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EII > Pharmacologie des IMAOB, anticholinergique et amantadine > Flashcards

Pharmacologie des IMAOB, anticholinergique et amantadine Flashcards

1
Q

Nomme des IMAOB utilisés dans la maladie de parkinson

A

Selegiline (Eldepryl)
Rasagiline (Azilect)
Safinamide (Onstryv)

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Q

Décris les deux systèmes enzymatiques responsables du métabolisme de la dopamine et les lieux

A

Méthylation par COMT = dérivé méthoxydé
- Cerveau ET périphérique
Désamination par IMAOB = dérivé acide
- Cerveau

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3
Q

Quels sont les rôles de la MAOA et MAOB

A

MAOA : Désactive les catécholamines (adrénaline) et les vasopresseurs alimentaires (tyramine) en plus, elle désamine dopamine, noradrénaline et sérotonine au cerveau

MAOB : Désamine seulement la dopamine

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4
Q

Décris le mécanisme des IMAOB dans le parkinson

A

C’est une inhibition sélective de la MAOB donc on vise à augmenter les concentrations de dopamine seulement (donc on ne vise pas la MAOA)

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Q

Est-ce que les IMAOB inhibent la MAOB de manière réversible ou irréversible

A

Selegiline : Irréversible (1-3 jours)
Rasagiline : Irréversible (1 semaine)
Safinamide : Réversible (moins long)

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6
Q

Décris la biodisponibilité de la selegiline

A

Elle est faible à cause d’un fort premier passage hépatique (forme des métabolites actifs), mais des formes SL et transdermiques peuvent éviter ce fort métabolisme (pas disponible au Canada)

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7
Q

Décris l’élimination de la selegiline

A

Élimination principalement urinaire sous forme de métabolites

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8
Q

Nomme des métabolites actifs à considérer avec la selegiline

A

Par désalkylation, la selegiline peut former de l’amphétamine et de la métamphétamine

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9
Q

Décris le métabolisme et l’élimination de la rasagiline

A

Métabolisme : Hépatique par 1A2 en métabolites inactifs
Élimination : Urinaire principalement sous forme de métabolites

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10
Q

Décris la sélectivité de la safinamide

A

Environ 5000 fois plus sélective sur MAOB que MAOA, ce qui est beaucoup plus que les deux autres IMAOB (tourne autour des centaines)

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11
Q

Pourquoi la safinamide aurait une activité supérieure sur les dyskinésies

A

Il y a une inhibition activité-dépendante des canaux Na+ et Ca+, ce qui inhibe entre autre la relâche de glutamate

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12
Q

Décris le métabolisme et l’élimination de la safinamide

A

Métabolisme : Hépatique en métabolites inactifs
Élimination : Urinaire principalement sous forme de métabolites

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13
Q

Peut-on donner les IMAOB en monothérapie en maladie de parkinson

A

Oui pour la selegiline et la rasagiline (ou comme adjuvent aussi), mais le safinamide n’a pas été assez étudié pour être en monothérapie (étude de phase II)

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14
Q

Quelle est l’indication actuelle de la safinamide

A

Traitement d’appoint à L-Dopa chez les patients qui présentent des périodes OFF pendant un traitement par une dose stable de L-Dopa

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15
Q

Quelles sont les doses utilisées pour les différents IMAOB

A

Selegiline
- Initial : 2,5-5mg DIE
- Maximum : 5mg BID
Rasagiline
- Monothérapie : 1mg DIE
- Adjuvent : 0,5mg DIE (1mg si nécessaire)
Safinamide
- 50mg DIE (peut aller à 100mg)

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16
Q

Pour quels IMAOB une maladie hépatique peut être une contre-indication

A

Rasagiline : Modérée à sévère
Safinamide : Sévère

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17
Q

Décris la particularité de la posologie de la selegiline

A

Il doit se prendre le déjeuner et diner quand il se donne BID à cause des métabolites stimulants (amphétamine et métamphétamine)

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18
Q

Décris le remboursement RAMQ des différents IMAOB

A

Selegiline : Liste régulière RAMQ
Rasagiline : Exception (fluctuations motrices malgré dopathérapie)
Safinamide : Liste régulière RAMQ

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19
Q

Nomme des effets indésirables associés à la selegiline

A

Nausées
Céphalées
Insomnie, nervosité (métabolites)
Confusion / Hallucinations
Augmentation effets L-Dopa si en association
- HTO, étourdissements
- Dyskinésies

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20
Q

La rasagiline et la safinamide sont globalement mieux ________________ que la selegiline

