PK USI Flashcards
(35 cards)
V ou F - HFPM en prophylaxie trombo-embolique ne devrait pas être utilisée à l’USI car l’absorption SC est diminuée
Faux
prophylaxie SC ok!
• Si traitement d’une TEV : on favorise héparine IV pour être sûr.
Pourquoi l’absorption SC est altérée à l’USI?
Altérée par vasopresseurs et œdème (choc = réanimation liquidienne = leak capillaire = liq ds 3e espace = œdème = ↓A s/c)
Impact de la réanimation liquidienne sur la distribution
↑vol liquidien
Choc distributif : leak capillaire, 3e espace
Impacts :
• ↑Vd (affecte Rx hydro > liposoluble)
• ↓Cmax
• AUC svt ↔ (3e espace se résorbe à un moment donné, donc exposition totale sur plusieurs jours similaire)
Impact des soins à l’USI sur la liaison des Rx aux protéines plasmatiques
↓protéines plasmatiques 2e à état infl présent chez tous les pts USI = ↓albu et α1-glycoprotéine acide (AGP)
Déplacement de la liaison de certains Rx par toxines acc. (toxines ont meilleure affinité pour albu = ↑fraction libre des Rx. Si IH, intox à toxines)
Impacts :
↑fraction libre des Rx fortement liés (ex.: anticonvulsivants, ceftriaxone, Midazolam)
↑ effet pharmaco, Vd (↓Cp car se distribue +), métab, élimination (car + de Rx disponible pour être éliminé) Impact sur clairance totale ? On sait pas trop.
*mais l’AGP va au contraire ↑ en phase aiguë d’un état critique
Morphine est liée à cette prot = fraction libre – grande en phase aigue = Vd ↓ et clairance ↓ (+ diff d’avoir début d’action rapide, faut doses ↑)
Avec le temps, AGP ↓
Pourquoi faut-il utiliser des doses plus élevées de morphine en phase aigue d’un état critique ? (lien avec la PK)
Morphine est fortement liée à l’AGP (protéine plasmatique)
AGP ↑ en phase aiguë d’un état critique
= ↓ fraction libre morphine = Vd ↓ et clairance ↓ (+ diff d’avoir début d’action rapide, faut doses ↑)
puis avec le temps, AGP ↓ (comme l’albumine, 2e à état inflammatoire)
Impact de l’hypoalbuminuerie sur le métabolisme des Rx selon leur coefficient d’extraction hépatique
HypoALBUMINE:
Affecte Rx avec coefficient d’extraction ↑ qui sont fortement liés à l’albumine❗️
Rappelons que si coeff ↑, clairance hépatique (donc M) dépend du débit sanguin hépatique
• Si débit sanguin N (donc pas en choc), fraction libre ↑ n’aura pas d’effet sur Cl hépatique = ↑Cp (ex : fentanyl, diltiazem, haldol, methypred, midazolam, nicardipine, propofol)
• Si débit ↑ en présence d’hypoalbu (donc – lié), on va + clairer le Rx
• ⭐️Si débit ↓ (2e à vasopresseurs car choc), on expose moins le Rx au foie pour qu’il soit métabolisé. S’il y a en plus ↑fraction libre car hypoalbu = - de clairance hépatique = ↑Cp = efficacité ↑
Affecte peu les Rx avec coefficient d’extraction faible
Rappelons que si coeff ↓, clairance hépatique (donc M) dépend de 1) fraction libre ou de 2) fonction hépatique (Cl int)
• Si fraction libre ↑ avec une fct hépatique N (pas de dysfct hép/altération CYP) : clairance hép va ↑ = Cp libre stable (ex : acide valproïque, ceftriaxone, dia/lorazepam, phénytoïne)
Rx utilisés aux USI avec coefficient d’extraction hépatique élevé
Rappelons que si coeff ↑, clairance hépatique (donc M) dépend du débit sanguin hépatique
ex : fentanyl, diltiazem, haldol, methypred, midazolam, nicardipine, propofol
Rx utilisés aux USI avec coefficient d’extraction hépatique faible
Rappelons que si coeff ↓, clairance hépatique (donc M) dépend de 1) fraction libre ou de 2) fonction hépatique (Cl int)
ex : acide valproïque, ceftriaxone, dia/lorazepam, phénytoïne
Quels facteurs diminuent le débit sanguin hépatique à l’USI et quel sera l’impact sur les Rx?
o Cirrhose o SRIS (↓perf organe 2e à dysfct de la microcirculation) o Vasopresseurs (NE, épinéphrine, phényléphrine, dopamine haute dose)
La ↓ débit sanguin hépatique affecte le Rx à coefficient d’extraction hépatique élevé (ex morphine, midazolam, b-bloqueur) = ↓ clairance hép.
