Pharmacogénomique Flashcards

Question

analyse image de gauche et de droite concernant l'impact du polymorphisme du CYP2C19:

Answer 1

Gauche = AUC du métabolite actif en fct du génotype de CYP2C9 - génotype *1/*1 ou *1/*17 (NM ou UM) ont une AUC plus élevée, indiquant une activation plus importante du médicament. - Les patients avec un génotype *1/*2, *1/*3 ou *2/*2 (PM) ont une AUC plus faible, suggérant une activation réduite du médicament. Droite: réduction de la réactivité plaquettaire (%). - Les patients avec NM ou UM (*1/*1 ou *1/*17) ont une meilleure réponse antiplaquettaire (réduction plus importante de la réactivité des plaquettes). - Les patients avec un PM (*1/*2, *1/*3 ou *2/*2) ont une réponse antiplaquettaire plus faible, ce qui peut les exposer à un risque accru de thrombose.

Answer 2

Clopidogrel : promédicament inactif sous sa forme initiale et nécessite une bioactivation par le CYP2C19 pour produire son métabolite actif (H4), responsable de son effet antiplaquettaire. Si le métabolisme est réduit (ex. IM ou PM), moins de métabolite actif est produit, diminuant l'effet du clopidogrel. Métoprolol : Contrairement au clopidogrel, le métoprolol est directement actif sous sa forme mère. métabolisé principalement par le CYP2D6 en métabolites inactifs. Si une personne a un métabolisme lent (métaboliseur pauvre du CYP2D6), le métoprolol s'élimine plus lentement et s'accumule, augmentant son effet pharmacologique (ce qui peut mener à une bradycardie excessive, par exemple).

Answer 3

métoprolol directement actif sous sa forme mère. Il est métabolisé principalement par le CYP2D6 en métabolites inactifs. Si une personne a un métabolisme lent (PM du CYP2D6), le métoprolol s'élimine plus lentement et s'accumule, augmentant son effet pharmacologique

Answer 4

Inhibiteur puissant : Augmentation de l’exposition du substrat de ≥5x. Inhibiteur modéré : Augmentation de l’exposition du substrat entre ≥2x et <5x. Inhibiteur faible : Augmentation de l’exposition du substrat entre ≥1,25x et <2x.

Answer 5

Les inducteurs enzymatiques augmentent l’activité d’un CYP, ce qui accélère le métabolisme des substrats et réduit leur concentration plasmatique : Inducteur puissant : Diminution de l’exposition du substrat de ≥80%. Inducteur modéré : Diminution de l’exposition du substrat de ≥50% à <80%. Inducteur faible : Diminution de l’exposition du substrat de ≥20% à <50%.

Answer 6

Un inhibiteur puissant peut bloquer l’activité du CYP responsable du métabolisme d’un médicament, ce qui entraîne : Une augmentation excessive des concentrations plasmatiques du médicament. Un risque accru d’effets hors-cibles ou suprathérapeutiques. Une accumulation toxique, surtout si le médicament a une marge thérapeutique étroite.

Answer 7

un changement du statut métabolique d’un individu qui ne correspond pas au phénotype prédit par son génotype. Elle peut être influencée par plusieurs facteurs

Answer 8

Diminution progressive de l’activité enzymatique.

Answer 9

Diabète de type 2, VIH, cancers, hépatites, maladies cardiaques, hépatiques ou rénales.

Answer 10

Génotype du donneur peut modifier le métabolisme.

Answer 11

Peut accélérer le métabolisme vers un phénotype plus rapide.

Answer 12

Induction du CYP1A2

Answer 13

Induction du CYP2E1

Answer 14

Jus de pamplemousse (inhibe CYP3A4), millepertuis.

Answer 15

- les deux courbes du bas sont le métaboliseur lent (blanc = combinaison met + placebo et noir = combinaison met + DHP), on ne voit pas de différence entre l’ajout du placebo vs la DHP pour les métaboliseurs lent pcq leur métabolisme était justement déjà très négligeable = pourrait être un effet thérapeutique recherché pcq fait descendre au max le heart rate - Les deux courbes du haut sont le métaboliseur normal. On voit que quand on combine DHP et MET, le métabolisme va être un peu plus lent que le met seul, donc autrement dit que la combinaison des deux convertit le CYP en une enzyme intermédiaire qui augmente plus l’effet du mét puisque diminue davantage le HR

Answer 16

Inhibe fortement le CYP2D6, provoquant une phénoconversion en métaboliseur lent.

