusqu'à la cachexie par dysphagie et évolution tumorale. Des infections médiastinales et pulmonaires et des pneumopathies d'inhalation sont fréquentes (fausses-routes, fistule oeso-trachéale ou bronchique). Des hématémèses sont pos
sibles par rupture d'un gros vaisseau médiastinal.
527
Principales circonstances de découverte et manifestations cliniques du cancer de l'oesophage
3.1. Rarement de découverte fortuite * Ce cancer est longtemps asymptomatique ++, expliquant un diagnostic souvent tardif: - en France, il n'existe pas de protocole de dépistage organisé dans la population générale ( contrairement aux pays asiatiques) ;
- il peut être de découverte fortuite sur un bilan endoscopique ou radiologique: bilan endoscopique systématique
en cas d'ATCD de cancer ORL, bilan de cirrhose, surveillance régulière d'un EBO (dépistage individuel) ...
528
3.2. Le plus souvent le diagnostic se fait sur des symptômes thoraciques * Témoins le plus souvent de tumeurs déjà avancées: - dysphagie +++, organique C'est le principal signe clinique des cancers oesophagiens ++; Elle est progressive: au début simple accrochage intermittent des aliments; d'abord aux solides (initialement viande, croûte du pain ... ), puis aux liquides, puis aggravation jusqu'à l'aphagie complète; permanente sans
rétrocession.Isolée, puis associée à des régurgitations, un hoquet, une haleine fétide (stase alimentaire), une odynophagie et des douleurs thoraciques.
- plus rarement : hématémèse.
TOUTE DYSPHAGIE PROGRESSIVE DOIT FAIRE RÉALISER UNE FIBROSCOPIE OESOGASTRODUODÉNALE
(FOGD) AVEC BIOPSIES de toute lésion suspecte.
529
3.3. Signes en rapport avec une extension loco-régionale (tumeurs localement avancées) * Syndromes médiastinaux (envahissement des structures médiastinales): - dysphonie (voix bitonale et paralysie de la corde vocale gauche [par atteinte du nerf récurrent gauche]); - toux à la déglutition (2 mécanismes possibles : fausse route par paralysie de la corde vocale gauche [ envahissement du nerf récurrent] - fistule trachéo ou broncho-oesophagienne) ;
- surinfections pulmonaires à répétition ;
- douleurs thoraciques rétro-sternales ou inter-scapulaires.
530
3.4. Signes généraux (altération de l'état général = AEG) * Amaigrissement, asthénie, anorexie. * Parfois unique signe d'appel.
Toute AEG importante chez un patient alcoolo-tabagique doit faire rechercher un cancer de
l'oesophage.
531
3.5. Signes en rapport avec une extension métastatique révélatrice * Adénopathie sus-claviculaire notamment gauche (ganglion de Troisier). * Foie (douleurs abdominales, hépatomégalie nodulaire ... ). * Poumon (dyspnée, épanchement pleural. .. ).
* Os (douleurs osseuses inflammatoires, hypercalcémie ... ).
532
4. Diagnostic de certitude : indications de la fibroscopie oesogastriq ue
Le DIAGNOSTIC de certitude repose sur l'endoscopie +++ oesogastrique et l'examen anatomo pathologique de biopsies.
* Fibroscopie oesogastrique ++ - Patient à jeun, informé, après vérification du bilan d'hémostase, sous anesthésie locale ou générale. - Visualisation de la tumeur oesophagienne : aspect, étendue sur la circonférence, franchissable ou non ( une tumeur non franchissable par l'endoscope est très souvent de stade � T3 selon la classification TNM [voir
ci- après]).- TOPOGRAPHIE (distance / arcades dentaires), hauteur de la lésion, distance par rapport à la ligne Z (= jonction des muqueuses oesophagienne et gastrique).
- Permet la réalisation de biopsies multiples ++ avec examen anatomo-pathologique ++ : type histologique, grade selon !'OMS, évaluation de l'expression d'HER2 par immunohistochimie (pour les adénocarcinomes de la jonction oesogastrique métastatiques).
- Cancers superficiels et dépistage en cas de lésions précancéreuses : le diagnostic est parfois difficile (intérêt des
colorations++: bleu et Lugo!, colorations virtuelles [NBI = narrow band imaging}).
533
5. Bilan pré-thérapeutique C'est une étape primordiale de la prise en charge des cancers oesophagiens, car les modalités du traitement dépendent de paramètres essentiels que sont le type histologique, l'extension du cancer, l'état général et nutritionnel et les comorbidités du malade.
* Les objectifs du bilan pré-thérapeutique sont donc multiples : - Bilan d'extension (Figure 2): ► bilan d'extension local ; ► bilan d'extension loco-régional; ► bilan d'extension à distance ;
- Bilan général (comorbidités, pathologies associées) et évaluation du statut nutritionnel.
* Ce bilan permettra de déterminer le stade, le pronostic de la tumeur et son éventuelle opérabilit
534
5.1. Examen clinique * Interrogatoire - Antécédents et facteurs de risque (RGO, consommation alcool, tabac à quantifier) ... - Comorbidités connues (ATCD de cancers [ORL, pulmonaire], hépatopathie, diabète, coronaropathie, BPCO ... ).
- Signes fonctionnels (dysphagie, douleur, toux à la déglutition ... ).
- Poids, IMC, perte de poids à quantifier. - Statut de performance OMS.
* Examen clinique - Signes en faveur d'une extension loco-régionale importante : ► dysphonie (voie bitonale) par paralysie récurentielle gauche (envahissement du nerf récurrent gauche par la tumeur ou des adénopathies métastatiques).
► Signes en faveur d'une extension métastatique : adénopathie sus-claviculaire gauche (ou ganglion de Troisier, qui témoigne toutefois d'une extension loco-régionale et non à distance pour les carcinomes oesophagiens du tiers supérieur de l'oesophage; à noter que le ganglion de Troisier se trouve parfois à droite).
► Signes cliniques à la recherche de comorbidités: signes cliniques de cirrhose ou de BPCO ... 3 signes cliniques sont évocateurs de tumeurs localement évoluées ou métastatiques non opérables :
* toux à la déglutition; * dysphonie (voie bitonale) par paralysie de la corde vocale gauche (envahissement du récurrent gauche);
* adénopathie sus-claviculaire gauche (Troisier).
535
5.2. Stratégie d'exploration par imagerie d'une tumeur de l'oesophage 5.2.1.. le scanner cervical et thoraco-abdomino-pelvien ++ (CTAP)
* Avec et sans injection de produit de contraste iodé (en l'absence d'allergie et après vérification de la fonction rénale).
* C'est le premier examen à demander après confirmation du diagnostic par la fibroscopie oesogastrique. * Il évalue l'extension loco-régionale de la tumeur: - visualisation de la tumeur: localisation, hauteur ... - rapport aux organes de voisinage ; - recherche des adénopathies médiastinales (fenêtres médiastinales).
* Il évalue l'extension à distance de la tumeur: adénopathies cervicales ou coeliaques, adénopathies mésentériques,
métastases pulmonaires, métastases hépatiques ...
536
5.2.2. le TEP-TOM * Examen non systématique. * Non indiqué en cas d'extension métastatique évidente au scanner TAP. * Imagerie morphologique et métabolique après injection de FDG marqué au fluor (TEP-TDM au 18-FDG). * Participe au bilan d'extension loco-régional (adénopathies médiastinales) et à distance. * De plus en plus utilisé.
* Dans certains cas, il permet l'évaluation de la réponse à une chimio-radiothérapie néo-adjuvante.
537
5.2.3. Échographie cervicale +/- biopsies ou cytoponction * Non systématique. * En cas d'adénopathie cervicale ou sus-claviculaire suspecte.
5.2.4. Transit oesophagien
* Non systématique. * Permet de préciser la localisation et la hauteur de la tumeur et son extension sur l'estomac.
* Parfois demandé avant la chirurgie.
538
5.2.5. Scintigraphie osseuse et scanner/lRM cérébrale * Non systématiques. * Ces examens ne sont prescrits que si point d'appel clinique++. * Ils permettent de détecter des métastases à distance (cérébrales pour le scanner/IRM cérébrale et osseuses pour la scintigraphie).
* La scintigraphie osseuse n'est pas utile si un TEP-TDM au 18-FDG a été réalisé auparavant, car cet examen
permet de détecter également les métastases osseuses.
539
5.3. Les autres examens complémentaires 5.3.1.. L'écho-endoscopie oesophagienne
* Examen non systématique (elle n'est pas indiquée en présence d'une tumeur manifestement localement avancée ou métastatique).
* Évalue avec précision l'extension pariétale de la tumeur (T) et l'extension ganglionnaire loco-régionale (N). * Peut guider la biopsie d'adénopathies médiastinales suspectes (biopsies trans-oesophagiennes). * N'est possible que pour une tumeur franchissable (les tumeurs non franchissables sont le plus souvent de stade avancé� T3).
* Intéressante dans les tumeurs superficielles pour différencier un stade intra-muqueux d'un stade sous-muqueux.
540
5.3.2. Examen ORL : naso-fibroscopie et pan-endoscopie des voies aérodigestives supérieures
* Recherche de cancers associés.
* SYSTÉMATIQUEMENT indiqué dans les cancers épidermoïdes quelle que soit la localisation (également dans les adénocarcinomes chez un patient fumeur) pour rechercher un second cancer ORL associé.
* La naso-fibroscopie permet d'examiner les fosses nasales, le larynx et le pharynx en consultation. * La pan-endoscopie est un examen sous anesthésie générale, de deuxième intention, qui permet d'examiner en plus les 2/3 supérieurs de l'oesophage et l'arbre trachéo-bronchique ainsi que la réalisation de biopsies.
* Recherche une paralysie récurentielle (cancers du 1/3 moyen ou supérieur).
* Non indiqué pour les adénocarcinomes du 1/3 inférieur chez le non-fumeur.
541
5.3.3. Fibroscopie trachéo-bronchique * Extension loco-régionale : indication systématique pour les deux types histologiques dans les cancers du tiers supérieur et du tiers moyen pour rechercher une extension à la trachée (1/3 supérieur), la carène ou à la bronche souche gauche (1/3 moyen).
* Recherche de cancers associés: systématiquement indiquée dans les cancers épidermoïdes (également dans les adénocarcinomes chez un patient fumeur) pour rechercher un second cancer bronchique associé.