Quels facteurs augmente le débit sanguin hépatique à l’USI et quel sera l’impact sur les Rx?
o Phase initiale du sepsis avec de l’hyperdynamie cardiaque (si jeune pt en forme, cœur bat ++ pour compenser la ↓TA)
o Nitroglycérine et nitroprussiate (↓TA mais ↑débit sanguin hép)
La ↑ débit sanguin hépatique affecte le Rx à coefficient d’extraction hépatique élevé (ex morphine, midazolam, b-bloqueur) = ↑clairance hép
Vous tentez de prédire le métabolisme de la phénytoïne chez un patient en choc à l’USI. Considérant que :
Phénytoïne
- coefficient d’extraction hépatique faible
- liaison protéique élevée
Hypoalbuminémie (pas mal 100% des pts à l’USI)
Quel sera l’impact sur le métabolisme?
*Rappelons que si coeff ↓, clairance hépatique (donc M) dépend de 1) fraction libre ou de 2) fonction hépatique (Cl int)
Si fraction libre ↑ avec une fct hépatique N (pas de dysfct hép/altération CYP) : clairance hép va ↑ = Cp libre stable (ex : acide valproïque, ceftriaxone, dia/lorazepam, phénytoïne)
Il pourrait aussi avoir une variation du métabolisme via Altération activité CYP450 (Hypothermie thérapeutique :
↓clairance phénytoïne) et d’une dysfonction hépatique
Vous tentez de prédire le métabolisme du lorazépam chez un patient en choc à l’USI. Considérant que :
Lorazépam
- coefficient d’extraction hépatique faible
- liaison protéique faible
Hypoalbuminémie (pas mal 100% des pts à l’USI)
Quel sera l’impact sur le métabolisme?
- La modification du débit hépatique n’aura pas d’impact car elle affecte Rx avec coefficient d’extraction ↑
- L’Hypoalbuminémie n’aura pas d’impact car elle affecte Rx avec coefficient d’extraction ↑ qui sont fortement liés à l’albumine
Il pourrait toutefois avoir une variation du métabolisme en raison de d’autres facteurs (Altération activité CYP450, Dysfct hépatique) mais l’impact est plus difficile à prédire.
Vous tentez de prédire le métabolisme du midazolam chez un patient en choc à l’USI. Considérant que :
Midazolam
- coefficient d’extraction hépatique élevée
- liaison protéique élevée
Hypoalbuminémie (pas mal 100% des pts à l’USI)
Quel sera l’impact sur le métabolisme?
- La modification du débit hépatique aura un impact, puisque la clairance hépatique (donc M) dépend du débit sanguin hépatique
• Si phase initiale du sepsis avec de l’hyperdynamie cardiaque ou usage de Nitroglycérine et nitroprussiate
= ↑débit sanguin hép = ↑clairance hép• Si usage vasopresseurs ou cirrhose ou SRIS, débit sanguin hép = ↓ clairance hép = risque toxicité ❗️
*L’impact de la baisse du débit sanguin hépatique sera encore plus important en raison de l’hypoalbuminémie et car le midazolam est fortement lié à l’albumine:
S’il y a en plus ↑fraction libre car hypoalbu = encore - de clairance hépatique = ↑Cp = efficacité ↑ = risque toxicité ❗️
Il pourrait aussi avoir une variation du métabolisme via Altération activité CYP450 (Hypothermie thérapeutique :
↓clairance midazolam) et d’une dysfonction hépatique.
Quels patients sont à risque de clairance rénale augmentée aux USI?
