PHARMACOLOGIE - COURS 3

Question 1

Qu’est-ce qu’un agent adrénomimétique d’action directe?

Answer 1

Médicaments qui augmentent la disponibilité des neurotransmetteurs déjà présents de manière endogène ou qui modi fent leur mode d’action

Question 2

Agents adrénomimétiques d’action indirecte directe - psychostimulants

Answer 2

-inhibiteurs des enzymes de dégradation (MAO, COMT) en les monopolisant ce qui réduit la dégradation de la dopamine

-augmentation de la biosynthèse du NT lévadopa - coadministré avec un inhibiteur de la Dopa décarboxylase périphérique (carbidopa) afin d’éviter la transformation de L-Dopa en DA en périphérie et ainsi augmenter la livraison de L-dopa au cerveau

-inhibiteurs de la recapture de NA, DA et/ou 5-HT = forte relâche de NT (mx antidépresseurs) (effets après quelques semaines, change plasticité cérébrale) (toxicité cardiaque à dose élevée par inhibition des canaux Na+)

Question 3

Agents adrénomimétiques d’action directe - antidépresseurs généraux

Answer 3

On pense que la dépression est due à un dé cit fonctionnel des voies adrénergiques cérébrales. Ainsi, les agents pharmacologiques auront pour but d’exacerber les neurotransmetteurs de ces voies pour assurer un retour à la normale de manière arti cielle. Ces médicaments prennent 2-3 semaines avant d’être e caces et possèdent aussi un e et placebo très important. Il y a deux options pharmacologiques:

-antidépresseurs tricycliques : inhibition de la recapture des monoamines

-inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS)

Question 4

Définir les antidépresseurs de recapture

Answer 4

Ces médicaments ont comme mécanisme d’action l’inhibition de la recapture du neurotransmetteur une fois que ce dernier a été relâché dans l’espace synaptique. Ainsi, leur action est plus longue parce qu’ils peuvent entrer en contact avec les récepteurs post-synaptiques plus longtemps. Ce phénomène compense une perte de neurotransmetteur due à la dépression

Question 5

Nommez les antidépresseurs d’inhibition de la recapture

Answer 5

Antidépresseurs tricycliques : inhibition de recapture des monoamines NA, DA, 5-HT
-toxicité cardiaque élevée par inhibition canaux Na+ voltage-dépendants (génération 1)

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS)
-mieux tolérés que les tricycliques (génération 2)

Question 6

Sx positifs du parkinson

Answer 6

-agitation
-délire
-hallucinations

Question 7

Sx négatifs du parkinson

Answer 7

-apathie
-avolition (incapacité à entreprendre et persister des activités dirigées vers un but)
-alogie (pauvreté des idées exprimées)

Question 8

Les médicaments antipsychotiques sont des..

Answer 8

antagonistes (bloqueurs) des récepteurs D2 = diminue l’activité mésolimbique

Question 9

Les anti-psychotiques sont particulièrement efficaces pour réduire les symptômes _________ de la maladie

Answer 9

positifs

Question 10

Les adrénolytiques d’action directe sont les..

Answer 10

antipsychotiques - antagonistes des récepteurs D2

Question 11

Décrire l’étiologie des psychoses et de la schizophrénie

Answer 11

C’est en fait un peu l’inverse du Parkinson. En e ffet, les hallucinations et la perte de contact avec la réalité sont causées par une surproduction de dopamine.

Par exemple, la schizophrénie est causée par une hyperréactivité des voies dopaminergiques mésolimbiques de l’aire tegmentale ventrale du mésencéphale au système limbique (bref, une aire dopaminergique du tronc cérébral vraiment proche de la substantia nigra qui projette au cerveau).

Ainsi, on peut comprendre que les antipsychotiques vont faire l’inverse des médicaments pour le Parkinson, soit bloquer la dopamine du SNC (adrénolytiques). D’ailleurs, prendre trop d’antipsychotiques cause justement un parkinsonisme secondaire, par manque de dopamine!

