Submodul 1 Flashcards Preview

Biomedicin diff 19 > Submodul 1 > Flashcards

Flashcards in Submodul 1 Deck (55):
1

Hvilke eksperimentielle modeller findes der?

- Mennesker
- Dyremodeller
- Primær celler
- Cellekulturer
- Intakte organeller
- Enzymsystemer
- Specifikke molekyler

2

Hvilke problematikker er der med humane studier?

- Etik
- Populationsvariation
- Placebo/bias muligt – Skal bruges komplekse forsøgsdesign
- Ekstremt dyre
- Sjældent entydige resultater

3

Hvilke problematikker er der med dyremodeller?

- Etik (Nålekriteriet: Gennembrydes huden med nål, eller noget der er tilsvarende belastende (eks. Langtidig faste), anses det for et dyreforsøg, og der skal indhentes tilladelse
- Trænet personale er nødvendigt
- Biologisk variation
- Bias-risk (placebo regnes ikke for særligt forekommende ved dyreforsøg)
- Dyrt

4

Problematikker med primære celler og cellekulturer:

- Få begrænsninger for hvad der tillades
- Blandt de bedste in vitro repræsentanter for in vivo modellen
- Relativt uniformt biologisk matriale
- Begrænset eksperimential variation
- Ingen placebo!
- Bias-risiko betydelige
- Billige studier
- Ofte entydige svar på enkelte spørgsmål
- Risiko for fænotypisk ændring i cellekulturer over tid
- Resultater er svære at ekstrapolere til relevante human endpoints.

5

Hvad er et Cross-sectional/tværsnit studie?

Tager udgangspunkt i én observation til ét givent tidspunkt. Der tages en tilfældig stikprøve.
Giver et øjebliksbillede af sammenhæng mellem sygdom og risikofaktorer, men tager ikke højde for tidsmæssige faktorer.

6

Hvad er et case-kontrol studie?

Indeholder både en case-gruppe og en kontrolgruppe, der observeres over tid.
Formålet er at finde potientielle risikofaktorer, ved at sammenligne risikofaktorer mellem den syge og den raske gruppe.
Stikprøve er IKKE tilfældig, da man jo har udvalgt de to grupper.

7

Hvad er et kohorte studie?

Inkluderer eksponerede og ikke eksponerede. Observation sker over tid.
Der ses på sygdom vs. Eksponering, ved at kigge på kohorter der har forskellige eksponeringsgrad til potentiel risikofaktor.

8

Hvad er Epidemiologiske studier?

Her ses på hvad der karakterisere de overlevende. Det er et beskrivende studie, der ikke forholder sig til hvad der sker hvis man behandler folk. Kan ikke bruges som evidens for kausale sammenhænge.

9

Hvad er Randomized control trial studies (RCTS)?

Undersøger hvad der sker, hvis folk behandles. Dvs. der findes en kausal sammenhæng.
Randomisering er den eneste måde at en gruppe kan deles i flere undergrupper, uden at der sker bias. Dette betyder dog også at variationen indenfor hver gruppe øges, og det dermed bliver sværere at finde en sammenhæng/forskel. Dette betyder igen at vi skal have flere studier med flere testobjekter.
Meget kostbare forsøg!

10

Hvorfor bruges blinding?

Blinding bruges for at undgå bias. Derfor bruges blinding uanset om man har randomiseret sine studier eller ej.

11

Hvilke typer blinding findes der? (4 stk)

- Open label (no blinding)
- Single (subjekt) blinding
- Double (subject and investigator) blinding
- Triple (subject, investigator and investor) blinding

12

Definer farmakokinetik:

Koncentration vs tid. Beskriver hvad kroppen gør ved stoffet over tid.

13

Definer farmakodynamik:

Koncentration vs effekt. Beskriver hvad stoffet gør ved kroppen over tid.

14

Hvilke årsager har vi til ikke lineær kinetik?

ADME - Absorption, distrubtion, metabolisme og elimination

15

Hvilke faktorer har betydning for absorptionen?

- Opløsningshastigheden
- Partikelstørrelse
- Stoffets fysiske og kemiske egenskaber (syre, base, salt)
- Aktive transport - Tarmens evne til at optage er begrænset, mættes den og aftager biotilgængeligheden.
- First pass metabolisme

16

Hvad er biotilgængelighed?

