Sustavna terapija Flashcards
(24 cards)
Koja grupa citostatika nije ovisna o fazi staničnog ciklusa?
Alkilirajući agensi (ciklofosfamid, ifosfamid…) i antraciklinski antibiotici (bleomicin, doksorubicn, epirubicin)
Dakle, djeluju na stanice tijekom svih dijelova staničnog ciklusa i mogu djelovati i n one stanice koje se sporije dijele.
Ti su lijekovi aktivni u svim fazama staničnog ciklusa i njihov je učinak više povezan s ukupnom dozom nego s duljinom primjene.
- alkilirajuće sredsto koristilo se kao bojni otrov u 1.svj. ratu= sumporni iperit
a dušićni iperit/plikavac 1. upotrebljavan u medicinske svrhe.
Što su derivati nitrozoureje, Gdje ih koristimo. Koje su nuspojave.
Predstvanici su 2 lijeka- karmustin i lomustin. Spadaju u skupinu alkilirajućih agensa. Koriste se u liječenju tumora mozga kao adjuvantna kemoterapija u PCV protokolu (prokarbazin,CCNU,vinkristin) i u monoterapiji kod recidivirajućih glijalnih tumora. Nuspojave su kumulativna/odgođena leukopenija i trombocitopenija. Rijetka i vrlo opasna np. je plućna fibroza.
Kako djeluje cisplatina? Glavna je indikacija kod koje vrste tumora? Nuspojave.
Soli platine spadaju u skupinu alkilirajućih agensa što podrazumijeva stvaranje križnih veza između dviju molekula DNK, spriječavaju svojom vezom odvajanje dva lanca u tijeku replikacije što dovodi do loma DNK uzvojnicei inhibicije stanične diobe tj.smrt tm stanice.
Koriste se najčešće u liječenju PCC-a glave i vrata (konkomitantno uz RTH,, PF protokol, EXTREME (cis/5FU/cetuxi) protokol u metast., cerviksa (pacli/cis), tumoru testisa (PEB), karcinomu mokr. mjehura (GC), NEC-ovima,SCLC (cis/etopozid)…
Nuspojave: ciplatina ima vrlo emetogeni potencijal. Kumulativno uzrokuje nefrotoksičnost i ototoksičnost.
Anafilaktičke reakcije ili reakcije slične anafilaksi (crenilo lica, edem lica, stridor, tahikardija, hipotenzija)
Mijeletoksičnost je blaga i reverzibilna.
Kako djeluju antimetaboliti? Kako se dijele?
Antimetaboliti su skupina citostatika koji ometaju sintezu DNA.
Imaju kemijske strukture slične prirodnim metabolitima koji su stanici potrebni prije diobe te se kao takve ugrađuju u mRNA i na taj način inhibiraju enzime za izgradnju nukleotida- timina (timidilat sintetaza kod 5FU ili dihidrofolat reduktaza kod MTX)
**1. Fluoropirimidini- analozi pirimidina **
5FU i kapecitabin
-5FU (5 fluorouracil) je analog uracila te se umjesto uracija ugrađuje u mRNA koja je preteća sintezi timina uz enzim timidilat- sintetaza. Dakle onemogućuje normalnu sintezu tinimina odnosno DNA.
-Kapecitabin je oralna alternativa 5FU. U tijelu se enzimatskim reakcijama pretvara u 5FU.
-gemcitabin. Analog pirimidina.
Kada se gemcitabin ugradi u DNK, lanac DNK se poveća za jedan nukleotid. To produženje lanca, u načelu, znači da je daljnja sinteza DNK potpuno inhibirana- apoptoza.
2.Antifolat- analozi folne kiseline:
-Metotreksat- analog folne kiseline- inhibira dihidrofolat reduktazu koja je također bitna su sintezi timidin.
-pemetrexed
Dvije skupine lijekova koje inhibiraju diobeno vreteno. Iz čega se izoliraju taksani.
Inhibitori tubulina
1. Vinka alkaloidi (vinkristin,vinblastin,vinorelbin)
semisintetski lijekovi porijekla iz biljke Vinka rosea- veže se na tubulin i onemogućuje formaciju mikrotubula- inhibira diobeno vreteno i uzrokuje zastoj stanične diobe.
- Taksani (docetaksel, paklitaksel, kabazitaksel)
semisintetski lijekovi iz kore tise, djeluju kao stabilizatori mikrotubula koji tada više nemaju funkciju- zaustavljaju mitozu i uzrokuju zastoj stanične diobe.