* Non indiquée pour les adénocarcinomes du 1/3 inférieur chez le non-fumeur.
NE PAS OUBLIER DE RECHERCHER DES CANCERS ASSOCIÉS EN CAS DE CARCINOME ÉPIDERMOÏDE (20 %
de cancers associés synchrones).
542
5.3.4. Marqueurs tumoraux * Non systématiques. * SCC pour les cancers épidermoïdes, ACE et CA19-9 pour les adénocarcinomes. * Ils n'ont pas d'indication pour le diagnostic++.
* Mais sont utilisés pour le suivi du patient s'ils sont élevés initialement.
543
5.3.5. Laparoscopie exploratrice * Non systématique. * Conseillée dans le bilan initial des adénocarcinomes oesophagiens ou de la jonction oesogastrique à la recherche
d'une carcinose péritonéale.* Chez un patient semblant, par ailleurs, accessible à un traitement curatif. * En l'absence d'extension péritonéale évidente sur le bilan radiologique.
544
5.4. Bilan d'état général et d'opérabilité ++ * Il évalue le terrain, l'état général et nutritionnel et apprécie la faisabilité des différentes options thérapeutiques.
5.4.1. Bilan général et pré-opératoire
* Clinique : évaluation du statut de performance OMS et examen général. * Bilan cardio-vasculaire: - Consultation cardiologique, ECG, échographie cardiaque trans-thoracique ... - Bilan respiratoire : ► explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) +++ ► gazométrie artérielle.
* Fonction hépatique.
* Fonction rénale.5.4.2. Bilan nutritionnel ++ * Essentiel dans le bilan initial et dans le suivi ++ :
- Clinique : poids, indice de masse corporelle (IMC) et pourcentage d'amaigrissement par rapport au poids de forme. La perte de poids d'au moins 10 % témoin d'une dénutrition sévère est un facteur de mauvais pronostic.
- Biologie : protidémie, albuminémie, pré-albuminémie. 5.4.3. Consultation d'aide au sevrage tabagique et alcoolique
* Consultation d'aide au sevrage tabagique et alcoolique.
545
A 1. Cancérogenèse 1.1. Histoire naturelle du cancer * Le cancer résulte de la multiplication de cellules qui : - échappent aux mécanismes régulant l'homéostasie tissulaire (prolifération, survie et différenciation cellulaire) et,
- acquièrent les capacités d'envahir les tissus avoisinants ( envahissement loco-régional) et à distance (métastases).
* Le développement du cancer se déroule sur une période de temps qui peut être assez longue (plusieurs années à plusieurs dizaines d'années). Cependant, le développement et l'évolution clinique sont très variables selon le type de cancer (en fonction de l'organe d'origine, du type histologique et des caractéristiques phénotypiques de la
tumeur) : celle-ci peut être très agressive ou au contraire, plutôt indolente.
546
1.1.1. Étapes de la carcinogenèse * La carcinogenèse est un processus multi-étapes. * L'étude de cellules d'origine humaine ou murine, cultivées in vitro, a permis de définir la notion d'immortalisa tion cellulaire (cellule capable de proliférer in vitro indéfiniment, du fait de l'absence de sénescence réplicative) et de transformation cellulaire (cellule immortalisée, ayant perdu l'inhibition de contact, capable de proliférer sans ancrage et de former des tumeurs chez la souris immunodéficiente).
* L'étude de modèles expérimentaux, cellulaires et animaux, a permis de définir trois étapes clés dans le dévelop pement d'un cancer : - l'initiation: lésion rapide, irréversible et transmissible de !'ADN, induite par un facteur carcinogène (facteur physique : radiations UV, radiations ionisantes ; facteur chimique : hydrocarbures aromatiques polycycliques, métaux lourds, amines aromatiques ... ; facteur viral: infection par HBV, EBV, HPV ... ) ;
- la promotion : exposition prolongée, répétée ou continue à une substance qui entretient et stabilise la lésion initiée (stimuli mitogènes: cytokines, facteurs de croissance, hormones ... ). Elle aboutit à l'expansion clonale
des cellules pré-tumorales;la progression: caractérisée par l'acquisition des capacités de prolifération/survie cellulaire, de résistance à l'apoptose (mort cellulaire programmée), d'immortalisation, l'acquisition des capacités d'invasion locale et de
dissémination à distance (formation de métastases).
547
1..1..2. Étapes de l'évolution d'un cancer d'origine épithéliale * L'étude de modèles expérimentaux et l'analyse histologique des lésions pré-tumorales a permis d'identifier plusieurs étapes histologiques dans le développement de cancers à partir des épithéliums (de revêtement ou
glandulaires) (Figure 1) :* La dysplasie (néoplasie intra-épithéliale) : - caractérisée par des anomalies de la prolifération et de la différenciation cellulaire ;
- mise en évidence par des anomalies architecturales tissulaires et des anomalies cytologiques (mitoses, anomalies nucléaires ... );
- secondaire à un état inflammatoire chronique (ex. : gastrite, reflux gastro-oesophagien), une infection virale (ex: infection à papillomavirus), une exposition à des substances carcinogènes (tabagisme);
- définie par sa sévérité: bas grade ou haut grade (parfois trois catégories: légère/modérée/sévère). La dysplasie ou néoplasie intra-épithéliale sévère/de haut grade est équivalente au carcinome in situ;
- évolutions possibles : régression, stabilité, évolution vers un carcinome invasif. * Le carcinome in situ :
- caractérisé par des anomalies de la prolifération et de la différenciation cellulaire associées à des anomalies d'organisation des cellules entre elles, sans franchissement de la membrane basale ( = sans stroma, ni vascularisation) ;
- parfois m ultifocal ( cancérogenèse de champ) ; - évolutions possibles : régression, stabilité, évolution vers un carcinome invasif.
* Le carcinome invasif: - défini par le franchissement de la membrane basale et un envahissement du tissu conjonctif sous-jacent; - la croissance tumorale nécessite une néoangiogenèse ;
- la tumeur comporte un composant stroma! (vasculaire, mésenchymateux, immunitaire).Ces différents stades d'évolution d'une lésion apparaîtront clairement à la lecture du compte-rendu anatomo-pathologique d'une biopsie ou d'une exérèse chirurgicale de la lésion.
548
1..1..3. Dissémination des cellules tumorales * Invasion loco-régionale: - invasion des tissus adjacents par contiguïté ; - invasion des vaisseaux sanguins et lymphatiques ; - envahissement des gaines nerveuses.
* Dissémination et formation de métastases : -
dissémination par voie lymphatique (ganglion sentinelle : défini comme étant le premier relais ganglionnaire drainant la tumeur);
- dissémination par voie sanguine (localisation préférentielle des métastases en fonction du drainage veineux porte ou cave) ;
- dissémination intra-canalaire (voies excrétrices urinaires), intra-cavitaire (péritoine, plèvre, méninges) ;
- localisation préférentielle des métastases selon le cancer primitif.
549
1..1..4. Lésion pré-tumorale et pathologie prédisposante * Pathologie prédisposante: pathologie associée à un risque accru de développer une lésion cancéreuse (endo-bra chyoesophage, pathologie inflammatoire telle que maladie inflammatoire chronique intestinale, hémochroma tose ... ).
* Lésion pré-cancéreuse : lésion histologique associée à un risque élevé de survenue de cancer (hyperplasie aty
pique, dysplasie, polype adénomateux colorectal. .. ).
550
1.2. Biologie des cellules cancéreuses * Les cellules cancéreuses présentent un ensemble de caractéristiques fonctionnelles, associées de manière variable (Tableau 1). Les mutations des proto-oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur permettent aux cellules d'acquérir ces caractéristiques, indispensables pour transformer une cellule normale en cellule cancéreuse. L'ac quisition de ces propriétés est facilitée par l'instabilité génétique des cellules tumorales et l'existence d'une inflam mation tissulaire.
Tableau 1. CARACTÉRISTIQUES DES CELLULES CANCÉREUSES
Principales caractéristiques des cellules cancéreuses, selon la publication d'Hanahan et Weinberg, Cell, 2011. Selon ces auteurs, l'existence d'une inflammation tissulaire et d'une instabilité génétique sont considérées comme des processus favorisant l'acquisition des différentes propriétés des cellules tumorales.
* Auto-suffisance en signaux de prolifération (mutation des proto-oncogènes et gain de fonction) * Insensibilité aux signaux inhibant la croissance cellulaire (mutation des gènes suppresseurs des tumeurs et perte de fonction)
* Échappement à l'apoptose * Capacité réplicative illimitée (immortalisation-implication des télomères et télomérase) * Capacité d'induire une néoangiogenèse (implication de VEGF/VEGFR) * Propriétés d'invasion tissulaire locale et de formation de métastases à distance * Métabolisme énergétique spécifique
* Capacité d'échapper à la réponse immunitaire anti-tumorale (implication de PD-1/PDL-1)* La notion de cellule souche tumorale a été établie à partir d'expériences de transplantation de cellules triées (cellules leucémiques ou cellules issues de tumeurs solides) chez la souris immuno-déficiente. Dans ces modèles, seules certaines cellules, en faible nombre (cellules souches tumorales) ont la capacité de donner naissance à une tumeur: elles possèdent des propriétés d'auto-renouvellement, de multipotence (différenciation vers différents linéages cellulaires), de quiescence ou de multiplication et d'initiation tumorale. Elles seraient à l'origine de la résistance aux traitements, des rechutes tumorales et des disséminations métastatiques.
* La transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) définit un état transitoire des cellules épithéliales cancéreuses, au cours duquel ces cellules perdent des caractéristiques épithéliales et acquièrent des caractéristiques phéno typiques de cellules mésenchymateuses, les rendant mobiles, propices à la migration et au développement de
métastases.
551
1.3. Généralités : approche constitutionnelle et tumorale * Les cellules cancéreuses sont porteuses d'anomalies génétiques multiples, accumulées au cours des divisions cellulaires (Figure 2).
* Le taux de mutation est variable selon le type de cancer. Il est très élevé dans les cancers associés à une exposition
carcinogène (ex.: cancers du poumon et tabac, cancers cutanés et radiations UV).