Question 12

Nommez les antipsychotiques de 1 et 2 génération (action directe)

Answer 12

Antipsychotique de 1ière génération (typiques)
-agissent en bloquant les récepteurs D2 de la voie mésolimbique (cible), mais ils bloquent aussi les récepteurs D2 de la voie nigrostriée
-E.I par manque de sélectivité pour le tissu cible

Antipsychotiques de 2 génération (atypiques)
-entraînent un risque plus faible de syndrome pseudo-parkinsonien que les antipsychotiques de 1ière génération
-parce que leurs effets thérapeutiques dépendent aussi du blocage des récepteurs 5-HT2A (pour lesquels ils possèdent une affinité encore plus élevé que pour D2) : ce sont des antagonistes sérotonine-dopamine
-aussi, le blocage des récepteurs 5-HT2A entraîne une augmentation de la libération de Da dans la voie nigro-striée, ce qui contre-balance l’effet des blocages des récepteurs D2

E.I : par manque de sélectivité pour le récepteur

Question 13

Nommez les adrénolytiques/sympathicolytiques d’action indirecte

Answer 13

Réserpine : Inhibe le stockage de la noradrénaline dans les vésicules en inhibant VMAT2, le
transporteur vésiculaire. La noradrénaline est donc libre dans le bourgeon présynaptique et se fait dégrader davantage par COMT et MAO. Historiquement, il était utilisé comme antihypertenseur et antipsychotique.

Agonistes des récepteurs α2 : Ces récepteurs sont sur le neurone présynaptique. Habituellement, ils permettent d’inhiber la relâche de noradrénaline lorsqu’ils détectent qu’il y a trop de NA dans la fente synaptique. Un agoniste va le stimuler même s’il n’y a pas vraiment de NA dans la fente synaptique et donc inhiber la relâche de celle-ci.

Question 14

Que font les médicaments d’action directe antiparkinsoniens?

Answer 14

Médicaments qui sont directement des agonistes des voies dopaminergiques. Ils n’in fuencent pas les molécules de dopamine endogènes pour moduler l’e ffet, ils font l’eff et eux-mêmes

Question 15

Que font les médicaments d’action indirecte antiparkinsoniens?

Answer 15

Médicaments qui augmentent la disponibilité de la dopamine déjà présente de manière endogène

Augmenter la dopamine en lui offrant davantage de molécules précurseures (L-Dopa et Carbidopa)
-il s’agit d’une combinaison de 2 mx qui augmentent la synthèse de dopamine au niveau du SNC
-la carbidopa n’a aucune action au niveau du SNC
-cependant, il protège la L-Dopa à l’extérieur du SNC pour éviter sa métabolisation vers la dopamine à l’extérieur du site d’action
-une fois rendue à la BBB, la carbidopa ne peut pas passer et se détache du L-Dopa = peut être métabolisé
-L-Dopa = molécule prévurseure dopamine donc elle stimule les cellules fonctionnelles restantes de la substantia nigra à produire de la dopamine

Question 16

Les parasympathicomimétique d’action directe sont des..

Answer 16

stimulants des récepteurs muscariniques

Question 17

les parasympathicomimétique d’action indirecte sont des..

Answer 17

anti-acétylcholinestérase (anti-AChE)
-l’ACh est dégradée dans la fente synaptique des jonctions neuroeffectrice parasympathétique par les AChE

Question 18

Que font les Anti-AChE?

Answer 18

ils bloquent la dégradation de l’ACh, donc augmentent leur concentration dans la fente synaptique (ou à la jonction neuromusculaire)

Question 19

Nommez les utilités thérapeutiques des parasympathicomimétiques (cholinomimétique) sur le tube digestif et la vessie

Answer 19

Tube digestif
-tx de la dépression post-op de l’activité du muscle lisse (en l’absence d’obstruction)

Vessie
-tx de la vessie atone (paresseuse), devient distendue et flasque (rétention urinaire avec possibilité d’incontinence urinaire par regorgement i.e. fuites faibles mais constantes d’urine qui déborde en raison du trop-plein de la vessie)
-dysfonction du réflexe mictionnel : diabète sucré, sclérose en plaques

