pharmacologie et chimie des anesthésiques locaux Flashcards
(44 cards)
définitions des anesthésiques locaux
molécules qui bloquent la conduction nerveuse de façon réversible pour diminuer (analgésie) ou éliminer (anesthésie) une sensation.
Inhibent la formation et la transmission des stimuli électriques (potentiel d’action) dans les nerfs
quelle est la structure chimique des AL
un portion lipophile et une portion hydrophile liées par une chaîne d’hydrocarbones.
De plus, un ester (-COO-) ou un amide (-NCO-) relie l’anneau aromatique à la chaîne intermédiaire
Quelles sont les 2 classes d’AL et quelles sont les molécules de chaque classe qui sont utilisés et dispos au Canada?
1- Les esters (ex. 2-chloroprocaïne)
2- Les amides (ex. lidocaïne, mépivacaïne, bupivacaïne et ropivacaïne)
Comment fonctionne le potentiel d’action ?
Au repos: int. de la ¢ est chargé négativement vs l’ext.
ce potentiel de repos existe puisque la concentration de Na+ extracellulaire»_space; intracellulaire
stimulus = dépolarisation cellulaire (ouverture canaux sodiques et entrée Na+ en intra) ce qui génère le potentiel d’action
la dépol. d’une ¢ entraîne la même réaction dans la cellule adjacente ce qui permet la propagation de l’influx nerveux
il y a ensuite fermeture des canaux sodiques et ouverture des canaux K+ (repolarisation)
le potentiel de repos est rétabli par le transport actif du Na+ vers l’extracellulaire (Na-K-ATPase)
Mécanisme d’action des AL
Les AL se lient aux canaux sodiques, les rendent imperméables au passage du Na et préviennent ainsi l’initiation et la propagation du potentiel d’action.
Bloquent les canaux Na+ voltage-dépendants au niveau de la membrane plasmique
liaison au versant intracellulaire (doit donc traverser la membrane avant d’agir)
Les canaux Na+ existent sous 3 conformations: lesquelles
forme de repos (mode fermé et activable)
forme activée (mode ouvert)
forme incativée (mode fermé et réfractaire)(ne peut pas répondre au stimuli)
Les anesthésiques locaux ont plus d’affinité pour quelle forme ?
forme inactivée des canaux Na+
Une fois fixés aux canaux Na+ inactivés, les AL stabilisent les canaux dans cette conformation, ce qui empêche leur passage à l’état de repos activé
À l’état inactivé, les canaux Na+ sont imperméables au sodium, la propagation des potentiels d’action est alors impossible
Les propriétés chimiques des AL…
Qu’est-ce qui influence…
la puissance:
la rapidité d’action:
la durée d’action:
puissance:
La liposolubilité détermine la puissance et avec la puissance on peut déterminer la dose à donner.
rapidité d’action:
liposolubilité
constante d’ionisation (pKa)
Durée d’action:
liaison protéique
liposolubilité
vasoconstriction intrinsèque ou secondaire
In vivo: aussi affectés par le site d’injection, la concentration d’AL utilisée et le volume, l’aspect technique de l’injection et les condition des tissus (ex. pH)
Puissance…
influencé par quoi et pourquoi
Fortement associée à la liposolubilité
=> facilite l’entrée de la molécule dans la cellule nerveuse
- anneau aromatique (benzène) contribue à la liposolubilité
- amine terminale diminue la liposolubilité (quaternaire vs tertiaire)
poids moléculaire augmente la puissance
représentée par le coefficient de partition dans l’octanol (solvant hydrophobe)
ex: bupivacaine plus puissante que lidocaine (plus liposoluble) (lors d’usage péridural, utilisation de Bupivacaine 0,5% vs lidocaïne 2%)
Qu’est-ce qui influence temps avant le début de l’action et pourquoi ?
influencé par:
liposolubilité = + liposoluble = + vite
concentration de la solution = + grande dose = + vite
site d’injection
type de fibres nerveuses (sensibilité différente)
Les autres facteurs étant égaux, le début d’action sera plus rapide si la solution contient une plus grande portion de molécules non-ionisées principal déterminant
les anesthésiques locaux sont des _______ faibles
bases
Dans les liquides biologiques (pH environ 7.4), les AL existent sous 2 formes c’est quoi
proportions?
forme non-ionisée (B) = liposoluble (traverse membrane)
forme ionisée (BH+) = hydrosoluble (active pharmacologiquement)
la proportion des 2 formes (B et BH+) varie selon le pH du milieu et le pKa de la molécule
Qu’est-ce que l’AL doit dabord faire pour bloquer le canal sodique de l’intérieur de la cellule ?