552
1.4. Oncogène, gène suppresseur de tumeur * Oncogène : forme « activée » d'un gène (gain de fonction) qui code pour des protéines induisant la prolifération et/ou la survie cellulaire (par extension: favorise le processus oncogénique) : - les proto-oncogènes ( = gène normal non activé) codent des protéines impliquées dans les signaux de prolifération et de survie cellulaire (facteurs de croissance et leurs récepteurs, protéines de la signalisation intracellulaire, facteurs de transcription, etc.) ;
- ils sont souvent des homologues de gènes transformants d'origine virale (v-onc); - leur activation les rend oncogéniques et ils sont alors appelés oncogènes ; - l'activation peut être quantitative (surexpression due à une amplification, une translocation ou à d'autres mécanismes ... ) ou qualitative (mutation faux sens, micro-délétion ou insertion conservant le cadre de lecture, translocation avec fusion de gènes différents) ;
- un allèle activé suffit (effet dominant au niveau du phénotype cellulaire);
- l'oncogène peut être codé par un génome viral ayant infecté la cellule.
553
* Gène suppresseur de tumeur : gène dont la perte de fonction favorise la prolifération et/ou la survie cellulaire (par extension: favorise le processus oncogénique) : - les gènes suppresseurs de tumeurs codent des protéines contrôlant la prolifération et la survie cellulaire (RBl codant pour la protéine du rétinoblastome, TP53, PTEN, etc.) et la différenciation (APC) ou pour des protéines contrôlant la stabilité du génome (gènes impliqués dans les processus de réparation des dommages à l'ADN);
- l'inactivation peut être due à une délétion totale ou partielle du gène, à une méthylation du promoteur du gène conduisant à une perte d'expression du gène, à une mutation (mutation non-sens, décalage du cadre de lecture) ;
- l'inactivation est généralement bi-allélique (hypothèse « two hits » de Knudson) ; - la plupart des syndromes de prédisposition génétique au cancer impliquent des gènes suppresseurs de tumeur : un allèle est inactivé au niveau germinal (dans toutes les cellules de l'individu), le deuxième allèle sera par la
suite inactivé dans les cellules tumorales.
554
1.5. Physiopathologie des cancers sporadiques: facteurs de risque * Les cancers d'origine sporadique sont dus à des altérations génétiques induites par l'exposition à des éléments mutagènes (tabac, soleil), à des facteurs oncogéniques d'origine virale (papillomavirus ... ) et/ou à une inflamma tion chronique entretenue par des facteurs environnementaux ou comportementaux (alcool. .. ). L'inflammation chronique favorise la cancérogenèse par de multiples mécanismes (mutagénèse induite par les dérivés oxygé nés réactifs, présence de cytokines favorisant la prolifération cellulaire et inhibant la réponse immunitaire anti
tumorale).* L'exposition à des facteurs de risque professionnels, comportant des éléments mutagènes et/ou inflammatoires est détaillée plus loin (cf infra, cancers professionnels).
555
1.6. Hétérogénéité tumorale * Les études de séquençage de haut débit du génome tumoral ont montré qu'il existe des variations spatio-tempo relles du génome tumoral. En effet, ce génome subit des variations (mutations, gains et pertes de segments chro mosomiques, réarrangements intra ou inter-chromosomiques) au cours des divisions cellulaires, dans la tumeur primitive et dans les différentes localisations secondaires, donnant naissance à des sous-clones génétiquement hétérogènes (Figure 3).
* Cette hétérogénéité est plus ou moins marquée selon le type de cancer.
556
2. Oncogénétique constitutionnelle * L'oncogénétique constitutionnelle concerne les altérations génétiques héréditaires: «germinales» ou« consti tutionnelles », qui peuvent être mises en évidence dans les cellules normales de l'individu. Alors que la géné tique moléculaire des cancers ou génétique somatique concerne les altérations génétiques acquises des cellules
tumorales.
557
2.1. Définitions (forme familiale de cancer, syndrome de prédisposition génétique au cancer) * La plupart des cancers surviennent de manière sporadique; peuvent y participer l'exposition aux facteurs carcino
gènes liés à l'environnement ou au mode de vie. Dans environ 10 à 20 % des cancers, on peut mettre en évidence une agrégation familiale de cas de cancers, dont certains liés à des facteurs génétiques participant au développe ment de tumeurs : on parle de formes familiales.
* Parmi ces formes familiales, on distingue les syndromes de prédisposition génétique aux cancers, dus à la présence d'une mutation germinale (constitutionnelle) identifiée qui augmente fortement le risque de cancer(s) au cours de la vie de l'individu. Ils représentent environ 5 à 10 % des cas de cancer; ce pourcentage est plus élevé lorsque le
diagnostic de cancer est porté avant l'âge de 40 ans.
558
2.2. Consultations d'oncogénétique (organisation, réglementation) En cas de suspicion de forme familiale et/ou de syndrome génétique de prédisposition au cancer, une consultation d'oncogénétique spécialisée doit être proposée au patient.
* Au cours de cette consultation, le risque de syndrome génétique spécifique sera évalué, et un test génétique consti tutionnel pour identifier le gène impliqué et la mutation causale pourra éventuellement être proposé au patient ( appelé « cas index ») dans le respect de la confidentialité des données génétiques. Cette approche est encadrée de façon très stricte par les lois de Bioéthique.
* Ce test ne peut être réalisé qu'avec un consentement signé du patient, dans un laboratoire agréé et sous réserve qu'il accepte au préalable d'informer sa parentèle en cas de mutation identifiée. Le test sera généralement réalisé sur !'ADN isolé des cellules normales, en règle les leucocytes circulants (ADN germinal) ; le prélèvement de contrôle, obligatoire, peut être un frottis jugal ou un prélèvement salivaire (tube spécifique).
* L'identification de la mutation germinale chez le cas index permet dans un second temps de proposer aux appa rentés asymptomatiques un « test prédictif» afin de déterminer s'ils sont porteurs de cette caractéristique géné tique. Un suivi individuel adapté aux risques est alors proposé aux sujets porteurs de la caractéristique génétique identifiée.
* En cas de forme familiale avérée évocatrice de syndrome de prédisposition au cancer mais sans « mutation » identifiée chez le cas index, aucun test prédictif n'est disponible. Une surveillance clinique/radiologique appro priée sera alors proposée à l'ensemble des individus conformément aux recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS).
* Avec la généralisation des analyses moléculaires tumorales (somatiques), devant l'identification d'un variant délé tère d'un gène de prédisposition au cancer, il est indispensable de prendre contact avec l'équipe d'oncogénétique de référence pour un avis et, en fonction, engager les démarches oncogénétiques nécessaires au bénéfice à la fois
du patient affecté par la tumeur et de ses apparentés.
559
2.3. Syndromes de prédisposition génétique aux cancers du sein/ovaire * 5 à 10 % des cancers du sein surviennent dans le contexte d'un syndrome de prédisposition génétique au cancer dû à des mutations des gènes BRCAl ou BRCA2, transmis de manière autosomique dominante. Pour chacun de ces gènes, les mutations sont présentes à une fréquence de 1/500 individus en moyenne dans la population générale.
* Les gènes BRCAI (chromosome 17) et BRCA2 (chromosome 13) codent des protéines impliquées dans la répara tion des cassures double brin de !'ADN par recombinaison homologue.
* Ces mutations augmentent le risque de développer (sans dépasser 70-80 % de risque cumulé sur la vie) : - un cancer du sein (à un âge précoce et/ou multifocal) ; - un deuxième cancer sur le sein controlatéral ; - un cancer de l'ovaire (essentiellement après 40 ans).
* Pour BRCA2 : augmentation du risque de cancer du pancréas et mélanome ; chez l'homme, augmentation du risque relatif de cancer du sein et de la prostate.
* Différents éléments doivent conduire à rechercher ce syndrome (Tableau 2).
560
Tableau 2. ÉLÉMENTS D'ORIENTATION DEVANT FAIRE SUSPECTER UN SYNDROME HÉRÉDITAIRE DE CANCER DU SEIN ET DE L'OVAIRE (BRCA). Selon les recommandations de l'INCa, 201.3.
* Présence de plusieurs cas de cancers du sein dans une même famille - Même branche (paternelle ou maternelle)
* Précocité de survenue du cancer du sein - 40 ans ou moins
* Diagnostic d'un second cancer sur le sein controlatéral et/ou cancer multifocal * Présence d'un cancer de l'ovaire * Survenue d'un cancer du sein chez l'homme
Le score lnserm dit« score d'Eisinger » est un score familial d'analyse de l'arbre généalogique dans une seule branche parentale à la fois, basé sur l'âge de diagnostic, la présence de cancer du sein chez l'homme, de cancer de l'ovaire. Il permet de graduer le risque de prédisposition génétique, et de guider ainsi l'indication à la consultation d'oncogénétique et à la
réalisation d'un test génétique.
561
Des mutations d'autres gènes, plus rares, prédisposent également au cancer du sein et doivent être référées à une consultation d' oncogénétique. Outre les conséquences en termes de dépistage/prévention, la connaissance du statut génétique BRCA a des impli cations thérapeutiques : la prescription d'un traitement par inhibiteur de PARP dans les cancers du sein, de la prostate, de l'ovaire ou du pancréas est aujourd'hui conditionnée à la présence d'une mutation (germinale et/ou tumorale selon le type de cancer) de ces gènes (cf 2.2.3). Ces nouvelles données ont conduit l'INCa à recom mander une consultation d'oncogénétique chez les patientes présentant un cancer de l'ovaire diagnostiqué avant 70 ans.
* De manière plus générale, le décret intervenu le 1er septembre 2016 met en place l'exonération du ticket modéra teur pour les examens annuels d'imagerie mammaire chez les femmes à haut risque génétique ou à risque élevé de
cancer du sein (avec ou sans mutation identifiée).
562
2.3.1. Éléments physiopathologiques * Les tumeurs présentant une inactivation bi-allélique des gènes BRCA1/BRCA2, du fait soit d'une altération consti tutionnelle suivie d'un deuxième évènement dans les cellules tumorales soit d'une double inactivation au niveau tumoral présentent un déficit du système de réparation des cassures double brin de l'ADN par recombinaison homologue. Ce déficit peut être mis en évidence par recherche des mutations ou délétions au niveau des gènes BRCAl/2 ou d'autres gènes impliqués dans le recombinaison homologue ou analyse des cicatrices génomiques résultant de cette anomalie (phénotype dit « HRD » pour Hornologous Recornbination Deficient apprécié par un
score d'instabilité génomique).