Question 20

Décrire le réflexe de miction S2-S4

Answer 20

1. Récepteurs sensitifs : récepteurs d’étirement des parois de la vessie (muscle détrusor)
2. Fibres afférentes : contingent sensitif des nerfs pelviens (S2-S4)
3. Fibres efférentes : contingent moteur parasympatique des nerfs pelviens

-la fonction du réflexe est de déclencher la miction en réponse au remplissement de la vessie (vidange)
-le réflexe mictionnel est modulé par le contingent sympathique du nerf hypogastrique (rétention urinaire)
-la synergie parasympathique - sympathique est assurée par des voies nerveuses descendantes du tronc cérébral

4. Contrôle volontaire : le corticospinal projette sur le motoneurone alpha innervant le sphincter externe

Question 21

Action indirecte de cholinomimétiques

Answer 21

L’acétylcholinestérase est une enzyme qui se trouve dans l’espace synaptique et cause la dégradation de l’acétylcholine en acétate et choline. La choline est recapturée tandis que l’acétate est éliminée. Les anti-cholinestérases sont un peu l’équivalent des antidépresseurs d’inhibition de la recapture adrénergiques dans le sens où ils empêchent la dégradation de l’acétylcholine et sa recapture. Ainsi, le neurotransmetteur reste bien plus longtemps dans la fente synaptique et son e et est décuplé. Les anti-cholinestérases sont donc des cholinomimétiques, parce qu’ils exacerbent les e ffets cholinergiques

Question 22

Décrire le lien entre cholinomimétique dans le SNC et alzheimer

Answer 22

-des anti-AChE qui passent la BBB ont une certaine utilité pour améliorer les fonctions cognitives (mémoire) dans la maladie d’Alzheimer aux stades précoces à modéré

-en effet, la dégénérescence de neurones cholinergiques est précocement impliquée dans la pathophys de l’Alzheimer - les anti-AChE potentialisent donc l’action des neurones cholinergiques survivants

-à noter qu’il s’agit d’un tx symptômatique (plutôt que modificateur de la maladie) puisque les anti-AChE ne retardent pas la dégénérescence des neurones cholinergiques ni le développement de la maladie

Question 23

Que font les parasympathicolytiques?

Answer 23

Action directe (antagonistes atropiniques) : Ils s’apposent sur les récepteurs muscariniques et bloquent l’eff et des neurotransmetteurs endogènes. Ils donnent CLINIQUEMENT des résultats qui ressemblent à des sympathomimétiques parce qu’ils bloquent le système parasympathique et donc le système sympathique l’emporte. Cependant, physiologiquement, ils ne sont pas des sympathomimétique

Question 24

Nommez les actions des parasympathicolytiques

Answer 24

Oeil
-obtenir une mydriase pour l’examen du fond de l’oeil

Vessie
-traitement de l’incontinence avec urgence mictionnelle et incontinence par impériosité (spasme incontrôlable de la vessie qui cause une dysurie involotaire)
-permet de traiter la vessie hyperactive en bloquant l’effet parasympathique

Mal des transports (Transderm V)
-inhibe le centre du vomissement en bloquant l’aciton de l’Ach

Anti-asthmatique
-bloque l’action parasympathique de bronchoconstriction
-ne passe pas BBB
-des antagonistes muscariniques peuvent être administrés par inhalation seuls ou fréquemment en association avec un stimulant bêta2 adrénergique comme mx de secours

Anti-parkinsonien

Question 25

Il y a chez certains patients contribution du parasympathique au bronchospasme, expliquez

Answer 25

-il existe un réflexe viscéral dans lequel des terminaisons sensitives de la muqueuse des voies aériennes sont stimulées par des substances irritantes qui auraient été inhalées

-ce signal est transmis au bulbe rachidien par des nerfs afférents (contingent sensitif du nerf vague)

-il y a ensuite activation réflexe de fibres préganglionnaires parasympathiques (efférents) et des neurones postganglionnaires