Population : Sepsis/méningite Trauma/grands brûlés Chir majeure Pancréatite Cancers hémato
Qui :
Jeunes patients
Homme > femme
+ à risque : ≤ 50 ans, trauma, score MSOFA ≤ 4 (donc un peu – mx, pas néc atteinte org cibles)
Nommez antibiotiques hydrosolubles
Aminosides
β-lactamines
Vanco
Dapto
❗️PK altérée USI
Nommez antibiotiques liposolubles
FQ Tigé Clinda Macrolides Métronidazole Tétracyclines
Nommez antibiotiques avec effet post-antibiotique (EPA)
Effet post-abx (EPA) :
• Suppression de la croissance bactérienne maintenue pour une période prolongée même si conc abx sont < CMI
β-lactamines
o EPA modeste Gr+
o Aucun EPA Gr –
Aminosides :
o EPA significatif
o Durée de l’EPA est concdép
(donc dépendant du pic)
Quinolones :
o EPA prolongée
Antibiotiques nécessitant une loading dose aux USI
β-lactamines
Vanco
Aminosides
↑Vd pour abx hydrosolubles (ad 2x)
Loading nécessaire pour :
Atteindre conc souhaitées
↓temps nécessaire pour atteindre équilibre et conc thér (sans loading : 24-48h pr atteindre conc thér)
Nommez 3 antibiotiques fortement liés et hydrosolubles affectés par l’hypoalbuminémie aux USI et l’impact
erta, dapto, ceftri
Hypoalbuminémie :
• Affecte surtout :
o Rx fortement liés et hydrosolubles (erta, dapto, ceftri)
o Rx éliminés par filtration glomérulaire (si filtration est N)
• Fraction libre ↑ (hypoalbuminémie) + Vd ↑ (réanimation liquidienne) + CRA (jeune patient et autres FR) = ↓↓rapide Cp, Cmax ↓, difficulté à atteindre Cp ther
• Solutions :
o Loading + ↑
o Dose de maintien ↑
Ceftri : Clairance ↑99%, Vd ↑32% (si PAC en hypoalbu : q12h au lieu de q24h)
Erta : clairance ↑462%, Vd ↑624% (❗️à ÉVITER si en choc, très mx, hypoalbu !!!)
Le ‘phénomène’ de clairance rénale augmentée a un impact sur quels antibiotiques surtout?
-Impact pour abx temps-dépendant :
o ↓temps au-dessus des CMI
o Surtout si β-lactamines
o 3x + à risque d’avoir creux trop ↓ (donc Cp
La clairance hépatique sera-t-elle augmentée ou diminuée?
MÉDICAMENT AVEC UN RATIO D’EXTRACTION HÉPATIQUE ÉLEVÉ CHEZ UN PATIENT EN CHOC CARDIOGÉNIQUE
coefficient d’extraction élevé = métabolisme hépatique dépend du débit hépatique
Donc choc = débit hépatique diminué donc clairance diminuée
La clairance hépatique sera-t-elle augmentée ou diminuée?
MÉDICAMENT AVEC UN RATIO D’EXTRACTION HÉPATIQUE ÉLEVÉ CHEZ UN PATIENT EN PHASE AIGU ET HYPER DYNAMIQUE D’UN SEPSIS
coefficient d’extraction élevé = métabolisme hépatique dépend du débit hépatique
Donc hyperdynamie = débit hépatique élevé donc clairance augmentée
3 paramètres influençant la distribution à l’USI
1. Réanimation liquidienne ↑vol liq Choc distributif : leak capillaire, 3e espace Impacts : • ↑Vd (affecte Rx hydro > liposoluble)
- Liaison aux protéines plasmatiques
↓ protéines plasmatiques = ↑fraction libre des Rx fortement liés
*AGP ↑ en phase aiguë d’un état critique :
Morphine est liée à cette prot à fraction libre – grande en
phase aigue = Vd ↓ et clairance ↓ - Diffusion tissulaire
↓en état de choc (oedème, dysfct cardiaque, hypoperfusion)
Impacts :
• ↓transport des Rx hydrosolubles a/n des lits capillaires à non-atteinte du site d’action= ↓efficacité des Rx
• ↓transport des Rx vers leur site de métabolisme et d’élimination (car moins bonne perfusion
hépatique et rénale 2e à dysfct cardiaque)
4 paramètres influençant le métabolisme à l’USI
- Dysfonction hépatique
- causes multiples, dont hypoperfusion
- altération métabolisme Rx et ↓production albumine - Altération activité CYP450
- Diminution de l’activité enzymatique
- Réponse inflammatoire cause inhibition 3A4, 2C19, 2E1 ; induction 2C9
- Interactions médicamenteuses avec Rx communs USI
- Hypothermie thérapeutique ↓ clairance de certains Rx (midazolam, fentanyl, phenobarbital, phénytoïne) - Hypoalbuminémie
- Augmente la fraction libre des Rx à forte liaison plasmatique : impact surtout si coefficient d’extraction élevé
(si coefficient d’extraction faible, même si fraction libre augmente la clairance hépatique reste idem car dépend de la fonction hépatique et de la fraction libre, et non seulement du débit sanguin) - Débit sanguin hépatique
- Affecte Rx à coefficient d’extraction élevé (ex : fentanyl, diltiazem, haldol, methypred, midazolam, nicardipine, propofol)
- débit hépatique ↓↓ (2e vasopresseurs, SRIS ou cirrhose) : on expose moins le Rx au foie pour qu’il soit métabolisé = ↓ clairance hépatique = ↑ Cp = efficacité ↑
* à noter que possible ↑ débit hépatique en phase initiale du sepsis avec hyperdymanie cardiaque = ↑ clairance hépatique = ↓ Cp