Kako se borimo protiv rezistencije na lijekove?
Kardiotoksičnost citostatika. Koja je kumulativna doza doksorubicina?
Primena antraciklina nosi rizik za razvoj kardiotoksičnosti, koja se može manifestrati u obliku ranih ili kasnih događaja.
Rani događaji su povezanis sinusnom tahikardijom i/ili abnormalnostima u EKG-u, tahiaritmije, bradikardiju, kao i atrioventrikularni blok . Ovi efekti obično ne ukazuju na to da će kasnije doći do razvoja kasne kardiotoksičnosti i obično nije
potrebno prekinuti terapiju doksorubicinom.
Kasna kardiotoskičnos može se javiti nakon nekoliko mjeseci pa i godina od primjene i odnosi se na kongestivnu srčanu insuficijenciju.
Prije početka primene terapije potrebno je procijeniti srčanu funkciju pacijenta i ona se mora pratiti tokom čitave terapije.
Ne smije se priječ ukupna cijeloživotna doza od 450mg/m2 antraciklina.
Može i 5Fu uzrokovati srčanu ishemiju i aritmije, a cisplatina vazospazam i anginu.
Kardiotoksičnost trastuzumaba kao ciljane terapije. Reverzibilna je.
Kako to da citostatici djeluju najviše na tumorske stanice?
Djelovanje većine citostatika ovisno je o staničnom ciklusu i uglavnom djeluju na stanice koje aktivno sintetiziraju DNA u S-fazi staničnog ciklusa a tumori su visokoproliferativne stanice s ubrzanom replikacijom i visokom stopom mitoze.
Kako izračunavamo dozu za karboplatinu?
Karboplatina se izlučuje bubregom te je jedini lijek čija se doza izračunava iz bubrežne funkcije prema Calvertovoj metodi, formuli koja uključuje dob, vrijednost kreatinina, spol, težinu i odabrani AUC ( površina ispod krivulje).
Ciljana terapija.
Kod monoklonskih protutijela koji organ mora biti zdrav?
Ciljana terapija blokira tumorski rast tako što inhibira/blokira specifične molekule-enzime iz skupina tirozin i serin/treonin kinaza- enzima uključenih u rast i proliferaciju stanica.
U nekim tumorskim stanicama postoji mutacija gena za specifičnu tirozin kinazu te zbog njezine nekontrolirane aktivacije signalnih puteva i posljedične aktivnosti transkripcijskih čimbenika i sinteze DNA, tumorska stanica je u kontinuiranoj proliferaciji.
Lijek spriječava autofosporilaciju kinaze vežući se za jedan njen dio te blokira signalni put.
Primjer: Cetuksimab djeluje ciljano na epidermalni faktor rasta (EGFR) na membrani tm stanica,
Taj EGFR receptor signalizira stanični rast i proliferaciju. Cetuksimab blokira EGFR i spriječava tumorski rast.
Bubrežna toksičnost i citostatici.
Najčešće je uzrokovana cisplatinom. Potrebno je prilagoditi liječenje ukoliko se javi znatno povećanje vrijednosti kreatinina tijekom terapije te dodatno učiniti klirens kao metodu točnije procjene bubr. fnk.
Visoke doze MTX također su nefrotoksične a ciklofosfamid i ifosfamid osim bubrežne toksičnosti mogu uzrokovati i hemoragični cistitis pa se kombiniraju s uromiteksanom/mesnom.
Kako djeluje bevacizumab? Koncept angiogeneze.
Bevacizumab je rekombinantno monoklonsko protutijelo koje prepoznaje i veže se na krvožilni endotelni čimbenik rasta (VEGF), bjelančevinu koja cirkulira u krvi i u tumorskom mikrookolišu se veže za VEGFR-eceptor koji je klučan za pokretanje signalne kaskade u neoangiogenezi.
Np. leukopenija, produljeno cijeljenje rana, hipertenzija, krvarenje, tromboembolijski incidenti, proteinurija i bubrežno oštećenje, perforacija GI sustava.
Inteferon alfa
citoki. Proizvode ga T i B limfociti, fibroblasti, endotelne stanice a djeluju tako što stimuliraju imunološki odgovor (makrofage, NK stanice i citotoksične t limf.)