Den del af lægemidlet der absorberes uforandret til blodbanen kaldes biotilgængeligheden. Biotilgængelighed er vigtig i forhold til dosis, da det kun er den del der rammer blodbanen uforandret, der vil have systemisk effekt. Således har lægemidler indgivet I.V. en biotilgængelighed på 100%.

17

Hvilke faktorer har betydning for distrubtionen?

- Adminstrationsvej (Biotilgængelighed)
- Proteinbinding.

18

Metabolisme: Hvad er fase 1 reaktioner?

Fase I reaktioner (omdannelsesreaktioner): Her sker der en omdannelse af stoffet igennem oxidation, reduktion, hydrolytiske reaktorer osv. Molekylerne omdannes til metabolitter.

19

Metabolisme: Hvad er fase 2 reaktioner?


Fase II reaktioner (syntesereaktioner): Her dannes konjugerede stoffer. Lægemidler sættes sammen med et andet stof (fx glutahthion, sulfat, glucoronid) således der dannes et nyt stof.

20

Faktorer med betydning for metabolismen?

- Art (antal enzymsystemer, Cyt P450)
- Alder
- Administrationsform (især p.o)
- Drug-interaction
- Dosis

21

Hvad er en 0-ordens reaktion?

Konstant koncentrationsændring per tidsenhed. Ses som en ret linje i alm. Koordinatsystem.

22

Hvad er en 1-ordens reaktion?

Procentvis koncentrationsændring per tidsenhed. Ses som ret linje i semilogaritmiske koordinatsystemer. De fleste lægemidler elimineres som 1-ordens reaktioner.

23

Definer hvad en non-compartment analyse er og hvordan den adskiller sig fra de model baserede analyser?

NCA kan kun bruges til lineær kinetik. Sådanne studier bruges til forståelse af absorption, distrubtion, metabolisme og elimination af et stof. De kræver flere målinger af stofkoncentration i plasma eller blod over tid.
Non-compartment analyser arbejder kun med ganske få antagelser omkring den data generende
proces men kræver at data opsamles meget struktureret. De model baserede tilgange er derimod
begrænset af mange antagelser, men kræver ikke en strukturet data indsamling.

24

Hvad kan vi udregne fra Non-compartment analysen?

- Biotilgængelighed
- Clearance
- Halveringstid
- Tilsyneladede volume distribution (Vd)
- Metabolisk omdannelse
- Steady state koncentrationer af stoffer

25

Hvilke fordele er der ved Non-compartment analysen? (7 stk)

- Kræver ingen viden om distributionen lægemidlet
- Kan ersatte stort set alle andre compartment modeller
- Er kun afhængig af få antagelser sammenliget med traditionelle farmakokinetik modeller
- Antager kun en 1.ordens elimination som beskriver den terminale fase
- Beregner er nemt automatiseret ved brug af computere
- Er nem at standardisere
- Alle standard farmakokinetiske reporter indeholde NCA beregninger

26

Hvilke ulemper er der ved Non-compartment analysen? (4 stk)

- Kan være svært at visualisere hvad der rent faktisk beregnes
- Den er heller ikke “model-uafhængig” - få antagelser skal der stadig tages højde for, nogle af dem er svære at kontrollere
- Baseret på NCA metoder kan man IKKE lave simulationer eller forudse evt. nye dosis levels.
- Mindre informativ

27

Hvad kan farmakokinetik bruges til overordnet set?

- Hjælpe med at forstå stoffets opførsel i kroppen
- Hjælpe med rationalt valg af dosis
- Relatere toksititet og effekt af stoffet til dosis og behandlingslængde

28

Ændringer i PK parametre (Cl, Vd, T1/2) kan skyldes:

Induktion:
Autoinduktion: Stof inducer sin egen metabolisme (Nedsætter F, øger Cl)
Multiple drug therapy: Et stof inducer metabolisme af et andet stof.

Kroniske toksiske effekter på lever og nyre:
Nedsætter Cl, øger akkumulation

Hverdags ændringer:
Gastrointestinal fysiologi, renal funktion, urin pH, protein concentration, cardiac output

29

Hvad afgør hvad steady state er?

