Toksikologi

Question 1

Luftforurening er kompleks og omfatter gasser, dampe og partikler med helbredskadelige effekter. Hvilket udsagn er korrekt?

A.Uopløselige partikler med aerodynamisk diameter på 5,0 um har stor alveolær deponering

B.Massen af partikler er et mere relevant mål for helbredsskadelig partikelforurening end antallet af partikler

C.Kvælstofoxider (NOx) er lipofile gasser, som især angriber de nedre luftveje

D.NOx er vandopløselige luftvejsirritanter, som især påvirker næse og svælg

E.Det er estimeret, at udendørs luftforurening forårsager ca. 1000 for tidlige dødsfald årligt i Danmark

Answer 1

C.Kvælstofoxider (NOx) er lipofile gasser, som især angriber de nedre luftveje

Question 2

Polycycliske aromatiske hydrocarboner (PAH) dannes blandtandet ved grillning af kød. Hvilket udsagn om PAH er korrekt?

A.De oxideres af CYP-enzymer til mutagene epoxider

B.De oxideres af fase-2 enzymer til mutagene epoxider

C.PAH’er er ikke-genotoksiske carcinogener

D.PAH-DNA-addukter kan måles i blodprøver som tegn på begyndende kræftudvikling

E.PAH-DNA-addukter kan måles i urinprøver som tegn på begyndende kræftudvikling

Answer 2

A.De oxideres af CYP-enzymer til mutagene epoxider

Question 3

TWI (Tolerable Weekly Intake) for kviksølv er fastsat til 0,7 μg /kg legemsvægt/uge. I en dåse tun blev der målt et indhold af kviksølv på 0,35 mg/kg. Hvor meget af denne dåsetun kan et barn på 15 kg spise om ugen uden at overskride TWI?

A.3 g
B.30 g
C.35 g
D.300 g
E.350 g

Answer 3

B.30 g

Question 4

ADI (Acceptable Daily Intake) fastsættes oftest ud fra NOAEL (No Observed Adverse Effect Level), som er bestemt i dyreeksperimentelle undersøgelser. Hvilket af nedenstående udsagn er korrekt?

A.NOAEL er den laveste dosis, som har medført dokumenteret toksisk effekt i dyreeksperimentelle langtidsforsøg.

B.ADI fastsættes typisk ved at gange NOAEL med en usikkerhedsfaktor på 100.

C.ADI fastsættes typisk ved at dividere NOAEL med en usikkerhedsfaktor på 10.

D.Der anvendes typisken usikkerhedsfaktor på 10 for at tage hensyn til sårbare individer

E.Der anvendes typisk en usikkerhedsfaktor på 100 for at tage hensyn til sårbare individer

Answer 4

D.Der anvendes typisken usikkerhedsfaktor på 10 for at tage hensyn til sårbare individer

Question 5

Bly er et toksisk metal. Hvilket af nedenstående udsagn er korrekt?

A.Bly skader børns kognitive udvikling, og en sikker nedre eksponeringsgrænse for effekt kan ikke fastsættes

B.Bly skader børns kognitive udvikling, men eksponeringen i Danmark ligger betydeligt under grænsen for effekt

C.Bly deponeres i knoglemarv og fedtvæv

D.Bly deponeres primært i lever og nyrer

E.Koncentrationen af bly i urin er et godt mål for eksponeringen

Answer 5

A.Bly skader børns kognitive udvikling, og en sikker nedre eksponeringsgrænse for effekt kan ikke fastsættes

Question 6

De fleste insekticider er neurotoksiske,men kun et enkelt er klassificeret som ”Developmental Neurotoxicant”. Hvilke af de nævnte muligheder er den vigtigste forklaring herpå?

1.Blod-hjernebarrieren udgør en effektiv barriere mod neurotoksiske stoffer

2.Placenta udgør en effektiv barriere mod de fleste insekticider

3.Høj plasticitet under hjernens udvikling forhindrer varige skader af neurotoksiske stoffer

4.Myndighedernes regulering af pesticider forhindrergodkendelse af insekticider, som kan skade hjernens udvikling

5.Der findes ingen følsom testmetode (OECD-guideline) for effekter på hjernens udvikling

Answer 6

5.Der findes ingen følsom testmetode (OECD-guideline) for effekter på hjernens udvikling

Question 7

Kemikalier testes for toksiske egenskaber i eksperimentelle dyremodeller eller celle-assays. Hvem er ansvarlig for at udføre denne testning?