A

Tolérés

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21
Q

Nomme des effets indésirables associés à la rasagiline

A

Syndrome grippal
Douleurs articulaires
Dépression
Augmentation effets L-Dopa si en association
- Nausées
- HTO, étourdissements
- Dyskinésies

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22
Q

Nomme des effets indésirables associés à la safinamide

A

Dyskinésies légères à modérées
* Mais prolongerait peut-être le temps sans dyskinésie
Chutes
Infection urinaire
Nausées

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23
Q

À quelle dose les IMAOB peuvent perdre leur sélectivité pour la MAOB

A

Selegiline : 10mg
Rasagiline : 2mg
Safinamide : Hautement sélectif donc inconnu

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24
Q

On devrait considérer le risque d’un syndrome sérotoninergique en combinant ses médicaments : ___________________ en association avec les IMAOB sans nécessairement éviter la combinaison

A

Tramadol
Méthadone
Dextrométhorphane
Millepertuis
Cyclobenzaprine
Mépéridine
Antidépresseurs (ISRS, ATC, IRSN, etc.)
Linézolide

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25
Q

Le syndrome sérotoninergique est plus ________________ avec les IMAOB

A

Théorique

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26
Q

Décris la particularité de la monographie de la safinamide quant au syndrome sérotoninergique

A

Les médicaments à risque sont contre-indiqués et ça mentionner devoir cesser safinamide 14 jours avant début du médicament à risque (mais en pratique très rare qu’on fait ça)

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27
Q

Malgré tout, quels antidépresseurs devrait-on éviter avec les IMAOB

A

Fluoxétine (car long temps de demi-vie)
­Fluvoxamine (CYP1A2 pour rasagiline)

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28
Q

Devrait-on éviter certaines choses ou traitements pour éviter la crise hypertensive sous IMAOB

A

On n’a pas besoin de faire de restriction alimentaire (ex : tyramine) mais on peut éviter les sympathomimétiques (ex : pseudoéphédrine) ou surveiller de plus près la pression

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29
Q

Nomme une interaction spécifique à la rasagiline

A

Inhibiteurs du 1A2 (ex : cipro)

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30
Q

Décris l’indication des IMAOB en stade initial et en stade avancé de la maladie de parkinson

A

Stade initial : Monothérapie possible (sauf safinamide), mais moins efficaces que L-Dopa, après 2-3 ans, moins de 60% des patients seront encore sous monothérapie IMAOB
Stade avancé : Peuvent être associés à L-Dopa

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31
Q

Peut-on retirer un IMAOB immédiatement de manière sécuritaire

A

Avec la selegiline et la rasagiline, il n’y a aucun sevrage requis (effet disparait après 2-3 semaines), mais il faut diminuer la dose de safinamide à 50mg DIE au courant d’une semaine (risque de réversibilité)

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32
Q

Peut-il y avoir un bénéfice quant à la neuroprotection avec les IMAOB

A

Potentiel avec la rasagiline (manque de preuve) mais aucune preuve convaincante avec les autres

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33
Q

Nomme les anticholinergiques utilisés dans le traitement de la maladie de parkinson

A

Procyclidine (Kemadrin)
Benztropine (Cogentin)
Trihexyphénidyle (Artane)
Éthopropazine (Parsitan)

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34
Q

Pourquoi une action anticholinergique peut être intéressante en décrivant le mécanisme de la maladie de parkinson

A

Habituellement il y a un équilibre entre la transmission de dopamine et d’acétylcholine, mais en maladie de parkinson, la dopamine est moindre, ce qui augmente relativement la sensibilité à l’acétylcholine

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35
Q

Les anticholinergiques ont un effet principalement sur __________________ et était le seul choix disponible avant la lévodopa

A

Tremblements secondaires à la maladie de parkinson

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36
Q

Quelle est la particularité quant à la dose initiale des anticholinergiques

A

Il faut débuter à faible dose et ensuite faire une augmentation progressive des doses selon tolérance et effet

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37
Q

Nomme les effets indésirables associés aux anticholinergiques

A

Sécheresse de la bouche
Tachycardie
Rétention urinaire
Constipation
Vision brouillée (mydriase)
Confusion, hallucinations, troubles cognitifs

38
Q

L’incidence d’effets indésirables avec les anticholinergiques est plus élevée chez ________________ et il y a un risque supplémentaire de __________________ si un anticholinergique est pris pendant plus de 6 mois

A

Personnes âgées
Démence

39
Q

Nomme une particularité pour chaque anticholinergique quant à son utilisation et/ou sa puissance