Halveringstiden afgør steady state, men biotilgængelighed og clearence er de parametre der afgør ved hvilken koncentration steady state opnås.

30

Hvad er den klassiske PK model og hvilke slags studier bruges den til?

Den klassiske PK model har et central compartment (plasma), som er linket til en eller to perifære
compartments via en rate konstant. Den klassiske model bruges til intravenøse studier, og er gode til
at simulere infusions raten.

31

Fordele ved klassisk PK model?

- Alle PK parametre kan bliver estimeret
- Giver ofte mere forståelse for stoffernes vej igennem kroppen
- Simulationer er mulige

32

Ulemper ved klassisk PK model?

- Tager ikkehøjde for variation og kan ikke karakterisere denne i en population. Dette er en stor mangel! Man skal kunne håndtere variation mellem individer og det er denne klassiske model ikke effektiv til. Ønskes dette bør man i stedet benytte en populations model.
- Antagelser er baseret på den måde stoffet distribueres i kroppen.

33

Hvilke 3 under-modeller består populationsmodellen af?

1. Structural model (fx en 1-compartment model)

2. Statistical sub-model

3. Covariate model

34

Hvad siger statical sub-model noget om?

- Forskellen mellem population og individuelle subjekt parametre
- Forskellen mellem strukturel model forudsigelser og observationer

35

Hvad siger Covariate model noget om?

Disse modeller bruges til at beskriver covariate populationer. De bruger patient karakteristika såsom kropsvægt, alder, organfunktion osv til at forklare subjekt variation. Man sammenligner exposure til caucations (fx etnicitet) for at redegøre for variation.

36

Hvad er de 3 sub-components for PK/PD modellen?

1. Farmakokinetisk model — karakteriserer koncentration over tid i blod/plasma
2. Farmakodynamisk model — karakteriserer forholdet mellem koncentration og effekt.
3. En linket model — gør rede for forsinkelsen mellem effekt og plasmakoncentration, som
typisk observeres mellem

37

Hvad kan man undersøge med PK/PD modellen? (4 stk)

- Hvad er potensen af stoffet
- Hvad er den effektive plasma koncentration
- Hvor længe virker stoffet
- Nogle sub-grupper med anderledes respons

38

Hvad er det terapeutiske index?

Når terapeutisk effekt opnås og frem til der sker toxisk effekt.

39

Beskriv Direct PK/PD relationship

Ved direkte PK/PD forhold, vil PD parametre kunne bestemmes direkte. Disse forhold ses ved stoffer der virker i blodet initialt. Man kan ud fra en koncentrationskurve for hhv. PK og PD kombinere disse til dannelsen af en kurve som viser effekten i forhold til koncentrationen.

40

Beskriv Indirect PK and PD relationship

Ses ved stoffer som ofte skal distruberes til et bestemt væv for at opnå effekt. Indirekte effekt er den, som er mest almindelig. Ved inddirekte PK og PD forhold, ses det hvordan Cmax for hhv. PK og PD ligger på forskellige tidspunkter, hvorfor det giver to EC50 værdier, når de kombineres.

41

Hvad fokusere Expore response (ER) analyse på og er den tidsafhængig?

Denne analyse fokusere på responset til sidst i forsøget og er ikke tidsafhængig.

42

ER analysen bruges ved udvikling af nye lægemidler til følgende: (6 stk)

- Give et rationale for anbefalet dosis
- Rationale for anbefalet dosis i subpopulationer
- Give resultater fra et dosis niveau til et andet
- Undersøge hypotetiske dosis ændringer
- Finde en forklaring på uforventede fund
- Give support evidence for effekt

43

Hvad er definitionen på Regulatorisk toksikologi?

Regulatorisk toksikologi vedrører indsamling, processering og evaluering af epidemiologisk og eksperimentel toksikologisk data, der skal ligge til grund for toksikologisk beslutningstagen med henblik på at beskytte helbredet mod skadelige effekter af lægemidler.

Dvs. evaluering af et stof, for at finde ud af mulige bivirkninger

44

Hvad er de 4 stadier i risk assesment?