1.Miljøstyrelsen

2.Kemikaliekontrollen

3.ECHA (European Chemicals Agency)

4.Producenten

5.EFSA (European Food Safety Authority)

Answer 7

4.Producenten

Question 8

Kanel indeholder et naturligt aromastof, kumarin, der er påvist levertoksisk. Indholdet kan være op til 12 g kumarin per kg kanel. EFSA har fastsat en TDI for kumarin til 0.1 mg/kg legemsvægt/dag. Hvor meget kanel kan en person på 60 kg indtage uden at overskride TDI?
1) 5 g
2) 0,5 g
3) 2 g
4) 0,2 mg
5) 2 mg

Answer 8

2) 0,5 g

Question 9

Målinger af partikulær luftforurening opgives ofte som PM10eller PM2.5 som er massen af partikler med aerodynamisk diameter under henholdsvis 10 um og 2,5 um, angivet i ug per m3 luft. Hvilket udsagn er korrekt?

1.PM10 er et godt mål for luftens indhold affine partikler

2.PM2.5 er et godt mål for antallet af ultrafine partikler i luften

3.Ultrafine partikler bidrager væsentligt til PM2.5

4.Ultrafine partiklerbidrager med under 10% til PM2.5

5.PM2.5 udgør en større del af PM10 på landet end i byen

Answer 9

4.Ultrafine partiklerbidrager med under 10% til PM2.5

Question 10

Figurenviser urinkoncentrationen af cadmium (Cd) målt i g/g kreatinin. Angiv den mulige forklaring på, at Cd-koncentrationen generelt er lavere hos børn end voksne.

1.Børn spiser mindre end voksne

2.Børn indtager ikke i så høj grad som voksne fødeemner, som indeholder cadmium

3.Børn udskiller relativt mere kreatinin i urinen
13

4.Børns nyrer er ikke fuldt udviklet og kan derfor ikke udskille Cd så effektivt

5.Cd-koncentrationen i urin afspejler den akkumulerede mængde af Cd i nyrerne, som er højest hos de voksne

Answer 10

5.Cd-koncentrationen i urin afspejler den akkumulerede mængde af Cd i nyrerne, som er højest hos de voksne

Question 11

Under behandling med dette stof kan urinstyre ophobes i kroppen og give anledning til urinsyregigt.

a) Amilorid
b) Mineralocorticoid antagonister
c) Thiazid
d) Mannitol
e) Azetazolamid

Answer 11

c) Thiazid

Question 12

Under hvilke omstændigheder kan der være indikation for at indgive isoton glukose?

a) Svær dehydrering
b) Vandforgiftning
c) Forhøjetblodtryk
d) Hypersekretion af vasopressin
e) Tilstande med øget RAAS aktivitet

Answer 12

a) Svær dehydrering

Question 13

Organofosfater og pyrethroiderer to hovedgrupper af insekticider. Angiv det korrekte udsagn.

A.Organofosfater hæmmer syntesen af acetylkolin og er derfor neurotoksiske

B.Pyrethroider påvirker spændingsafhængige natriumkanaler men er ikke neurotoksiske

C.Forbruget af pyrethroider er øget i takt med, at flere organofosfater er udfaset

D.Pyrethroider kan ikke passere placenta og vurderes derfor mere sikre at anvende end organofosfater

E.Pyrethroider er hydrofile

Answer 13

C.Forbruget af pyrethroider er øget i takt med, at flere organofosfater er udfaset

Question 14

Regulatorisk risikovurdering resulterer ofte i fastsættelse af tærskelværdier for eksponering som Acceptabelt Dagligt Indtag (ADI)og Tolerabelt Dagligt Indtag (TDI). TDI anvendes,hvis:

A.Der ikke er nok oplysninger til at fastlægge ADI

B.Der er mistanke om cocktail-effekter

C.Stoffet er mistænkt for at have hormonforstyrrende egenskaber

D.Stoffet tilhører gruppen af pesticider

E.Stoffet er uønsket i fødevarer, men ikke kan undgås

Answer 14

E.Stoffet er uønsket i fødevarer, men ikke kan undgås

Question 15

Hvilket udsagn om kræftfremkaldende stoffer er korrekt?