563
2.4. Syndromes de prédisposition aux cancers colorectaux * Environ 5 % des cancers colorectaux surviennent dans le contexte d'un syndrome de prédisposition génétique au cancer. 2.4.1. le syndrome de Lynch
* Ce syndrome est dû à une mutation germinale d'un des gènes impliqués dans la reconnaissance et la réparation des mésappariements de l'ADN (Misrnatch Repair ou MMR): MLHl, MSH2, MSH6, PMS2.
* Il est transmis de manière autosomique dominante. * Il augmente fortement le risque de développer : - un cancer colorectal (risque cumulé d'environ 25 à 50 %), un cancer de l'endomètre (risque cumulé entre 30 et 40 %), des voies excrétrices urinaires, de l'intestin grêle (spectre étroit, risque élevé);
- mais aussi, de façon plus rare, un cancer de l'estomac, des voies biliaires, des ovaires (spectre large, risque modéré).
* Les tumeurs développées dans le cadre d'un syndrome de Lynch ont un phénotype tumoral spécifique« dMMR » (cf paragraphe 2.4.2).
* Différents éléments cliniques doivent conduire à rechercher ce syndrome (Tableau 3).
* Toute tumeur de phénotype« dMMR » doit également conduire à rechercher ce syndrome.
564
Tableau 3. ÉLÉMENTS D'ORIENTATION DEVANT FAIRE SUSPECTER UN SYNDROME DE LYNCH -- - - - --- - --- - -�-----------* Cancer colorectal < 60 ans
* Cancers multiples (synchrones ou métachrones) du spectre du syndrome de Lynch chez un même patient * Cancer colorectal + antécédents familiaux de cancer(s) du spectre du syndrome de Lynch (au moins un apparenté au premier degré< 50 ans ou deux apparentés, au premier ou second degré, quels que soient les âges)
Les éléments listés doivent conduire à la prescription d'un test d'analyse du« statut MMR » de la tumeur. Il convient d'orienter le patient vers une consultation d'oncogénétique si le résultat est compatible avec un syndrome de Lynch:
statut« dMMR »; cf.2.4.2.
565
2.4.2. Éléments physiopathologiques * Les cancers développés dans le cadre d'un syndrome de Lynch sont caractérisés par un défaut du système de répa ration des mésappariements (système MMR).
* Ce défaut est lié à une inactivation biallélique de gène MMR par mutation d'origine constitutionnelle sur un allèle et, dans les cellules tumorales, inactivation (2< événement) sur l'autre allèle. Il se traduit par un phénotype tumoral dit« dMMR » (pour déficient-MMR)
Lorsqu'il n'y a pas de défaut MMR, le phénotype tumoral est dit pMMR (proficient-MMR)
Le phénotype tumoral dMMR est mis en évidence soit par la présence d'une « instabilité des séquences microsatellites (ou MSI) » (test de biologie moléculaire révélant l'accumulation d'erreurs de réplication sur des séquences d'ADN appelées microsatellites) et/ou par une perte d'expression de la protéine issue du gène MMR muté, détectée par analyse immunohistochimique (dMMR/IHC).
* Le phénotype tumoral dMMR n'est pas spécifique du syndrome de Lynch: l'inactivation du système MMR dans les tumeurs peut provenir d'une inactivation biallélique d'origine sporadique (impliquant le plus souvent un mécanisme d'hyperméthylation du promoteur du gène MLHl) et s'observe dans des cancers sporadiques (15 % des cancers colorectaux, 35 % des cancers de l'endomètre).
* Afin de dépister le syndrome de Lynch, il est recommandé de rechercher le phénotype tumoral dMMR dans les cancers colorectaux répondant à certains critères (Tableau 3).
* Le phénotype tumoral dMMR se caractérise par une forte sensibilité tumorale à l'immunothérapie anti-tumorale (anticorps inhibiteurs des points de contrôle immunitaires). Il est donc de plus en plus recherché à visée théra
peutique pour tout type de cancer.
566
2.4.3. Polypose adénomateuse familiale (PAF) * Due à une mutation germinale du gène APC, transmise de manière autosomique dominante, beaucoup plus rare que le syndrome de Lynch.
* Elle induit le développement de multiples polypes adénomateux colorectaux (> 100 dans la forme classique) dès un âge jeune (souvent dans l'enfance et/ou adolescence), et donc de développer un cancer avant l'âge de 40 ans. Il existe aussi des adénomes duodénaux à risque de dégénérescence et d'autres pathologies bénignes.
* Le diagnostic de PAF implique une surveillance par coloscopie annuelle à partir de la puberté, une surveillance digestive haute : duodénoscopie avec biopsie de la papille tous les ans à tous les 2 ans et le plus souvent, dans les
formes typiques, une colectomie (voire colo-proctectomie) prophylactique dès l'âge de 18-20 ans.2.4.4. Autres syndromes * Il existe d'autre syndromes de prédisposition génétique à la survenue de polypose et de cancers colorectaux, avec
des gènes identifiés ou non: ils doivent être référées à une consultation d'oncogénétique.
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3.1. Définitions, généralités * Les cancers professionnels correspondent à des cancers primitifs de divers organes, qui résultent d'une exposition professionnelle à certains produits ou procédés du milieu de travail. Sur le plan épidémiologique, des fractions de risque attribuable ont été calculées pour divers sites de cancer, et permettent d'estimer la fraction de l'ensemble des cancers qui ne serait pas survenue en l'absence des expositions professionnelles. Ainsi l'Institut National du Cancer rapporte récemment une estimation de fraction de risque attribuable de 3,6 % pour l'ensemble des cancers incidents, ce qui représente probablement entre 12 000 et 15 000 nouveaux cas par an en France.
B * La fraction de risque attribuable aux facteurs de risque professionnels varie largement d'un site de cancer à un autre. Des estimations récentes du Centre International de Recherche sur le Cancer rapportent ainsi des valeurs de 14,6 % pour le poumon (19,3 % chez l'homme et 2,6 % chez la femme), 71,1% pour le mésothéliome (83,1 % chez l'homme et 41,7 % chez la femme), 2,4 % pour la vessie (2,9 % chez l'homme et 0,2 % chez la femme), 25 % pour la cavité nasale (32,9 % chez l'homme et 7,9 % chez la femme). Elle est très généralement plus élevée chez les hommes que chez les femmes, reflétant des expositions professionnelles antérieures nettement plus fréquentes chez les hommes.
* Les estimations effectuées à partir de l'étude SUMER diligentée par la Direction Générale du Travail font état d'environ 11 % de travailleurs exposés à au moins un agent cancérogène en France en 2017. Les agents cancéro gènes les plus fréquemment rapportés étant les émissions de moteurs diesel, les fumées de soudage et les pous sières de bois.
* Du fait du long temps de latence de survenue (10 à plus de 40 ans, selon le type de cancer), la plupart des cancers liés au travail surviennent après la cessation de l'activité professionnelle. Le rôle des cliniciens prenant en charge ces patients est alors essentiel pour réaliser le repérage de ces expositions antérieures, compte tenu des droits médico-sociaux auxquels le patient peut prétendre (reconnaissance en maladie professionnelle, et indemnisation complémentaire par le Fonds d'Indemnisation des Victimes de l' Amiante pour les affections liées à l'amiante).
* Il est actuellement connu que les statistiques annuelles des cas reconnus en maladie professionnelle (environ 2 000 cas par an) sous-estiment largement le nombre réel des cas de cancers professionnels (cela résultant de multiples facteurs intriqués, notamment : absence d'identification des expositions antérieures, sous-déclaration par les patients, refus de reconnaissance lié à l'absence de confirmation de l'exposition par la Sécurité sociale, en
particulier en cas d'exposition très ancienne survenue plusieurs dizaines d'années auparavant).
568
3.2. Principaux facteurs de risque * Les principaux facteurs de risque sont résumés dans le Tableau 4. * En France, actuellement, l'immense majorité des cancers indemnisés chaque année par le régime général de la Sécurité sociale sont les cancers broncho-pulmonaires et les mésothéliomes pleuraux liés à des expositions
antérieures à l'amiante.
569
* Au sein des tumeurs solides, le cancer du rein n'est pas parmi les plus fréquents en termes d'incidence ou de mor talité ; toutefois il n'est pas non plus à considérer comme rare. Le carcinome rénal est la lésion solide rénale la plus
courante et représente environ 90 % de toutes les tumeurs malignes rénales.
570
1. Épidémiologie des tumeurs du rein * Dans les registres américains, les cancers du rein (CR) représentent:::: 4 % des tumeurs solides et sont en troisième place des tumeurs urologiques après le cancer de la prostate et le cancer de la vessie. En France, en 2018, l'inci dence a été estimée à 15 323 nouveaux cas (6' en termes d'incidence par rapport aux autres tumeurs) pour 5 589 décès (7' cause de décès par cancer). Le ratio homme/femme est de 1,5. Parmi les cancers urologiques, il se situe respectivement en 3' et 1
ère position en termes d'incidence chez l'homme et la femme.
* L'âge médian au diagnostic est de 66 ans chez l'homme et de 70 ans chez la femme; au décès, il est respectivement de 75 et 80 ans.
* En plus des signes cliniques classiques (hématurie, altération de l'état général) le mode de découverte a évolué ces dernières années du fait de l'augmentation des diagnostics précoces faits de façon fortuite lors d'un examen radiologique (échographie et/ou tomodensitométrie) de routine. Tous stades confondus, la survie nette à 5 ans est
de 70 % environ ; à 10 ans, elle est supérieure à 50 % quel que soit le sexe.
571
e 2. Facteurs de risque * Le tabac et l'obésité sont les principaux facteurs de risque. L'hypertension artérielle ainsi que des antécédents familiaux sont également incriminés. L'obésité semble être un facteur de risque plus important chez les femmes que chez les hommes. L'exposition professionnelle au trichloroéthylène est à rechercher. L'insuffisance rénale chronique augmente le risque de survenue de cancer du rein. Un sur-risque sur les reins natifs est aussi décrit chez les patients hémodialysés ou transplantés rénaux.
* La prévention primaire passe par une meilleure maîtrise des facteurs de risque : lutte contre le tabagisme, activité physique, contrôle de l'hypertension ...