-ceux-ci libèrent de l’Ach sur les récepteurs muscariniques du muscle lisse de la paroi des voies aériennes et en produisent la contraction (broncho)

-il s’agit normalement d’un réflexe de protection des voies aériennes qui est exacerbé chez certains asthmatiques

Question 26

Décrire les récepteurs nicotiniques de la jonction neuromusculaire

Answer 26

-récepteurs liés à un canal ionique
-canal perméable au Na et K
-l’ouverture du canal entraîne une dépolarisation à un potentiel transmembranaire près de zéro
-la dépolarisation déclenche le canal Na voltage-dépendant
-l’influx se propage le long de la fibre musculaire
-causant le relargage du Ca du RS et la contraction

Question 27

Démontrer une compréhension de la pharmacologie de la jonction neuromusculaire : anticholinestérases

Myasthénie grave

Answer 27

Les anticholinestérasiques, par leur physiologie déjà expliquée plus haut, permettent de conserver plus longtemps l’acétylcholine dans l’espace synaptique et donc d’augmenter l’eff et cholinergique.

Ils peuvent donc être utiles pour le traitement de la myasthénie grave.

Cette maladie auto-immune occasionne une destruction des récepteurs cholinergiques nicotiniques à la jonction musculaire et donc rend les muscles plus fatigués..

En eff et, ça prend une stimulation beaucoup plus forte pour stimuler le muscle à exercer un mouvement.

La MG cause donc une ptose, une dysphagie, une insu sance respiratoire, etc.

Les anti-AchE, en augmentant les e ffets cholinergiques, compensent pour la perte de sensibilité au niveau de la jonction neuromusculaire.

La néostigmine et autres anti-AChE sont utiles pour le dx et le tx de la MC pcq ils stimulent la neurotransmission en inhibant la dégradation de l’Ach

Question 28

Décrire l’utilité des anti-cholinestérase irréversible

Answer 28

Le gaz sarin et le Novichok sont des molécules tellement anti-AchE que l’acétylcholine reste dans l’espace synaptique sans arrêt. Ceci cause une paralysie rigide et un arrêt respiratoire parce qu’on ne peut plus respirer étant donné que le diaphragme ne se décontracte pas!

Question 29

Démontrer une compréhension de la pharmacologie de la jonction neuromusculaire : anticholinestérases

Curare

Answer 29

Antagonistes compétitifs de l’Ach aux récepteurs nicotiniques

Le curare est une molécule composée de deux acétylcholines collées bout à bout. C’est une molécule agoniste, donc elle peut activer les récepteurs à la jonction neuromusculaire. Cependant, parce qu’elle est composée de deux Ach, elles ne peut être dégradée par l’acétylcholinestérase. Ce faisant, les récepteurs se désensibilisent et le phénomène crée une relaxation musculaire. Ils sont très utiles lors d’intubation pour dégager les voies

Question 30

Démontrer une compréhension de la pharmacologie de la jonction neuromusculaire : anticholinestérases

Toxine botulinique

Answer 30

-action présynaptique
-cholinolytique d’action indirecte agissant par l’inhibition de la libération d’Ach des terminaisons nerveuses
-complexe macromoléculaire protéique produit pas clostridium botulinum
-injectée localement et captée par les terminaisons
-interfère avec les protéines du cytosquelette impliquées dans l’exocytose
-paralysie en 2-5 jrs
-maximale 5-6 semaines
-dure 2-3mois

Question 31

Nommez les effets de la toxine botulinique

Answer 31

-Elle permet de réduire les spasmes musculaires locaux en empêchant la contraction.

Elle est aussi utilisée en injection intracrânienne pour soulager les migraines selon un mécanisme méconnu

Elle permet de traiter une hypersudation en empêchant le relargage d’acétylcholine et la stimulation subséquente des glandes sudoripares. Attention, innervation sympathique

Elle permet d’e ffacer les rides en relaxant les muscles du visage. Cependant, esthétiquement, c’est lisse, mais le muscle ne fonctionne tout simplement pas. C’est pour cette raison que Donatella Versace ne possède que très peu d’expression faciale