A.For genotoksiske carcinogener kan der ikke fastlægges en sikker nedre tærskelværdi

B.Genotoksiske carcinogener kræver sjældent bioaktivering

C.Ved fastsættelse af Tolerabel Dagligt Indtag anvendes en ekstra usikkerhedsfaktor

D.Genotoksiske carcinogener har længere latenstid end ikke-genotoksiske carcinogener

E.Carcinogene stoffer er altid mutagene

Answer 15

A.For genotoksiske carcinogener kan der ikke fastlægges en sikker nedre tærskelværdi

Question 16

Ukrudtsmidlet Roundup anvendes til kemisk modning (nedvisning) af korn, som derfor kan have et restindhold af aktivstoffet glyphosat. Acceptabelt Dagligt Indtag (ADI) for glyphosat er 0.5 mg/kg/dag. Den maksimalt tilladte restkoncentrationi kornbaserede fødevarer som havregryn, pasta og brød er 20 mg/kg. Hvor mange g fødevarer med denne restkoncentration kan et barn på 30 kg spise dagligt uden at overskride ADI?

A.75 g
B.175 g
C.250 g
D.750 g
E.1500 g

Answer 16

D.750 g

Question 17

Trafikgenereret luftforurening omfatter gasser og partikler med helbredskadelige effekter. Hvilket udsagn er korrekt?

A.Aktivering af det inflammatoriske respons er en vigtig mekanisme bag partiklers sundhedsskadelige virkning

B.Partikler med aerodynamisk diameter under 10 mdeponeres hovedsageligt i alveolerne

C.Partikler med en masse under 2,5 μg deponeres hovedsageligt i alveolerne

D.Luftkoncentrationen af kvælstofoxider (NOx) er et mål for luftforurening, men NOx udgør ikke i sig selv en helbredsrisiko.

E.Ultrafine partikler deponeres ikke i alveolerne, men fjernes via kredsløbet

Answer 17

A. Aktivering af det inflammatoriske respons er en vigtig mekanisme bag partiklers sundhedsskadelige virkning

Question 18

Pesticidrester i fødevarer kontrolleres ved stikprøvekontrol,og der findes typisk pesticidrester i ca. halvdelen af prøverne. I et parti ris fandt man rester af tre forskellige azol-fungicider.

1.Azol-fungicider har anti-androgene egenskaber. Angiv mekanismen bag denne effekt,og redegør kort for,hvordan anti-androgene effekter kan påvises i forsøgsdyr.

2.Ingen af de 3 azol-fungicider overskred den maksimalt tilladte restkoncentration (MRL) for det enkelte stof,men ”cocktail-effekter”kan ikke udelukkes.Redegør kort for 3 typer af interaktioner, som kan påvirke densamlede toksiske effekt,og angiv,hvilken af disse,der er mest sandsynlig i dette tilfælde.

3.Gør kort rede for,hvordan mulige kombinationseffekter håndteres i forbindelse med myndighedernes regulering af kemikalier.

Answer 18

1)
- Nedsætter syntese af testosteron/androgener primært ved at hæmme Cyp17.
- Kan påvises ved at eksponere drægtige dyr og mål den ano-genitale afstand (AGD) på afkommet. Anti-androgene stoffer vil medføre kortere ano-genital afstand hos hanafkom.

2)
1: Additiv: Ses ofte med stoffer med samme toksiske effekt, og er mest sandsynlig i dette tilfælde.

2: Potentiering: Et ikke-toksisk stof øger toksisiteten af et andet.

3: Synergisme: Stofferne forstærker hinandens effekt.

4: Antagonisme: Stofferne modvirker hinandens effekt.

3)
Kemikalierne reguleres enkeltvis, og der tages ikke hensyn til potentielle kombinationseffekter i kemikalieregulering.

Question 19

Perfluorooktansulfonat (PFOS) tilhører gruppen af perfluorerede alkylforbindelser (PFAS), som udgør en stor gruppe syntetisk fremstillede forureningsstoffer. Nedenstående figur viser den estimerede serumkoncentrationen af PFOS over et livsforløb for en typisk person, som hovedsageligt eksponeres for PFOS via kosten.

1.Gør rede for kurvens forløb og årsagen til dette forløb

Stigende evidens for helbredseffekter ved lave PFAS-eksponeringer har medført at Tolerable Weekly Intake (TWI) for nogle PFAS-stoffer er blevet reduceret markant i de senere år.

2.Angiv de to bedst dokumenterede helbredseffekter hos mennesker

3.Redegør kort for hvorfor TWI anvendes som tærskelværdi for PFAS-stoffer

Answer 19

1) PFOS er et persistent stof, som ophobes i organismen med en T1/2 på flere år (5-8 år).