Answer 17

Empêche sa conversion en métabolite actif (M1) → baisse de l’analgésie et accumulation du tramadol inchangé.

Answer 18

Remplacer le tramadol par un opioïde non dépendant du CYP2D6 (ex. : morphine, oxycodone, tapentadol). Éviter de modifier le traitement antidépresseur.

Answer 19

Les patients avec des variants génétiques spécifiques de CYP2C9 et VKORC1 (BB) sont plus sensibles à la warfarine et nécessitent une dose plus faible pour éviter un risque accru de saignement.

Answer 20

permettent d’ajuster les doses de warfarine en fonction du profil génétique du patient, améliorant ainsi la sécurité et l’efficacité du traitement.

Answer 21

inhibe VKORC1 responsable de la conversion de vitamine K epoxide en vitamine K active essentielle à la synthèse de facteurs de coagulation. Sans cette transformation, le sang est moins coagulable. La warfarine ets donc un anticoagulant

Answer 22

Effets PGx des enzymes métaboliques: Les variations génétiques des enzymes métaboliques affectent à la fois la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) d’un médicament, car elles influencent son métabolisme et donc son effet clinique. Ex: CYP2C19, transforme warfarine en métabolite inactif Effets PGx des cibles thérapeutiques : Les variations génétiques affectant les cibles thérapeutiques (comme un récepteur ou une enzyme impliquée dans l’effet du médicament) modifient uniquement l’effet pharmacologique (PD) du médicament, sans altérer son métabolisme. ex: altération de VKORC1 qui va faire en sorte qu'il y a plus ou moins de vit K active

Answer 23

CYP2C19 = PD VKORC1 = PK

Answer 24

Certains pts recevront des doses inappropriées: - Mauvaise estimation de la dose initiale - Risque d’effets indésirables : Une dose trop élevée chez un patient à métabolisme lent peut augmenter le risque d’hémorragie. Une dose trop faible chez un patient à métabolisme rapide pourrait entraîner un échec thérapeutique (risque de thrombose). Impact clinique : L’absence d'ajustement peut entraîner une prolongation de l'hospitalisation ou une augmentation des événements indésirables graves (AVC, embolie, etc.).

Answer 25

réduction de la dose doses plus élevées

Answer 26

Ce variant génétique se situe dans la région promotrice du gène VKORC1 (position -1639G>A)du promoteur). Il entraîne une réduction de l’expression de l’enzyme VKOR, ce qui augmente la sensibilité à la warfarine.

Answer 27

Réduction de l’activité enzymatique : VKORC1 est responsable de la régénération de la vitamine K active. Une diminution de son expression réduit la capacité du foie à produire des facteurs de coagulation, exacerbant l'effet anticoagulant de la warfarine.

Answer 28

le métabolisme normal assure une haute efficacité comparativement à la toxicité. Puis cette efficacité diminue dans le génotype WT/V (intermédiaire), pour finalement être à son plus bas chez le génotype V/V Puis en bas, on voit que qd on combine des génotypes métabolique et récepteur normaux, on a le meilleur ration efficacité toxicité, lequel diminue au fur et à mesure qu'on transitionne vers des génotypes lents

Answer 29

celle codant pour les antigènes leucocytaires

Answer 30

présenter les antigènes ou autres peptides endogènes aux LT

Answer 31

- activer et conditionner les réponses immunitaires envers les pathogènes - développer des réactions allergiques - faciliter la compatibilité des transplantations - Moduler l'auto-immunité

Answer 32

- Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (ex. piroxicam, tenoxicam, diclofénac, ibuprofène) - Antibiotiques (ex. flucloxacilline) - Agents antiépileptiques (ex. carbamazépine, phénytoïne) - Autres (ex. allopurinol, abacavir,)