A

Procyclidine: stimulant, le moins anticholinergique
Benztropine: plus sédatif
Trihexyphénidyle: stimulant, le plus anticholinergique (plus utilisé)
Éthopropazine: peu utilisé

40
Q

Nomme des précautions et/ou contre-indications des anticholinergiques

A

Glaucome à angle fermé
Hypertrophie bénigne de la prostate
Rétention urinaire
Démence (troubles cognitifs)
Obstruction gastro-intestinale

41
Q

Pour les patients de 60 ans et plus, les anticholinergiques sont des médicaments potentiellement ___________________

A

Inappropriés selon les critères de Beers

42
Q

Nomme la principale interaction pharmacodynamique avec les anticholinergiques

A

Attention avec autres Rx avec effets anticholinergiques :
- Antidépresseurs tricycliques
- Antihistaminiques 1ère génération
- Antimuscariniques urinaires
- Antispasmodiques

43
Q

Décris la place des anticholinergiques dans le traitement de la maladie de parkinson

A

N’est pas un premier choix car efficacité sur les tremblements au repos seulement de 30-70%. Donc ils peuvent être recommandés chez les patients de moins de 60 ans avec symptômes prédominants de tremblement (pas en gériatrie)

44
Q

Nomme une autre indication officielle au Canada des anticholinergiques qui est liée au parkinson

A

Prise en charge des symptômes parkinsoniens d’origine médicamenteuse

45
Q

Peut-on cesser abruptement un anticholinergique

A

Non, cesser en 1-2 semaines pour éviter rebond cholinergique :
- Nausées
- Hypersialorrhée
- Bradycardie
- Débâcle urinaire
- Diarrhée
- Myosis
- Confusion

46
Q

Qu’est-ce que l’amantadine

A

Antiviral de l’influenza A découvert dans les années 60, ces propriétés contre le parkinson ont été découvertes dans les années 70

47
Q

Décris le mécanisme d’action de l’amantadine lié à la maladie de parkinson

A

Mécanisme exact non élucidé mais serait un antagoniste du récepteur glutamatergique NMDA et diminuerait l’activité excitatrice excessive du glutamate. Ceci augmente la libération et diminue la recapture de dopamine, en plus de stimuler les récepteurs dopaminergiques. Il y aurait aussi des effets anticholinergiques

48
Q

Décris l’élimination de l’amantadine

A

Élimination forte urinaire en molécule inchangée

49
Q

Décris la particularité du temps de demi-vie de l’amantadine

A

Il varie selon la fonction rénale du patient
- 16h (fonction rénale normale)
- 29h (≥ 60 ans en santé)
- 8 jours (IR terminale)

50
Q

Il faut donc ajuster à la baisse l’amatandine en __________________

A

Insuffisance rénale

51
Q

En monothérapie, il faut cesser l’amantadine si ______________________

A

Aucune efficacité après 2-4 semaines de dose maximale tolérée

52
Q

Nomme les effets indésirables associés à l’amantadine

A

Nausées, vomissements
Confusion, agitation, hallucinations (anticholinergique)
HTO, étourdissements
Insomnie, cauchemars (éviter doses après souper)
Livedo réticulaire (1-5%)
Oedème membres inférieurs

53
Q

Qu’est-ce que le livedo réticulaire secondaire à l’amantadine

A

Décoloration violacée-bleuâtre de la peau, en forme de maille qui est souvent sur les veines des jambes, mais qui est inoffensif

54
Q

Quelle est la principale utilité de l’amantadine dans le traitement de la maladie de parkinson

A

Diminution des dyskinésies induites par la L-Dopa, car serait peu efficace pour améliorer l’akinésie, la rigidité et les tremblements (n’est pas un 1er choix selon lignes directrices)

55
Q

Nomme des précautions associées avec l’amantadine

A

Effets anticholinergiques (ATCDs ou personne âgée)
Insuffisance rénale
ATCDs de convulsion (haute dose)
Troubles de l’humeur (rares cas de tentatives de suicide)
Augmentation intervalle QT (rare aux doses utilisées)

56
Q

Comme les anticholinergiques, il faut faire attention à l’interaction pharmacodynamique ________________ avec l’amantadine

A

Effet additif des autres médicaments anticholinergiques

57
Q

Peut-on cesser abruptement l’amantadine

A

Ne pas cesser de façon abrupte car risque d’exacerbation des symptômes parkinsoniens (dyskinésies ++) et parfois apparition de délirium, hallucinations, dépression, anxiété, stupeur, paranoïa

