Pédro 2: Activité constitutive,désensibilisation,oligomérisation et rescousse des récepteurs Flashcards
Définie le phénomène de désensibilisation
La désensibilisation est des propriétés les plus importantes du fonctionnement des récepteurs couplés aux protéines G.
-Les Arrestines 1-4 sont majoritairement responsables de désensibilisation et d’internalisation des récepteurs.
Quel est le rôle des arrestines? (Phénomène de désensibilisation)
- Il y a sélectivité des arrestines pour certains groupes de récepteurs
- Elles déterminent ce qui arrive aux récepteurs internalisés.
- En plus, les arrestines peuvent servir d’adaptateurs de GPCR pour des kinases autres, comme Src et de la cascade MAPK. Ce chemin est différents des chemins via Galpha et Gbeta/gamma
Quel est le rôle de la GRK sur la désensibilisation des récepteurs?
- La phosphorylation par les GRK n’est pas absolument indispensable à l’internalisation, mais elle stabilise un état conformationnel des RCPG qui leur permet d’interagir avec des partenaires moléculaires impliqués dans la machinerie de l’endocytose.
- En particulier, l’affinité des beta-arrestines pour les récepteurs est accrue quand ces derniers sont phosphorylés par les GRK
Quels sont les deux types d’endocytose lors de la désensibilisation des GPCR?
- Endocytose de classe A (ex:V2R): forte affinité pour la beta-arrestine (dégradation)
- Endocytose de classe B (ex:beta2AR): faible affinité pour la beta-arrestine (recyclage)
- La stabilité de la liaison de la beta-arrestine au récepteur est entre autre déterminée par le niveau de phosphorylation par les GRK du récepteur
Quels sont les deux types de désensibilisation?
HOMOLOGUE:
-Phosphorylation rapide
-Dépend de la présence du ligand sur le récepteur
-Le récepteur est désensibilisé par ses propres agonistes
-En présence de forte concentration de l’agoniste
-Intervention des protéines kinases spécifiques (GRK)
HÉTÉROLOGUE:
-Phosphorylation plus lente
-Apparaît en absence de ligand
-En présence de faibles concentrations d’agoniste
-Le récepteur est désensibilisé par par des agonistes agissant par l’intermédiaire d’autres récepteurs
-Intervention de protéines kinases régulées par des second messagers telles que les PKC et PKC
Quels sont les différents types d’activités constitutives qu’on peut retrouver chez les GCPR?
- Agoniste complet
- Agoniste partiel
- Antagoniste
- Agoniste inverse partiel
- Agoniste inverse complet
Quels sont les différents types de perte de fonction des GPCR?
A) Activité normal
B) Activité basal altérée
C)Désensibilisation constitutive
D)Structure de la protéine est altérée dans le RE
E) Transport altéré du RE vers la membrane
F)Liaison du ligand est altérée
G) Changement conformationnelle
H) Perte interaction avec des protéines G
I)Interaction avec les arrestines
Quels sont les différents types de gain de fonction des GPCR?
- Augmentation de la réponse biologique
- Augmentation de la sensibilisation au ligand
Rappel physiologique
Quelles sont les actions de la Ghréline au niveau du système digestif?
Lorsqu’on a mangé : production d’insuline et de leptine
Lorsqu’on a pas mangé/on a faim : production de Ghréline
Expliquez les causes de l’activité constitutive et sa pertinence en endocrinologie en vous basant sur la Ghréline
La Ghréline a déjà une activité constitutive même en l’absence d’un agoniste
Lorsqu’on étudie un antagoniste, il est plus facile d’utiliser un récepteur qui a déjà une activité constitutive parce que l’utilisation d’un antagoniste sur un récepteur qui n’a pas d’activité basale ne produit rien, on a toujours pas plus ou moins d’activité basale.. Dans un même ordre d’idée, on peut aussi déterminer si un récepteur a une activité constitutive ou non en y introduisant un antagoniste et en monitorant des changements dans la stimulation des effets physiologiques. Permet également d’identifier les récepteurs qui ont mutés et qui ont dorénavant une activité constitutive alors qu’il ne devrait pas y en avoir.
Quels sont les 3 types (mécanismes) de dimérisation des récepteurs?
Expliquez brièvement le principe d’oligomérisation
- Pont disulfure
- Enroulement des récepteurs
- Réarrangement transmembranaires entre 2 récepteurs différents
Lorsque plus de deux récepteurs s’associent ensemble et influencent mutuellement leur réponse physiologique (ex. activité de base plus grande d’un homodimère de CXCR4 lorsqu’oligomérisés avec CCR2)
Quelles sont les différentes situations qui nécessitent la ‘‘rescousse’’ du récepteur?
- Récepteurs mutés
- Repliement dérangé
- Transport à la membrane inefficace
- '’Prisonnier’’ dans Golgi et destruction
- Aide au repliement permet expression et fonction
Rappel physiologique
Quels sont les actions de l’ADH au niveau rénales et au niveau extrarénales ?
Actions de l’ADH: actions rénales
- Augmente la perméabilité cellulaire de l’eau au niveau du tube distal et du tube collecteur pour permettre la réabsorption de l’eau
- Elle augmente la réabsorption active tubulaire de Na+
Actions de l’ADH: actions extrarénales
- Vasculaire:vasoconstriction mais à des taux très élevés d’ADH
- Stimule la sécrétion de l’ACTH (action directe et indirecte au niveau des récepteurs)
- Action hépatique insulino mimétique: augmentation glycogénolyse et la néoglucogénolyse et la néoglucogénèse
Quel antagoniste pouvons nous utiliser lors d’une mutation dans le récepteur à la vasopressine (V2R)? Quel est son mécanisme?
SR 121463A stabilise le récepteur à la vasopressine et permet son bon repliement dans le RE.
Quel est le rôle physiologique de la MC4R?
Associé à la leptine, important dans la prise de poids
Leptine produite par les tissus adipeux activent son récepteur (LEPR) qui inhibe la production de neuropeptide Y.
Normalement, neuropeptide Y inhibe MC4R ce qui favorise l’augmentation du poids.
En inhibant le neuropeptide Y, l’activité de MC4R est conservée, ce qui favorise la perte de poids.