Answer 33

1. Le médicament (abacavir ou allopurinol) se lie directement à la poche de liaison du peptide du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I ou HLA-B). 2. Cette liaison modifie la structure du site de présentation des peptides et entraîne la sélection et l’activation de lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) réagissant à ces peptides anormaux. 3. Les cellules exprimant le complexe HLA-B57:01 ou HLA-B58:01 avec le médicament lié recrutent des lymphocytes T naïfs qui les reconnaissent comme étrangères. 4. Cette reconnaissance entraîne une cascade inflammatoire sévère, avec la libération de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, interféron-γ) et l’activation d’une réponse cytotoxique contre les cellules de l’hôte. 5. L’attaque cytotoxique ciblée conduit à l’apoptose massive des kératinocytes, des hépatocytes ou d’autres cellules en fonction de l’organe ciblé, provoquant les symptômes sévères associés aux réactions d’hypersensibilité médicamenteuses : - Syndrome de Stevens-Johnson / Nécrolyse Épidermique Toxique (SJS/TEN) pour l’allopurinol. - Drug Hypersensitivity Syndrome (DHS) pour l’abacavir.

Answer 34

--> 5 à 8 % des patients traités par abacavir développent une réaction d’hypersensibilité**. --> La présence de HLA-B*57:01 augmente le risque de façon drastique, avec une fréquence de réaction pouvant atteindre 50-80 % chez les porteurs de cet allèle.

Answer 35

--> L’hypersensibilité sévère (ex. syndrome de Stevens-Johnson / Nécrolyse épidermique toxique) survient chez environ 0,1 à 0,4 % des patients traités. --> Chez les porteurs de HLA-B*58:01, le risque est multiplié par 100 par rapport aux non-porteurs, atteignant 5 à 10 %.

Answer 36

--> Dépistage génétique obligatoire avant l’initiation du traitement. --> Contre-indiqué en cas de présence de HLA-B*57:01 (aucune administration possible). --> Si un patient a déjà pris abacavir sans réaction, il peut continuer sous surveillance.

Answer 37

--> Dépistage recommandé dans les populations à haut risque, notamment les Asiatiques (Chinois Han, Coréens, Thaïlandais) et certaines populations africaines. --> Contre-indiqué chez les porteurs de HLA-B*58:01 en raison du risque élevé de SJS/TEN. --> Alternative thérapeutique : autres inhibiteurs de la xanthine oxydase (ex. fébuxostat) en cas de risque élevé.

Answer 38

« Le test peut-il détecter un variant génétique spécifique de manière fiable et constante ? » Ex. Reproductibilité d’un test, Robustesse de détection, Contrôle qualité avec ADN de référence

Answer 39

« A-t-il été démontré de manière concluante que la présence d'un variant génétique spécifique augmente la probabilité de développer une maladie, ou affecte la réponse aux médicaments ? Ex. Spécificité et sensibilité cliniques, fréquence de détection des variants, pénétrance génétique

Answer 40

« L'utilisation d’un test et de l’information PGx améliore-t- elle la santé ou la qualité de vie ? Est-ce que je peux m’en servir pour modifier le traitement ou sa dose ? » Ex. Mortalité, hospitalisations, événements indésirables graves

Answer 41

Fiabilité/Capabilité - validité analytique Prise de décision clinique reliée aux résultats du test - utilité clinique État clinique du patient - validité clinique

Answer 42

Recommandation clinique = le test peut être effectué Exigence pratique = le test doit être effectué

Answer 43

Bien qu’une recommandation PGx puisse être émise, cela n’implique pas nécessairement une obligation clinique de la part du praticien si l’utilité clinique n’est pas démontrée.

Answer 44

la validité analytique, la validité clinique et l'utilité clinique des résultats afin de prendre une décision

Answer 45

--> la causalité entre les variations génétiques et les différences d’efficacité ou de toxicité --> démontrer qu’il est possible d’optimiser l’issue d’un patient en portant une décision clinique (e.g. modification de traitement et/ou de dose)

Answer 46

Faux mm si recommandations permettent de personnaliser la dose d’un traitement selon les génotypes exprimés chez un patient, d’autres thérapies sont strictement conditionnelles à la présence spécifique d’un génotype muté ou non-muté. Dans ce contexte, le génotypage devient obligatoire pour l’administration d’un médicament, d’où le terme de « test compagnon diagnostique ».

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