* Formes héréditaires :
Tout comme pour les autres cancers, il est important de distinguer les formes sporadiques, les plus fréquentes, des
formes héréditaires qui sont plus rares(== 5 %).
572
Pour les tumeurs rénales, 5 formes héréditaires sont principalement à retenir: * la maladie de Von Hippel Lindau (VHL) liée à une mutation du gène VHL; * le cancer du rein papillaire de type I héréditaire lié à une mutation du gène Met; * la leïomyomatose cutanée familiale (cancers du rein papillaires de type Il) liée à une mutation du gène de la fumarate hydratase (FH);
* le syndrome de Birt Hogg Dubé (FLCN) occasionnant des cancers du rein variante chromophobe et des oncocy tomes, lié à une mutation du gène FLCN;
* la sclérose tubéreuse de Bourneville (angiomyolipomes) liée à la mutation du gène TSCl ou TSC2 (Tableau 1 ).
573
1. HÉRÉDITÉ ETTUMEURS DU REIN Affection (gène)
Maladie de Von HippelLindau (VHL)
Fréquence et type des tumeurs rénales
carcinomes à cellules claires, kystes rénaux
Autres manifestations cliniques hémangioblastomes du SNC et de la rétine,
kystes et tumeurs endocrines du pancréas, phéochromocytomes, tumeurs du sac endolymphatique, cystadénomes de l'épididyme
Cancer rénal papillaire carcinomes papillaires héréditaire (MET)
de type 1
Léiomyomatose cutanéo-utérine
héréditaire avec cancer rénal (FH)
Syndrome
de Birt-Hogg-Dubé (FLCN)
Sclérose tubéreuse de Bourneville
(TSC1, TSC2)
carcinomes papillaires de type 2 principalement,
carcinomes des tubes collecteurs
carcinomes chromophobes,
tumeurs hybrides, oncocytomes, carcinomes à cellules claires
angiomyolipomes fréquents, kystes rénaux,
angiomyolipomes épithélioïdes, carcinome à cellules claires
fibrofolliculomes cutanés, pneumothorax spontanés, kystes pulmonaires
épilepsie, retard mental, angiofibromes faciaux, tumeurs de Koenen = fibro-kératomes unguéaux, taches achromiques, plaques en peau de chagrin,
plaques fibreuses du front et du cuir chevelu, nodules sous-épendymaires, tubers corticaux multiples, astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes, hamartomes rétiniens, rhabdomyome cardiaque, lymphangioléiomyomatose pulmonaire
SNC : Système nerveux centr
574
* Il n'y a pas de dépistage systématique recommandé pour les formes sporadiques de cancer du rein, mais celui-ci est recommandé en cas de forme héréditaire ( détaillé sur le site web du réseau PREDIR [https:/ /predir.org/View/ index.aspx]).
* Une consultation d'oncogénétique doit être proposée en cas de : âge de survenue avant 45 ans, sous-type histolo gique autre que le carcinome à cellules claires, tumeurs rénales multiples et/ou bilatérales, manifestations extraré
nales évoquant une forme syndromique personnelle ou familiale, plusieurs cas dans la famille.
575
3. Principaux types histologiques des tumeurs 3.1. Cancer dépendant de l'angiogenèse * Le cancer du rein, dans sa variante la plus fréquente (variante à cellules claires), se développe à partir des cellules du tubule proximal du néphron par activation des voies de l'hypoxie.
* L'oncogène majeur est le gène VHL (Von Hippel Lindau) dont l'inactivation aboutit à l'expression constitutive de la protéine HIF (Hypoxia-Inductible Factor). Ceci a pour conséquence une surexpression des gènes pro-angiogé niques (sécrétion de VEGF par exemple).
* La traduction clinique et iconographique se retrouve dans ces tumeurs qui sont hypervasculaires, mais avec une vascularisation anarchique. Le risque hémorragique lors de la chirurgie sur la tumeur primitive ou les métastases
implique parfois la réalisation d'embolisation pré-opératoire.
576
3.2. La classification histologique * La classification histologique est corrélée au comportement biologique de la tumeur. * Plusieurs variantes histologiques (Figure 1) peuvent être rencontrées dans le cancer du rein dont les trois prin cipales identifiées sont : - le cancer du rein à cellules claires (70 - 80 %) ; - les cancers papillaires, de type 1 ou 2 (10 - 15 %) ;
- les cancers chromophobes (3 - 5 %).
577
* Les carcinomes à cellules claires semblent avoir un pronostic plus sombre que les autres histologies. La dédiffé renciation de type sarcomatoïde est un facteur pronostique de rechute et de moins bonne réponse aux traitements systémiques. Comme tous les autres organes, le rein peut être le siège de métastases issues d'autres tumeurs. Les tumeurs primitives du bassinet sont de type carcinome urothélial (cf item cancer de vessie N°314). Les carci nomes du rein à translocation, les cancers du rein de type médullaire ou des tubes collecteurs ( = tumeur dites de Bellini) sont très rares et de pronostic péjoratif.
* Parmi les facteurs pronostiques histologiques, l'évaluation du grade nucléolaire de l'ISUP (International Society of Urological Pathology ), anciennement grade nucléaire de Fuhrman, est essentielle. Il s' agit d'un grade histopronos
tique fondé sur l'atypie des noyaux tumoraux. Il varie de I à IV (gravité croissante). Sa valeur, indiscutable pour
le carcinome à cellules claires, est discutée pour les carcinomes papillaires et chromophobes.
578
3.3. Les tumeurs bénignes du rein à retenir * Ce sont: l'oncocytome, l'adénome papillaire (moins de 15 mm de grand axe), les tumeurs métanéphriques ainsi
que l'angiomyolipome (risque hémorragique, prédominance féminine).
579
4. Présentations cliniques des tumeurs du rein 4.1. Anatomie et physiologie * Les reins sont deux organes rétro-péritonéaux situés à proximité des gros vaisseaux, en avant des premières ver tèbres lombaires (Figure 2). Ils sont responsables de la fabrication de l'urine et jouent un rôle fondamental dans la régulation hydroélectrolytique et le volume de l'environnement interne (volume sanguin par exemple).
* À travers une fonction d'épuration, ils sont capables d'extraire puis d'excréter dans les urines des déchets méta boliques (créatine, urée, acide urique ... ) ainsi que des substances chimiques (médicaments, pesticides ... ). Ils participent à la néoglucogénèse. Enfin, ils produisent des hormones/enzymes: érythropoïétine, rénine, 1,25-dihy
droxyvitamine D.
580
lf.2. Histoire naturelle * Lors de leur croissance, les tumeurs rénales ont un tropisme vasculaire souligné par le développement de throm bus tumoraux (veine rénale puis veine cave inférieure = VCI). Les premiers relais ganglionnaires à surveiller se situent au niveau du hile rénal et du rétropéritoine. Les principaux sites métastatiques à distance sont représen tés par l'os, les poumons, le foie, les ganglions lymphatiques médiastinaux, le SNC (système nerveux central). Les métastases sont synchrones dans 15-20 % des cas.
* Un site particulier mérite d'être souligné: les métastases glandulaires (surrénales, pancréas). ' ' '· · ·- - · ·· · · - - - - - - · · · · · · - - - - - · - ·- - - ·· - - - - - - - · · - · · · · · · ·· - - ·· · - ··· · · · · - - - · - - - - -- - - - · - · ·· · - - · · · · · · - · · · · - · ·· · · · · · · ·· · - * · · · - - · -- - · -· - · ·· - - - - - - · · · · · · · · · ··- -- -·- · ·· - · · ' ' '
: :
Les atteintes métastatiques surrénaliennes proviennent ainsi principalement des cancers primitifs du rein ou
des poumons. Les métastases pancréatiques proviennent pour la moitié de cancers primitifs du rein.
581
lf*3· Signes cliniques loco-régionaux * Moins de 10 % des cancers du rein sont révélés par la triade classique « hématurie, douleur, masse palpable ». Peu de symptômes sont observés pour les petites tumeurs localisées car le plus souvent corticales et de découverte fortuite à l'imagerie.
* Une tumeur à proximité du hile peut se révéler par une hématurie, des douleurs de type colique néphrétique s'il y a caillotage ou compression de la voie excrétrice.
* Une varicocèle plus fréquemment à gauche qu'à droite, d'apparition récente, est un mode de découverte classique d'un cancer du rein avec thrombus de la veine rénale (pour le rein gauche) ou de la VCI. Elle s'explique par un défaut de vidange de la veine spermatique dans la veine rénale gauche ou dans la VCI. Ce signe est, cependant, en pratique très rarement retrouvé.
* Les signes en lien avec une thrombose veineuse profonde peuvent être observés ( oedème des membres infé rieurs, dyspnée sur embolie pulmonaire ... ).
* Les tumeurs volumineuses peuvent être responsables de gênes voire, de douleurs lombaires, puis d'hématurie.
582
If.If. Les symptômes liés aux métastases * Ils sont dépendants des sites métastatiques : - os : douleurs, fracture, compression médullaire, hypercalcémie, augmentation des PAL ( = phosphatases alcalines) ;
- poumon : dyspnée, douleur thoracique, hémoptysie ; - SNC : signes neurologiques focaux, épilepsie, confusion, hypertension intracrânienne ; - ganglionnaires : syndrome de masse ;
- foie: ictère, hépatalgie, hépatomégalie, altération de la biologie hépatique.
583
lf*S· Syndromes paranéoplasiques * Altération de l'état général: asthénie, fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement. * Hématologiques : anémie ou au contraire polyglobulie par surproduction d'EPO. * Hypercalcémie par production de PTHrp. * Hypertension artérielle par augmentation du taux de rénine plasmatique. * Syndrome inflammatoire biologique: hyper-polynucléose, thrombocytose, augmentation de la VS et de la CRP. * Syndrome de Stauffer (rare): hépatomégalie douloureuse avec altération de la biologie hépatique en l'absence de
métastase hépatique.
584
5.1. Interrogatoire et examen clinique * L'interrogatoire doit évaluer l'état de santé global (état général, facteurs de risque, antécédents personnels et familiaux, comorbidités, qualité de vie) afin d'apprécier l'espérance de vie, et d'évaluer le retentissement clinique éventuel de la tumeur rénale. Le patient âgé peut être orienté vers une consultation spécialisée de gériatrie selon le score obtenu au questionnaire G8.