58
Q

Il faut donc cesser l’amantadine sur une période de _________________

A

Quelques semaines ou 50mg q2-3 jours

59
Q

Nomme une interaction globale entre tous les antiparkinsoniens

A

Augmentation des effets dopaminergiques
- Nausées
- HTO
- Hallucinations, confusion
- Dyskinésies associées à L-Dopa
Sauf amantadine et anticholinergiques

60
Q

Nomme des interactions globales pour tous les antiparkinsoniens

A

Antidopaminergiques
- Antipsychotiques (sauf clozapine et quiétapine)
- Prochlorpérazine / Métoclopramide
Alcool et médicaments avec propriétés sédatives
- Somnolence additive et chutes
Antihypertenseur ou médicaments qui causent HTO
- Effet additif HTO

61
Q

Peut-on recommander des PSN ou le cannabis en parkinson

A

Pas de trouvailles miracles et pas de données suffisantes pour recommander quoi que ce soit

62
Q

Les complications motrices apparaissent souvent en ___________________

A

Stade avancé de la maladie de parkinson, surtout chez ceux traités avec la lévodopa

63
Q

Nomme des facteurs de risque aux complications motrices

A

Dose quotidienne élevée de L-Dopa
Début de Parkinson à un jeune âge
Durée de la maladie de Parkinson
Sévérité de la maladie
Sexe féminin
Faible poids (dyskinésie)

64
Q

Est-il possible de renverser les complications motrices

A

Une fois en place, on peut les améliorer mais on ne peut pas les renverser complètement

65
Q

Quelle est la principale hypothèse pour expliquer pourquoi la lévodopa cause le plus de complications motrices

A

Concept de réponse de courte durée short duration response (SDR) et réponse de longue durée long duration response (LDR)

66
Q

Décris la réponse thérapeutique à la lévodopa en stade initial de maladie de parkinson et fait un lien avec SDR et LDR

A

La L-Dopa est intégrée dans les neurones dopaminergiques puis convertie en dopamine par décarboxylase. Ensuite elle relâchée via vésicules dans les neurones dopaminergiques. La dopamine présente ou en surplus peut ensuite être réintégrée dans les neurones dopaminergiques puis relâchée, ce qui fait une réponse de courte durée (SDR) et de longue durée (LDR)

67
Q

Décris la réponse thérapeutique à la lévodopa en stade avancé de maladie de parkinson et fait un lien avec SDR et LDR

A

En stade avancé il y a dégénérescence des neurones dopaminergiques et donc la L-Dopa doit se décarboxyler ailleurs en dopamine (cellules endothéliales, gliales et sérotoninergiques). Elle ne peut être réintégrée dans les neurones dopaminergiques, donc on voit juste la SDR et non la LDR (ce qui diminue temps d’action)

68
Q

Quelle est la première complications motrice souvent à apparaitre avec la lévodopa

A

Épuisement de fin de dose (Wearing OFF), à la fin de l’intervalle il y a retour de la bradykinésie et des tremblements par baisse de l’effet de L-Dopa dans les 4h suivant la dernière dose (diminution de la durée d’action)

69
Q

Nomme 3 autres complications motrices pouvant apparaitre avec la lévodopa

A

Réponse tardive (delayed ON)
Fluctuation imprévisible de la réponse (ON-OFF)
Dyskinésies (Trop ON)

70
Q

Décris la proportion du temps passé OFF chez la plupart des patients parkinsoniens

A

65% ont OFF ≥ 2h/jr
>20% ont OFF > 4h/jr

71
Q

Nomme des exemples de questions à poser pour savoir si le patient est OFF

A

Avez-vous noté que l’effet de votre médication ne dure pas jusqu’à la prochaine dose?
Est-ce que vous présentez de la lenteur ou des crampes musculaires le matin?
Avez-vous noté: tremblements, raideur, dextérité diminuée, attaques de panique, changements dans votre humeur, sensations anormales ou douleur?
*Si oui, est-ce que cela s’améliore après la prise de la
prochaine dose? OUI = OFF **

72
Q

Nomme des solutions pour contre l’épuisement de fin de dose (Wearing OFF)

A

Réduire intervalle de L-Dopa (attention observance)
Ajouter un autre agent
- ICOMT
- IMAO-B
- Agoniste dopaminergique
- Sinemet CR

73
Q

Décris l’effet d’ajouter l’entacapone pour contrer l’épuisement de fin de dose (Wearing OFF)

A

Pourrait réduire de 1-1,5h les OFF mais peut augmenter dyskinésie (on peut réduire dose de 20% de L-Dopa)

74
Q

Décris l’effet d’ajouter un IMAOB pour contrer l’épuisement de fin de dose (Wearing OFF)