1) Hazard identifikation: Beskriver naturen af den toksiske effekt.
2) Dose-respons evaluation: Analyse af forholdet mellem dosis og den toksiske effekt.
3) Exposure assesment: Evaluering af oplysninger om forventet exposure i population/subpopulation
4) Risk characterization: Samler info fra de 3 overstående punkter i en samlet vurdering af forventet risiko ved forskellige eksponeringer.

45

Hvilke metoder har vi til at estimere toksicitet? (4 hovedgrupper)

In silico (performed in a computer/simulator)
- Chemical properties
- Prediction of biological response (Q)SAR

In vitro (performed in cells)
- Cell cultures
- Prochariotes
- Euchariotes
- Tissue development/culture

Ex vivo (performed outside an organism)
- Harvested tissues/organs
- Skin grafts, eye (cornea)

In vivo (performed inside an organism)
- In living organisms
- Invertebrate and vertebrate
- In humans
- Epidemiological data and case-studies

46

Hvad ser vi på i en LD50: Lethality model og hvilke overvejelser bør der ligge bag modellen?

Her ses på hvornår der opnås død for 50% af testobjekterne.
Ved en LD50 model skal vi se på:

- Dyrevalg: Mus, rotter, evt kanin (hud). Begge køn bruges. N = 5/gruppe.
- Adminstrationsrute
- Doser (Bør minimum medtage LD10, LD50 og LD90)
- Endpoints (7-14 dage): Død, visuelle tegn, necropsy.

47

Hvad er ED50 og TD50?

ED50 er når effekt opnås i 50% af testobjekterne.
TD50 er når toksisk effekt opnås i 50% af testobjekterne.
Stykket fra ED50 er opnået og til TD50 opnås er vores terapeutiske index.

48

Hvad er Treshold model og hvad kan den bruges til?

Denne model angiver at alt over en bestemt dosis er toksisk, og alt under denne dosis er sikkert. Modellen karakteriserer forholdet mellem dosis og bivirkninger, og kan bruges til at beregne dosisintervaller til human trial.

49

Hvilke parametre skal defineres i en treshold model?

Threshold dose
NOEL (no observed effect level)
NOAEL (no observes adverse effect level)
LOAEL (lowest observed adverse effect level)

Disse afhænger alle af de udvalgte end-points.

50

Hvilke 5 uncertainty factors (UFs) kigger vi især på?

- Interspecies extrapolation: Variation i respons når man ekstrapolerer fra dyreforsøg til mennesker

- Intra-species variation: Respons variation imellem mennesker

- From LOAEL: Usikkerhed ved at estimere no-effect level fra en dose hvor effekt var observeret.

- From sub-chronic NOEL to estimate chronic exposure (short-term to long-term): Usikkerhed ved at estimere effekten af livsvarig eksponering fra kortere studier.

- Database insufficiency

51

Hvor meget ganger man med for hver UF?

10

52

Når man skal ekstrapolere fra dyr til mennesker, er der 5 trin man typisk følger for at estimere en start dose til humane kliniske forsøg. Hvilke 5 trin er det?

1. Bestemme NOAEL i dyr
2. Omdanner NOAEL til den ekvivalente humane dose
3. Udvælg passende dyrearter
4. Apply safety factor
5. Human dose

53

Data som regulatorisk toksikologi genererer:

- Genotoksikologi – Gener
- Fertilitet – Reproduktion
- Embryo-foetal development – Reproduktion
- Safety pharmacology - Terapeutisk vindue)
- Generel toksikologi - Repeat dose
- Photo toxicology
- Carcinogenecitet
- Pre-post natal toxicity – fosterudvikling
- Juvenile toxicity – børneudvikling

54

For at undersøge om ændringerne er reversible kan ekstra dyr tillades en recovery period efter endt behandling. Hvor længe skal dyrene gå efter endt behandling?

- Shorter half-life: 2-4 uger uden behandling
- Longer half-life: 5-7 uger uden behandling

55

Hvad skal Reproductive og developmental testing studier dække?

Disse studier skal dække:
• Male fertility
• Female fertility
• Ferilization
• Embryonic development
• Parturition
• Maternel function
• Postnatal development of offspring