Il doit pénétrer dans la cellule et c’est l’étape limitante pour le début de l’action
étapes pour entrer dans la cellule
- Diffusion sous forme non ionisée (B) (liposoluble) à travers la membrane
- rééquilibration forme non-ionisée (B) et forme ionisée (BH+) à l’intérieur de la cellule
- Forme ionisée (BH+)= active pharmacologiquement, liaison avec le récepteur à l’intérieur des canaux sodiques, ce qui bloque l’entrée de Na+ et inhibe la conduction nerveuse
c’est quoi le pKa ?
pH auquel 50% des molécules existent sous forme non-ionisée et 50% sous forme ionisée
pKa = pH - log [base]/[acide]
ex. pKa de lidocaine = 7,8 donc, à un pH de 7,8 la lidocaine serait 50/50 ionisé et non-ionisé, mais à un pH physiologique, la forme ionisée va augmenter et la forme non-ionisée va diminuer (pH physiologique = 7,4)
influence du pKa en milieu physiologique:
Un anesthsique local avec un pKa plus bas (plus proche du pH physiologique) aura:
Une forme _________ prédominante
les molécules _________ vont traverser la membrane cellulaire plus facilement
un début d’action plus _______
non-ionisée
non-ionisées
rapide
plus le ph du milieu est faible (acide), plus la molécule existera sous la forme _______.
en présence d’infection (milieu acide), l’injection d’AL sera moins efficace, car le milieu favorisera la fraction ________ de la molécule
niveau d’anesthésie pauvre lorsqu’injecté dans un tissu infecté
ionisée
ionisée
plus le pKa est proche du pH physiologique, plus la forme _______ prédomine
plus le pH du milieu est acide, plus la forme _________ diminue
non-ionisée
non-ionisée
peut-on diminuer le délai d’action?
Les anesthsiques locaux sont des __________ _________ dont la préparation commerciale avec _____________ est acide. (car ______ est instable en milieu alcalin)
En conséquence, il y a une ________ de la proportion de la forme non-ionisée, ce qui entraine un début d’action _______
=> ajout d’_________ fraiche peut contrecarrer ce problème
L’ajout de bicarbonates (alcalinisation) augmente le pH de la solution ce qui augmente la proportion de médicament __________
- plus de molécules pour traverser la membrane, début d’action plus _______
bases faibles
épinéphrine
épinéphrine
diminution
lent
épinéphrine
rapide
Début d’action et sensibilité différentielle
Caractéristiques du nerf qui entrainent des susceptibilités différentes de l’AL à bloquer la conduction nerveuse
Fonction et ordre dans lequel elles sont perdues lors de l’anesthésie:
- douleur, PG, sympathique
- préganglionnaire, SNA
- douleur, température
- toucher, pression
- motricité, proprioception
plus petits diamètres du nerf = plus sensible
Plus ou moins sensible ?
fibres de petit diamètre
myélinisée
fibre localisée en périphérie du nerf (vs au centre du nerf)
plus
moins
plus
Durée d’action: influence de quoi et pourquoi
Les AL seront absorbés dans la circulation systémique lorsqu’ils sont administrés par injection à proximité d’un nerf ou d’un plexus
C’est la vitesse à laquelle ils seront absorbés qui déterminent leur durée d’action (fin d’action), mais aussi leur risque de toxicité.
le degré d’absorption et la vitesse de cette absorption dépendent de:
1- propriétés pharamcologiques de l’AL
- AL les + puissants (liposolubles) ont une durée d’action + longue, car absorption est ralentie
- la liaison protéique: absorption plus lente lorsque fortement lié aux protéines
2- Vasoconstriction locale
- Diminue/ralenti absorption, augmente durée action, diminue la toxicité
- les effets vasoconstricteurs sont intrinsèques à certaines molécules (bupivacaine, ropivacaine)
- l’ajout de vasoconstricteurs (épinéphrine)(bénéfice surtout pour lidocaine)
Métabolisme : Esters
esters ont une durée d’action plus courte que celle des amides (faibles liposolubilité et liaison protéique)
Et un risque de toxicité systémique moindre, car ils sont rapidement hysrolysés par les cholinestérases plasmatiques
Métabolites inactifs excrétés dans l’urine
procaine et benzocaine: métabolisés en acide para-aminobenzoïque (PABA)
Métabolisme: Amides
Les amides sont inactivés par des amidases hépatiques (N-dealkylation)(CYP450)
Métabolites inactifs excrétés dans l’urine
le métabolisme des amides est plus complexe et plus lent que celui des esters : concentrations plasmatiques plus soutenues, plus grand potentiel de toxicité systémique