Prije se koristio u liječenju ca bubrega i melanoma i hematološkim bolestima
Imunoterapija. Na koji receptorski sustav djeluje. Koncept PD1/PDL1.
Glavni princip imunoterapije je da omogući imunološkom sustavu domaćina da prepozna i uništi tumorske stanice.
To je moguće inhibicijom kontrolnih točaka (ICI) koji u normalnim stanicama sluće za “utišavanje” iunološkog sustava kako bi izbjeglo autoimune reakcije, a tumorska stanica se nekada spretno služi tim sustavom da bi sebe prikrila od imunološkog odgovora.
Dakle, inhibicijom tih kontrolnih točaka (a to su PDL1, PD1, CTLA4 od kojih se neke nalaze na tm stanicama a neke na limfocitima) uklanjamo inhibiciju imunološkog sustava te je time omogućeno prepoznavanje i uništavanje tumorskih stanica.
- za ovo znanstveno otkriće CTLA4 i PD-1 dodijenjena je Nobelova nagrada James Allisonu i Tasuko Honjo-u.
Nuspojave su rezultat povaćena imunološke aktivnosti koja može biti prisutna na bilo kojem organskom sustavu te su karakteristične rane i odgođene nuspojave.
Učestalost malignih tumora u RH i svijetu
RH: 2020. novooboljelih 26 000, umrlih 14 000.
Oba spola: 1. CRC
2. Pluća, 3. Dojka, 4. Prostata
Žene: 1. Dojka, 2. CRC, 3. Pluća, 4. Tijelo maternice, 5. Štitnjača
Muškarci: 1. Prostata, 2. Pluća, 3. CRC, 4. Mjehur, 5. Bubreg
Svijet: 2020. novooboljelih 19 mil., umrlih 10 mil.
Učestalost:
Oba spola: 1. Dojka, 2. Pluća, 3. Kolorektum, 4. Prostata, 5. Želudac
Žene: 1. Dojka, 2. CRC, 3. Pluća, 4. Cerviks, 5. Štitnjača
Muškarci: 1. Pluća, 2. Prostata, 3. CRC, 4. Želudac, 5. Jetra
RH, 2020. Dojka: novooboljelih 2800, umrlih 800
Pluća: novooboljelih 3200, umrlih 2900
Kolon: novooboljelih 2300 a rektum 1300 = 3500 i zato na 1. mjestu, inače su pluća ispred
Dojka svijet 2 200 000 novoob., toliko i pluća
Koncept hormonske terapije
Hormonska terapija vrlo je efikasna metoda liječenja karcinoma dojke i prostate, s obzirom da se radi o hormon ovisnim tumorima koji za svoj rast trebaju spolne hormone, estrogen odnostno androgen.
Zbog toga se hormonska terapija karcinoma prostate zasniva na sniženju razine hormona u cirkulaciji, odnosno na blokadi njihova receptora.
ADT odnosno androgen deprivacijska terapija PC može biti kirurška (bil.orhid.) ili kemijska (LHRH agonisti ili antagonisti) s ciljem smanjenja testosterona do kastracijskih vrijednosti. Indicirani su u liječenju lokalizirane bolesti u svrhu smanjenja rizika od povrata bolesti i smrti te u metastatskom setingu. Unazad nekoliko godina primjenjuje se nova hormonska terapija koja djeluje kao AR blokator ili smanjuje sintezu androgena u nadbubregu i tm stanicama- abi, enza,apa,daro.
U HR+ tumorima dojke hormonska terapija se koristi u adjuvantnom i metastatskom setingu.
Terapija boli
Farmakološke metode: prema ljestvici analgezije najprije se uvodi neopioidni analgetik npr. paracetamol, zatim slabi opioid +/- neopioid (tramadol/paracetaol) te u 3, koraku jaki opioid +/- neopioid (morfij, fentanil, oksikodon, hidromorfin)
Nefarmakološke metode: radioterapija često u primjeni kod metastatske koštane boli, ortopedska stabilizacija, vertebrplastika
Nuspojave bisfosfonata
mučnina, povraćanje, proljev
Od težih hipokalcemija, bubrežna insuficijencija i osteonekroza čeljusti.
Maligna hiperkalcemija
Najčešča je metabolička komplikacija koja se učestalo javlja kod bolesnika s miltiplim mijelomom, koštanim sekundarizmima ili u sklopu paraneoplastičkog sindroma zbog pojačanog lučenja PTH-slučnom peptidu. Definra se kao razina ukupog kalcija >2.6 ili ioniziranog >1.3 mmol/L. Bitno je vaditi ionizirani Ca jer u stanjima hipoalbuminemija ukupni kalcij koji je vezan za albumin može ostati lažno nizak.