A

Dyskinésies possibles et éviter la selegiline (peu de données de qualité), mais la rasagiline et la safinamide peuvent diminuer les OFF de 1,5h

75
Q

Décris l’effet d’ajouter un agoniste dopaminergique pour contrer l’épuisement de fin de dose (Wearing OFF)

A

Dyskinésies possibles, mais peut diminuer de 1,5-2h les OFF. Par contre attention risque EI +++

76
Q

Décris l’effet d’ajouter le Sinemet CR pour contrer l’épuisement de fin de dose (Wearing OFF)

A

Absorption erratique, pas de grande différence (surtout en stade avancé) et les études ont grandes lacunes méthodologiques. Donc à utiliser seulement HS pour potentiellement diminuer l’akinésie nocturne

77
Q

Nomme des solutions en cas d’épuisement de fin de dose (Wearing OFF) très sévère

A

Écraser les comprimés de Sinemet et mélanger boisson gazéifiée
- Absorption plus rapide
Administrer magistrale de Sinemet par voie intrarectale…
Rotigotine timbre transdermique
Apomorphine…

78
Q

La réponse tardive (Delayed ON) peut représenter plus de la moitié du temps __________________

A

Passé en OFF

79
Q

Nomme des causes de la réponse tardive (Delayed ON)

A

Gastroparésie
Absorption erratique
Compétition avec acides aminés
H Pylori…

80
Q

Nomme des solutions possibles pour contrer la réponse tardive (Delayed ON)

A

Croquer les cos
Prendre à jeun + boissons gazéifiées (attention dysphagie)
S’assurer que patient prend assez eau
Restriction en protéines
Apomorphine…
Éviter les épuisements de fin de dose…
Éradiquer le H Pylori (données conflictuelles)

81
Q

Existe-il une solution valable pour contrer les fluctuations imprévisibles de réponse (ON-OFF)

A

On peut potentiellement ajouter : ICOMT, AD, IMAO-B ou apomorphine. Mais on doute que la cause soit vraiment dopaminergique lorsque c’est imprévisible donc non

82
Q

Quels sont les 3 types de dyskinésie (trop ON)

A

Dyskinésie reliée au pic de dose
Dyskinésie biphasique (début/fin de dose)
Dyskinésie dystonique (contractures musculaires)

83
Q

Décris les dyskinésies reliées au pic de dose

A

Plus fréquent (75-80%) des dyskinésies qui correspond à des mouvements involontaires non-rythmiques choréiformes des membres, tête, cou, tronc. Augmente aussi le risque de chutes

84
Q

Quels antiparkinsoniens sont plus à risque de causer des dyskinésies reliées au pic de dose en monothérapie

A

L-Dopa ˃ agonistes dopaminergiques ˃ IMAO-B

85
Q

Nomme des solutions pour contrer les dyskinésies reliées au pic de dose

A

L-Dopa
- Fractionner la dose
- Diminuer la dose
- Diminuer autre médicament qui augmente effet dopaminergique comme ICOMT, AD, IMAO-B
Amantadine (après ajustements L-Dopa)
Clozapine (Rare)

86
Q

Nomme des solutions potentielles et moins usuelles aux cas de complications motrices sévères

A

Perfusion de Duodopa
Perfusion de Vyalev
Chirurgie

87
Q

Qu’est-ce que le Duodopa

A

Gel de levodopa/carbidopa en libération continue par voie intraduodénale ou jéjunale supérieure

88
Q

Qu’est-ce que le Vyalev

A

Solution de foslévodopa/foscarbidopa en libération continue sous-cutanée (avec pompe) qui sont des pro-médicaments rapidement convertis en lévodopa/carbidopa via les phosphatases alcalines

89
Q

Nomme 3 avantages avec le Vyalev

A

Niveau plasmatique constant de L-Dopa (comme Duodopa)
Augmentation moyenne de 2h ON par jour
Moins d’akinésie matinale, de dyskinésie

90
Q

Pourquoi est-il important de faire la rotation du site d’administration du Vyalev aux 3 jours

A

Risque infections et réactions au site de perfusion

91
Q

Décris le prix et le remboursement du Vyalev

A

Très coûteux (169,81$/flacon) pour une moyenne estimée de
71 021$/année. Pour ce qui est RAMQ : attente pour médicament d’exception mais avec avantage pour les régions éloignées

92
Q

En arrêt progressif des médicaments pro-dopamine (plupart des antiparkinsoniens) il faut faire attention si _________________ (4)

A

Chirurgie
Gastro-entérite
NPO prolongé
Refus du patient de prendre ses Rx

EII (12 decks)

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