* Il précise les caractères de l'hématurie et son historique de survenue (récente, ancienne, intermittente, perma nente, premier épisode ... ?). Une hématurie totale oriente vers une origine rénale contrairement à une hématurie initiale (de cause métro-prostatique) ou terminale (de cause vésicale).
* L'examen clinique comprend en plus de l'examen général, un examen de l'appareil urologique par une palpation abdominale à la recherche d'un syndrome de masse au niveau des fosses lombaires (perception d'une anomalie, appréciation de la consistance et du volume), la recherche d'une varicocèle.
* Les données recueillies orientent le choix des examens complémentaires pour le bilan d'extension et le bilan bio
logique.
585
5.2. Examens Biologiques * Généraux : hémogramme, bilan de coagulation, créatininémie (avant imagerie avec injection de produit de contraste - importance de la fonction rénale dans le choix thérapeutique). Bilan hépatique, calcémie corrigée peuvent orienter quant au siège de potentielles métastases.
* Des examens optionnels peuvent être demandés selon les besoins en fonction des orientations thérapeutiques et du tableau clinique.
* La synthèse des éléments cliniques et biologiques permet de réaliser la classification pronostique de l'IMDC =
Heng (!'International Metastatic RCC Database Consortium) en cas de situation métastatique (Tableau 2).
586
Tableau 2. CLASSIFICATION DE L'IMDC = HENG. o facteur: bon pronostic; 1 ou 2 facteurs: pronostic intermédiaire; 3 facteurs ou plus: mauvais pronostic - ---- - - -
Index de Karnofsky (performance status) Intervalle libre entre
le diagnostic et le traitement systémique Taux d'hémoglobine Calcémie corrigée Taux de plaquettes
Taux de polynucléaires neutrophiles - - - ~- --
Classification pronostique de l'IMDC = Heng Inférieur à 80 %
Inférieur à un an
Inférieur à la normale Supérieure à la normale Supérieur à la normale
Supérieur à la normale
587
5.3. Examens iconographiques = imagerie (Figure 4) * L'imagerie permet un bilan d'extension loco-régional et à distance. * L'échographie est souvent l'examen de première intention permettant de mesurer la taille tumorale, d'apprécier son caractère solide ou kystique, d'évaluer sa vascularisation et de rechercher une thrombose de la veine rénale ou de la veine cave inférieure (mode Doppler). L'utilisation de produit de contraste (type Sonovue") peut être utile principalement chez les patients avec une insuffisance rénale mais n'est pas un standard.
* L'examen de référence est le scanner (TDM = tornodensitornétrie) avec injection de produit de contraste iodé (PCI). Dans l'idéal il doit comprendre les 4 temps: sans injection, artériel, portal et tardif (=phase excrétoire). Les tumeurs rénales classiques à cellules claires prennent le contraste de façon intense et précoce à la phase arté rielle. L'étude portale ( = temps portal) permet une meilleure évaluation de l'envahissement vasculaire. La phase tardive permet une meilleure évaluation des rapports avec les voies excrétrices ( ce qui est utile en cas de doute sur une tumeur de la voie excrétrice et en cas de chirurgie partielle envisagée). La TDM permet des reconstructions avec divers objectifs: planifier une néphrectomie partielle, préciser l'étendue d'un thrombus cave.
* À la phase portale, les tumeurs rénales apparaissent plus hypodenses ou isodenses par rapport au parenchyme rénal sain à cause du wash-out ( = lavage du produit de contraste). Le plus souvent, le cancer du rein à cellules claires est une masse solide hétérogène, hypervasculaire prenant intensément le contraste au temps artériel. Des zones de nécrose peuvent être visibles. Il est important de ne pas confondre ces zones de nécrose avec la classique cicatrice centrale stellaire décrite dans l'oncocytome. Les tumeurs de type chromophobe ou papillaire ont plutôt un aspect homogène. La visualisation d'image de type graisseuse est très évocatrice d' angiomyolipome.
* L'IRM est particulièrement utile dans l'évaluation des tumeurs kystiques, chez les patients insuffisants rénaux ou présentant une contre-indication aux PCI, dans l'évaluation du degré d'étendue d'un thrombus vasculaire, ou
pour mieux caractériser les tumeurs pour lesquelles les autres techniques d'imagerie n'ont pas été concluantes.
588
5.4. Bilan métastatique (Figure s) * Le scanner thoraco-abdomino-pelvien (TDM TAP) avec injection de PCI permet un bilan d'extension exhaus tif sur les principaux sites métastatiques (osseux, ganglionnaires, hépatique et pulmonaire) en respectant soigneu sement les temps d'injection ainsi que l'examen des différentes régions anatomiques avec un fenêtrage adapté.
* La recherche de métastases osseuses peut être optimisée par la réalisation d'une scintigraphie au 99mTC. Cet examen est recommandé en cas de signes d'appels osseux: douleurs osseuses, hypercalcémie, augmentation des phosphatases alcalines ... La tomographie par émission de positons (TEP-TDM) au fluorine-18-fluorodeoxyglu cose (F-FDG) n'est pas recommandé en 1ère intention dans le bilan d'extension.
* La réalisation d'une imagerie encéphalique (TDM ou au mieux IRM cérébrale) en première intention n'est pas
recommandée hors point d'appel clinique ou cas particulier (recherche clinique).
589
5.5. Biopsies * La biopsie d'une masse rénale permet d'obtenir une confirmation histologique de la nature de la tumeur. Elle se réalise le plus souvent sous anesthésie locale, sous contrôle échographique ou TDM, à l'aide d'une aiguille de type coaxiale pour protéger le trajet de ponction transcutanée d'un éventuel ensemencement tumoral.
* Elle n'est pas systématique mais indiquée selon le contexte (tumeur de petite taille, suspicion de tumeur bénigne, incertitude diagnostique à l'imagerie, autres cancers associés, suspicion de lymphome, avant tout traitement sys témique pour avoir une preuve histologique, avant un traitement ablatif, avant une néphrectomie partielle difficile où il y a un risque élevé de totalisation).
* La morbidité grave de la biopsie d'une masse rénale est faible, de l'ordre de 2-3 %. * La principale complication est le risque hémorragique consécutif à la ponction. * Sa fiabilité est supérieure à 95 % dans le diagnostic de malignité. La concordance biopsie - pièce opératoire pour le diagnostic du sous-type histologique est de l'ordre de 90 %.
* Elle n'est pas conseillée : en cas de risque hémorragique élevé, de suspicion de carcinome urothélial ou d' angio
myolipome, de tumeur kystique.
590
5.6. Les kystes rénaux : classification de Bosniak * Les kystes rénaux sont fréquents et la plupart du temps bénins. Parfois, le kyste est considéré comme atypique sur des critères radiologiques. Quand il s'agit d'un kyste simple, l'échographie peut être suffisante.
* Les kystes sont évalués sur les critères scanographiques suivants : aspect homogène intrakystique, présence de cloisons, épaisseur et prise de contraste des cloisons, présence de végétations et présence de calcifications intrakys tiques. À partir de ces éléments, le kyste est classé selon la classification de Bosniak (Tableau 3, à titre indicatif). Les kystes Bosniak I (Figure 6) et II sont considérés comme bénins et ne nécessitent aucun traitement ni surveil lance ; les kystes Bosniak III et IV sont suspects de malignité et doivent bénéficier d'un traitement chirurgical. La
classe IIF concerne les kystes sans critère franc de malignité mais nécessitant une surveillance radiologique.
591
5.7. Petite masse rénale de découverte fortuite * Les masses rénales de taille inférieure à 4 cm posent à la fois un problème diagnostique et thérapeutique. En effet, il existe jusqu'à 20-25 % de tumeurs bénignes dans les masses rénales inférieures à 4 cm ; la biopsie de la masse rénale permet alors le plus souvent d'en faire le diagnostic (contribution diagnostique de 90 %) et d'orienter vers
un traitement où une surveillance.
592
1. Définitions, nosologie * Les tumeurs intracrâniennes forment une large gamme de maladies rassemblant des tumeurs bénignes n'impac tant que peu la survie et des tumeurs malignes, d'agressivité très variable, mais ayant souvent un mauvais pronostic à court ou moyen terme.
* Il faudra distinguer : - les tumeurs de l'encéphale (intracrâniennes et intracérébrales) se développant dans le parenchyme cérébral, des tumeurs des annexes (intracrâniennes et extra-cérébrales) se développant aux dépens des méninges, de l'hypophyse ;
- les tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) des tumeurs secondaires (métastases).
593
Gliomes de grade 1 astrocytome pilocytique
Gliomes de grade: Il bas grade 111 anaplasique
IV glioblastome Méningiome
Tumeurs épendymaires (épendymome) Tumeurs pinéales Médulloblastome et autres tumeurs embryonnaires Schwannome
Lymphome cérébral et/ou oculaire primitif
Germinome Adénome hypophysaire ► 136 TUMEURS INTRACRÂNIENNES
Tumeurs du tissu nerveux et des annexes Astrocytes (astrocytomes)
Astrocytes (astrocytomes) Oligodendrocytes (Oligodendrogliomes)
Cellules arachnoïdiennes
Cellules épendymaires tapissant les cavités du SNC Parenchyme pinéal Cellules embryonnaires
Gaine des nerfs Tumeurs d'autres tissus
Tissu lymphoïde
Cellules germinales totipotentes (cf. tumeurs germinales gonadiques) Parenchyme hypophysaire
133
Parenchyme cérébral ou cérébelleux ou tronc cérébral
Parenchyme cérébral ou cérébelleux ou tronc cérébral
Méninges (cortex, faux, tente, base du crâne)
Parois ventriculaires
Région pinéale Cervelet Neurinome du VIII
Sus- et sous-tentorielle Périventriculaire
Pinéale
(+/- supra-sellaire)
594
1.2. Les métastases (tumeurs secondaires) * Les métastases (tumeurs secondaires) sont les tumeurs les plus fréquentes. * Elles peuvent concerner : - le parenchyme cérébral (cerveau, cervelet); - et/ou les méninges.
* Elles peuvent être révélatrices, ou découvertes lors du bilan d'extension de la tumeur primitive (métastases syn chrones) ou survenir au cours de l'évolution (métachrones).