Klinički javljaju se promjene u EKG-u (skraćenje QT intervala).
Terapija: infuzije, fursemid-ne tiazidski diuretici, bisfosfonati, denosumab ili dijaliza. Ev. kalcitonin.
Sindrom lize tumora
Mtabolička hitnoća koja nastaje uslijed ubrzanog raspada izrazito kemoosjetljivih tumora poput Burkitova limfoma, leukemija, tumora testisa, pri čemu nastaje hiperkalemija, hiperuricemije, hiperfosfatemija i hipokalcemija.
Klinički može doći do akutnog bubrežnog zatajenja (hiperuricemija), srčanih aritmija (hiperK), epileptičkih napadaja zbog hipoCa.
Terapija: obilna hidracija, hemodijaliza a alopurinol i alkalizacja urina, kao i razburikaza osim u liječenju mogu se davati i u prevenciji.
Razburikaza=enzim koji konvertira uričnu kiselinu u neaktivni metabolit.
Febrilna neutropenija
nastaje kao komplikacija citotoksične terapije. Definira se porastom temperature na >38.3 uz pad neutrofila na <0.5 x10na9/L u onkološkog bolesnika. Pad neutrofila može dovesti do nastanka infekcije (50%) i neutropenične sepse (20%).
Od obrade: Rtg srca i pluća, HK, UK, bris susp.rana,analiza stolice, iskašljaj uz stand.lab. Zatim se prema MASCC skoru (prisutnost simptoma, vitalni znakovi, dob…) određuje potreba za hospitalizacijom ili ambulantnim liječenjem. Ukoliko je hospitaliziran ordinira se gram neg. )protupseudomonasnih) antibiotik širokog spektra (imipenem, meropenem, piperacilin-tazobaktam) +/- vankomicin za gram poz. unutar 1h od dg. i GCSF ao nije prethodno primio dugodjelujući/Neulasta. Ako nije uopće primio onda ga ordinirati samou slučaju sepse, >65god., ANC<0.1, dokazano sijelo infekta i kod ranije FN. KAo se liječe amb. dat i Klavocin + ciprofloksacin 2x750mg per os. Alg na pen. dati klindamicin. Učestale lab kontrole.
Sindrom gorenje šuplje vene
Nastaje zbog opstrukcije gornje šuplje vene ili tumorskom kompresijom izvana, ili venskim trombom. Najčešće kod tumora pluća ili limfoma ili germinativnih tumora. SCV se može javiti akutno ili subaktuno. Klinički se očituje kao otok lica, vrata i ruku, pletora, dispneja, ortopneja, kašall, uočavaju se nabrekle vene vrata promuklost. Danas se preporuča postavljanje intraluminalnog stenta u venu a ako nije moguće onda palijativna radioterapija 30Gy/10 ili 20Gy/5 (valjda…) uz kortikosteroid. kod tromba trombolitička th.
Kompresija kralježničke moždine
Najčešće nastaje zbog kompresije uzrokovane metastazom nekog primarnog tumora (dojka, pluća, prostata…). Klinički javlja se bol u leđima i novonastala pareza ili plegija, ev. inkontinencija kod niskih kompresija. Indicirano je napraviti MR spinalne kralježnice unutar 24h od nastanka simptoma i dati dexamethason 16mg i.v. Preporuča se u svih kod kojih plegija traje manje od 48h i imaju očekivano preživljenje dulje od 3 mjeseca uz dobar PS, neurokiruško liječenje nakon koje je indicirano provesti adjuvatnu radioterapiju u dozi od 30Gy/10x.
Definitivna radioterapija nije pokazala benefit od multifrakcionirane radioterapije u odnosu na jednokratno 8Gy.
Što je HIF
Hypoxia-inducible factors (HIF) 1alfa i 2 alfa su transkripcijski faktori za aktivaciju ciljnih gena za neoangiogenezu u uvjetima hipoksije.
VHL protein (proteolitički enzim HIF-a u normoksiji) je aberantan kod clear cell ca bubrega te igra važnu ulogu u tumorogenezi. HIF inhibitor koji se danas koristi u metastatskom cRCC je belzutifan.