* Les cancers qui métastasent le plus souvent au niveau du SNC sont les cancers du poumon, du sein, du rein et les mélanomes. La survenue de métastases cérébrales au cours de l'évolution des cancers colorectaux ou de l'ovaire est néanmoins possible.
* La survenue de métastases marque souvent un tournant péjoratif dans l'évolution clinique. Le traitement néces
site la prise en compte du cancer primitif.
595
2.1. Tumeurs primitives 2.1.1. Les Gliomes
* La classification OMS 2016 appliquée aux tumeurs gliales impose la détermination de deux anomalies molécu laires qui ont une valeur diagnostique et pronostique majeure (mutations de ID Hl ou de IDH 2 et codélétion au niveau des chromosomes lp et 19q). Ces anomalies déterminent le type histologique, astrocytome ou oligoden drogliome (Figure 1). Le grade, ensuite appliqué, est basé sur des arguments morphologiques (mitoses, prolifé ration endothélio-capillaire, nécrose).
* Le grade histologique : - I: astrocytome pilocytique de l'enfant; - II : gliome de bas grade ; - III : gliome anaplasique ; - IV : glioblastome.
* D'autres anomalies, analysables en immuno-histochimie ou en biologie moléculaire, peuvent aider au diagnostic. * Les glioblastomes peuvent survenir de nova ou résulter de l'aggravation histologique d'un gliome de grade inférieur II ou III.
* La méthylation du promoteur de la méthyl-guanine-méthyl transférase (MGMT) est un critère de meilleur pro
nostic et de meilleure sensibilité aux alkylants.
596
2.1..2. Autres tumeurs malignes primitives * Pour les médulloblastomes, il faut chercher les mutations Sanie hedge hog (SHH) qui ont une valeur pronostique et théranostique (indication de médicaments inhibiteurs des SHH).
* Pour les tumeurs germinales (tumeurs de la région pinéale ou supra-sellaire chez l'enfant ou l'adulte jeune), il faut doser les marqueurs alpha-foetoprotéine et HCG dans le sang et le liquide céphalorachidien qui contribuent
au diagnostic, au pronostic et au suivi thérapeutique.
597
2.1..3. Les méningiomes * Les méningiomes doivent être gradés selon la classification histologique de l'OMS qui reflète le risque de récidive:
- grade OMS I (bénin) ; - grade OMS II (atypique); - grade OMS III (anaplasique).
* Le risque de récidive dépend aussi de la topographie qui influence la qualité de la résection, évaluée selon la classification de Simpson : - grade 1 : exérèse macroscopiquement complète intéressant l'attache durale et de l'éventuel envahissement osseux;
- grade 2 : exérèse macroscopiquement complète avec coagulation de l'insertion durale ; - grade 3 : exérèse macroscopiquement complète sans coagulation de l'insertion durale ou sans résection de l'envahissement osseux;
- grade 4 : exérèse incomplète ;
- grade 5 : simple biopsie.
598
2.2. Les métastases * L'histologie des métastases répond à celle des cancers d'origine. En l'absence de tumeur primitive connue, elles devront être réséquées ou biopsiées à visée diagnostique.
* On recherchera alors des signes d'orientation histologique: - récepteurs à l'oestradiol et à la progestérone, surexpression de la protéine HER2 pour les cancers du sein; - expression de TTFl et recherche des mutations activatrices de l'EGFR, ROS, ALK pour les adénocarcinomes pulmonaires ;
B 3. Epidémiologie
- mutations de B-RAF pour les mélanomes.
599
3.1. Épidémiologie descriptive 3.1..1.. Pour les tumeurs primitives du SNC
* Les chiffres sont connus pour les tumeurs primitives du SNC grâce au recensement national. L'incidence est de 15/100 000, soit 1,2 % des cancers.
* Chez l'adulte, les gliomes sont les tumeurs les plus fréquentes (42 %, dont une majorité de glioblastomes qui représentent 2 500 nouveaux cas par an en France), suivis des méningiomes (32 %). Le sex-ratio H/F est de l'ordre de 1,3 à 1,8 selon l'histologie. Les méningiomes sont plus fréquents chez la femme.
* Chez l'enfant, les tumeurs cérébrales sont les cancers les plus fréquents après les leucémies. Elles sont repré sentées principalement par les gliomes diffus du tronc cérébral, les astrocytomes pilocytiques, les médulloblas
tomes du cervelet et les épendymomes.
600
3.1..2. Pour les métastases * Il est difficile de donner des chiffres précis pour les métastases qui ne sont pas recensées en tant que telles par les registres de tumeurs.
* Les autopsies montrent que les atteintes infra-cliniques sont plus fréquentes que les lésions diagnostiquées du vivant des patients.
* Les métastases au SNC intéresseraient au moins 20 % des cancers.
601
3.2. Facteurs de risque * Les causes des tumeurs intracrâniennes primitives sont la plupart du temps inconnues. 3.2.1.. Susceptibilité génétique
* Une susceptibilité génétique est observée dans certains syndromes héréditaires (phacomatoses) : - gliomes des voies optiques dans la neurofibromatose de type 1 ; - gliomes, neurinomes du VIII et méningiomes dans la neurofibromatose de type 2 ; - astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes dans la sclérose tubéreuse de Bourneville ; - gliomes dans le syndrome de Li-Fraumeni (mutation germinale de p53);
- formes familiales de gliomes sans gène identifié.
602
3.2.2. Facteurs environnementaux * Les facteurs environnementaux identifiés sont les antécédents d'irradiation (méningiomes et gliomes). Il n'y a pas de preuve absolue que l'alimentation, le tabac, l'exposition aux pesticides ou aux rayonnements non ionisants (téléphones portables, lignes à haute tension) soient impliqués.
* Les méningiomes sont plus fréquents chez la femme et possèdent des récepteurs à l'oestradiol; leur découverte doit faire arrêter une contraception oestroprogestative ou un traitement substitutif de la ménopause ou un traite ment par acétate de cyprotérone.
* Les lymphomes cérébraux primitifs peuvent survenir chez les patients immunocompétents et, avec un risque
majoré, chez les patients immunodéprimés (greffés, infection VIH non traitée).
603
4.1..1.. Le syndrome d'hypertension intracrânienne (HTIC) * Le syndrome d'hypertension intracrânienne (HTIC) est souvent progressif, parfois brutal s'il y a hémorragie ou poussée oedémateuse, avec : - céphalées quotidiennes matinales (ou en deuxième partie de nuit), tendant à s'estomper dans la journée, d'accentuation progressive;
- nausées, matinales ou en fin de nuit, sans autre symptôme digestif; - vomissements, parfois en jet sans nausées, soulageant les céphalées. Des vomissements isolés, sans nausées, ni céphalées, peuvent égarer le diagnostic ;
- troubles de la vigilance allant de l'obnubilation au coma; - paralysie du VI (nerf droit latéral) avec diplopie, sans valeur localisatrice ; - signes d'engagement: ► temporal pour les tumeurs sus-tentorielles, avec compression du tronc cérébral (hémiparésie), atteinte des faisceaux pyramidaux, paralysie du III (nerf moteur oculaire commun) entraînant ptosis, diplopie et mydriase unilatérale aréactive ;
► amygdalien pour les tumeurs de la fosse postérieure avec raideur de nuque, torticolis et au final perturbations respiratoires, cardiaques et tensionnelles pouvant entraîner la mort.
* L'HTIC procède d'un oedème du parenchyme cérébral et/ou d'un trouble de la circulation du liquide céphalo
rachidien (hydrocéphalie
604
4.1..2. Les crises d'épilepsie * Partielles, parfois à valeur localisatrice, sans perte de conscience. * Motrices (Bravais-Jackson), simples à reconnaître, avec des convulsions cloniques débutant aux extrémités des membres.
* Sensitivo-motrices, sensorielles ou à sémiologie complexe: hallucinations visuelles, auditives, gustatives, olfac tives ; troubles phonatoires ou phasiques, troubles végétatifs, mnésiques (impression de déjà-vu), anomalie du
comportement, crises douloureuses abdominales.Les crises comitiales complexes (exemple des crises temporales) peuvent faire errer le diagnostic. - Le déroulement bref, résolutif et surtout stéréotypé de ces épisodes, doit faire évoquer une origine épileptique. - Crises généralisées d'emblée ou secondairement.
Toute première crise comitiale doit faire demander une IRM cérébrale et un EEG (qui peut cependant être
normal en intercrise).
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4.1.3. Les déficits neurologiques * Ils sont souvent d'évolution progressive (en tâche d'huile) avec valeur localisatrice: - déficits moteurs : monoparésie, hémiparésie, avec syndrome pyramidal (signe de Babinski) pour une localisation frontale ;
- déficits sensitifs: hypoesthésie ou dysesthésies pour une atteinte pariétale ; - déficits phasiques : atteinte du lobe temporal dominant ; - déficits visuels: diminution ou perte de l'acuité visuelle uni- ou bilatérale, hémianopsie: atteinte temporale
interne et/ou occipitale.
606
4.1.4. Les troubles cognitifs ou comportementaux * Un syndrome dépressif, un syndrome confusionnel, un syndrome démentiel d'évolution rapide, un syndrome frontal (aboulie ou instabilité émotionnelle, désinhibition, rétropulsion à la marche, grasping) doivent faire demander au moins un scanner, ou - mieux - une IRM, avant de conclure à tort à une pathologie psychiatrique
ou dégénérative.
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4.1.5. Les signes évocateurs d'une localisation et/ou d'un type tumoral * Des troubles de l'équilibre, des vertiges, une ataxie et/ou un syndrome cérébelleux cinétique évoquent une tumeur de la fosse postérieure.
* Des atteintes des paires crâniennes (surtout si elles sont multiples) font rechercher une tumeur du tronc cérébral ou une atteinte méningée.
* Un déficit auditif unilatéral doit faire évoquer un neurinome du nerf auditif (VIII). * Un adénome hypophysaire peut se traduire par un déficit du champ visuel lié à une compression chiasmatique ou un syndrome endocrinien d'hypersécrétion (adénome à prolactine, adénome corticotrope avec syndrome de Cushing, adénome à somathormone avec acromégalie). L'adénome hypophysaire peut être non secrétant après un bilan endocrinien complet.
* Une polyglobulie peut conduire au diagnostic d'un hémangioblastome du cervelet.
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4.1.6. Une découverte fortuite * Un tableau neurologique brutal (coma) peut être en relation avec un saignement intra-tumoral, méningé ou ventriculaire ou une poussée d'HTIC.
* Une découverte fortuite pour des tumeurs d'évolution lente comme les méningiomes ou les gliomes de bas grade lors d'une imagerie réalisée pour des signes cliniques atypiques (céphalées chroniques, vertiges) ou après un
traumatisme.
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4.2. Imagerie 4.2.1.. la tomodensitométrie
* La tomodensitométrie avant puis après injection de produit de contraste, est un examen de débrouillage rapide mais insuffisant.
4.2.2. l'imagerie par résonance magnétique (IRM) L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est l'examen de référence.
* L'IRM doit comporter : - des séquences en Tl, avant puis après injection de produit de contraste (gadolinium), pour rechercher un réhaussement de la lésion, témoin d'une prolifération vasculaire et d'une rupture de la barrière hémato encéphalique (BHE) qui reflète le plus souvent un grade histologique élevé ;
- des séquences T2 (FLAIR et/ou FST2) qui visualisent l'oedème péritumoral ou une infiltration tumorale
gliomateuse sans rupture de la BHE.
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Les éléments sémiologiques à analyser incluent : - présence d'une lésion tumorale OU d'une image évoquant un autre diagnostic (lésion infectieuse, ischémique, hémorragique, traumatique) OU d'une anomalie de développement (malformation artério-veineuse, DNET: dysembryoplasie neuronale) ;
- localisation intra- ou extra-parenchymateuse; - caractère unique ou multiple du processus ; - localisation sus- ou sous-tentorielle; corticale, sous-corticale et/ou profonde, extension anatomique; - caractère infiltrant et/ou charnu; calcifications; composante hémorragique; - rehaussement par le produit de contraste et, le cas échéant, rehaussement homogène ou hétérogène ; aspect de nécrose;
- présence d'un oedème associé à la masse charnue ;
- effet de masse (sillons, ventricules, ligne médiane, engagements).
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* Les aspects IRM orientent souvent le diagnostic (Figure 2) : - glioblastome : image intra-parenchymateuse, à contours irréguliers, le plus souvent unique, prenant le contraste, avec aspect de nécrose centrale, oedème péritumoral important et effet de masse (Figure 2 a) ;
- gliome de grade II : image infiltrative, en hyposignal Tl, ne prenant pas le contraste en Tl gadolinium mais bien visible (hypersignal) en T2 flair (Figure 2 b);
- méningiome : masse adossée à la méninge, refoulant le cortex, se rehaussant de façon intense et homogène avec une base d'implantation sur la méninge souvent épaissie (Figure 2 c) ;
- médulloblastome: image du vermis cérébelleux, prenant le contraste chez l'enfant ou l'adulte jeune (Figure 2 d);
- lymphome : lésion prenant le contraste de façon homogène, sans nécrose, à bords nets, de topographie périventriculaire, souvent multifocale (Figure 2 e) ;
- métastases : images uniques ou multiples, plutôt corticales, plus ou moins sphériques, prenant le contraste, avec un aspect souvent en cocarde dû à une nécrose centrale (Figure 2 f). OEdème variable;
- neurinome du VIII: tumeur de l'angle ponto-cérébelleux; - adénome hypophysaire: tumeur hypophysaire pouvant s'étendre au chiasma;
Une image, même caractéristique, doit être complétée par une analyse histologique obtenue par exérèse ou
biopsie stéréotaxique en cas de tumeur maligne appelant une radiothérapie et/ou une chimiothérapie.
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If.]. Bilan d'extension 4.3.1. Les tumeurs intracrâniennes primitives
* Les tumeurs intracrâniennes primitives ont un pouvoir métastatique en dehors du système nerveux central exceptionnel et un bilan d'extension est inutile. Par contre, elles peuvent métastaser en suivant l'écoulement du LCR pour former des tumeurs secondaires intra-névraxiques (médulloblastome, épendymomes, lymphomes, ger minomes), voire des méningites tumorales (gliomes).
* Une IRM médullaire est requise pour le bilan et le suivi des médulloblastomes, des épendymomes et des lym
phomes.
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4.3.2. Les métastases cérébrales * Les métastases cérébrales doivent faire rechercher le cancer primitif par : - l'examen clinique complet avec palpation des seins, de l'abdomen, des aires ganglionnaires et de la thyroïde; - un scanner thoraco-abdomino-pelvien (TAP) injecté; - un TEP-TDM si le scanner TAP est douteux ou négatif.
* La biopsie de la tumeur primitive ou de métastases extracrâniennes est plus simple et moins risquée qu'une biop
sie de la (des) localisation(s) cérébrale(s).
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If.If. Diagnostic différentiel * L'IRM, complétée par des séquences de diffusion, de perfusion et métaboliques (spectroscopie) permet le plus
souvent d'éliminer une atteinte non tumorale:- abcès cérébral+++: prise de contraste annulaire (coque), contexte infectieux (mais fièvre inconstante); - toxoplasmose cérébrale (contexte d'immunosuppression); - encéphalite, notamment à virus Herpes ; - sclérose en plaques à forme pseudo-tumorale; - accident vasculaire ischémique ou hémorragique (même si une hémorragie peut révéler une tumeur) ; - malformation vasculaire (MA V: malformation artério-veineuse); - dysplasie cérébrale.
* En cas de doute, une biopsie stéréotaxique doit être discutée.
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6.6. Situations d'urgence : identification et prise en charge 6.6.1. HTIC
* Il s'agit d'un symptôme fréquent au cours de l'évolution des tumeurs cérébrales primitives ou secondaires. * Un tableau clinique d'HTIC (céphalées matinales, nausées, vomissements, diplopie) impose une hospitalisa tion et la réalisation en urgence d'une imagerie cérébrale (IRM). L'impact sur la vigilance sera analysé (score de Glasgow).
* Il faut analyser le mécanisme pour guider le traitement : - Syndrome de masse : ► corticothérapie ( +++) par voie IV ou orale, à forte dose initiale (1,5 à 2 mg/kg d'équivalent prednisone) qui est efficace sur l'oedème réactionnel péritumoral. Les complications de la corticothérapie doivent être recherchées et traitées (diabète, ostéoporose, infections, amyotrophie ... );
► Une exérèse doit être discutée.
- Hydrocéphalie aiguë : ► par obstruction (hydrocéphalie non-communicante) qui relève d'une dérivation chirurgicale si trouble de circulation du LCR; la dilatation ventriculaire (un ou plusieurs ventricules) est visible en amont de l'obstacle; la ponction lombaire est alors contre-indiquée;
► par dissémination tumorale méningée (hydrocéphalie communicante) : l'ensemble des cavités ventriculaires est alors dilaté, sans obstacle visible mais avec souvent des signes radiologiques en faveur d'une dissémination méningée ... La ponction lombaire est alors possible.
* La corticothérapie sera ensuite réduite à la dose minimale efficace ou arrêtée si possible (par exemple après chirur
gie complète ou chimio-radiothérapie efficace).
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6.6.2. Crise d'épilepsie * Il s'agit d'un symptôme fréquent, souvent révélateur, en particulier pour les lésions corticales et/ou de croissance lente.
* Le traitement de la tumeur améliore souvent l'épilepsie. * Le diagnostic peut être facile : sémiologie évocatrice (crise Bravais-Jacksonienne, crise généralisée tonico clonique) et présence d'un témoin. Ailleurs, le diagnostic peut être difficile: symptomatologie inhabituelle (hallu cinations des crises temporales par exemple) ou frustre, rupture de contact, absence de témoin.
Le caractère bref, stéréotypé des épisodes, la concordance entre la sémiologie et la localisation anatomique tumorale aident au diagnostic.
* Les éléments de gravité seront analysés : durée de l'épisode, crises répétées sur quelques jours, généralisation, récupération post critique médiocre.
* Les facteurs favorisants seront recherchés : mauvaise observance du traitement, syndrome infectieux, troubles métaboliques, interactions médicamenteuses, stress ...
* La prise en charge avec schématiquement 2 cas de figure : - Crise isolée sans élément de gravité (crise partielle brève sans déficit post-critique): ► pas d'hospitalisation ; ► benzodiazépines d'action rapide; ► prévention, éducation thérapeutique ;
► ajustement du traitement en cours.- Crise avec éléments de gravité ou de diagnostic incertain : ► hospitalisation; discuter soins intensifs (pour état de mal en particulier) ; ► mise en place d'une voie veineuse ; ► traitement antiépileptique par voie IV avec monitoring par EEG; ► imagerie cérébrale.
* Il faut traiter dès la première crise (attitude différente de l'épilepsie non tumorale). * Par contre, il est inutile de donner un traitement « préventif» s'il n'y a pas eu de crise. * L'avis d'un neurologue est recommandé. * Le léviracétam est souvent donné en première intention du fait de sa bonne tolérance, de son efficacité et de la rareté des interactions médicamenteuses avec les médicaments antinéoplasiques.
* Une polythérapie peut être nécessaire en cas d'échec du léviracétam seul en ajoutant lamotrigine, valproate, gabapentine, prégabaline, topiramate sur avis neurologique.
L'état de mal épileptique (durée de plus de 5 minutes si crises convulsives ou de plus de 30 minutes en
l'absence de convulsions) est une urgence devant faire discuter l'admission en service de réanimation pour
administration d'une benzodiazépine IV(+/- autres anti-épileptiques, voire sédation par barbituriques).
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6.6.3. Hémorragie intra-tumorale * Le caractère brutal de l'installation d'un déficit neurologique focal, de céphalées aiguës voire d'un tableau d'HTIC doit faire rechercher une hémorragie intra-tumorale.
* Le diagnostic différentiel devant une aggravation neurologique brutale est une crise d'épilepsie; tout épisode neu rologique d'installation brutale doit donc faire pratiquer une imagerie (TDM ou IRM) sans injection et un EEG.
* L'imagerie mettra en évidence une hyperdensité spontanée, plus ou moins volumineuse, avec un oedème et un effet de masse; un saignement intraventriculaire peut être associé si la localisation est profonde.
* La prise en charge est en général symptomatique et repose sur la corticothérapie à dose adaptée, en attendant la
résorption de l'hématome. Le recours à un geste chirurgical est exceptionnel.
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