PFOS kan passere placenta og overføres til fosteret, hvorfor serum niveauet ikke starter ved 0 ved fødslen.

Efterfølgende ses et markant peak efter 12 måneder, som skyldes kontinuerlig eksponering i gennem modermælken.

Derefter ses et fald, da amningen aftager og ophører, da eksponeringen fra den øvrige kost er betydeligt lavere end fra modermælken.

Koncentrationen stiger efterfølgende gradvist over tid, fordi der sker en ophobning i organismen.

2)
1: immunotoksicitet: Nedsat antistofrespons efter vaccination påvist hos børn. (PFOS)

2: Stigning i total kolesterol i serum påvist hos voksne (PFOA)

3)
TWI anvendes for forureningsstoffer, som er uønskede i fødevarer, men ikke kan undgås.

Anvendes for forureningsstoffer, hvor eksponeringen kan variere meget fra dag til dag, og hvor der kan opstå kroniske effekter, relateret til langtidseksponering. Anvendes typisk når det er urealistisk at ovetholde en TDI, da det ville betyde at bestemte fødevare ikke kan anvendes.

Question 20

Hormonforstyrrende stoffer er fremmedstoffer, som kan forstyrre hormonelle signaler og dermed forårsage sundhedsskadelige virkninger i en intakt organisme eller dens afkom. Hidtil har fokus primært været på stoffer, der kan forstyrre virkningen af kønshormoner.

1.Angiv et eksempel på et hormonforstyrrende stof eller stofgruppe, der er påvist at forstyrre testosterons virkning og angiv virkningsmekanismen bag.

2.Gør kort rede for,hvilke(n) befolkningsgruppe(r), der antages at være mest sårbare overfor hormonforstyrrende forureningsstoffer og hvorfor.

3.Redegør kort for,hvad der forstås ved kombinationseffekter (cocktail-effekter) og relevansen heraf i forhold til eksponering for hormonforstyrrende stoffer.

Answer 20

1)
Phthalater eller azol-fungicider: Hæmmer Cyp17 → nedsætter syntese af testosteron/androgener.

2)
Fostre (gravide kvinder) og små børn: Deres udvikling er under nøje hormonel udvikling og mindre forstyrrelser kan have vedvarende effekt på udvikling og funktion.

Tidlig eksponering antages at kunne medføre omprogrammering af homeostatiske reguleringsmekanismer, og dermed øge risikoen for dysfunktion og sygdomsudvikling senere i livet (DOHAD hypotesen).

3)
Ved kombinationseffekter menes oftest additiv kombinationseffekt, hvor 2 eller flere toksiske stoffer har samme virkningsmekanisme eller målorgan.

Question 21

Glyphosat, som er aktivstoffet i ukrudtsmidlet Roundup, blev i 2015 klassificeret som ”sandsynligt kræftfremkaldende for mennesker” (kategori 2A) af WHO’s kræftforskningsinstitut, IARC. IARC fandt evidens for at glyphosat er genotoksisk.

1. Redegør kort for den carcinogene proces efter eksponering for et genotoksisk carcinogen.

I modsætning til IARC, vurderer myndighederne i EU ikke, at glyphosat er genotoksisk.

2. Gør kort rede for, hvilken betydning det har for myndighedernes fastsættelse af en tærskelværdi foreksponering, om stoffet er et genotoksisk eller ikke-genotoksisk carcinogen.
3. Godkendelsen for anvendelse af glyphosat i EU udløber i 2022, og stoffet er aktuelt under revurdering. Angiv hvilken EU-myndighed, der er ansvarlig for revurderingen.

Answer 21

1)
Carcinogene proces opdeles i 3 trin:

• 1: Initiering: DNA-ændring (mutation), som består efter celledeling, dvs. ikke fjernes ved DNA-repair eller apoptose. Specielt problematisk hvis ændring sker i gener involveret i kontrol af celledeling (proto-oncogener eller tumorsupressorgener).
• 2: Promotion: Øget celledeling pga. DNA-ændringen, øger sandsynligheden for flere mutationer.
• 3: Progression: Malign tumor (invasiv, metastaser).

2)
Genotoksiske stoffer:
- Antages ingen sikker tærskelværdi
- I stedet beregnes en tolerabel dosis (TDI), som medfører en tolerabel livstidsrisiko - dvs. et tolerabelt antal ekstra kræfttilfælde. Det sættes ofte til 1 ud af 1 million for miljøbetingede eksponeringer.

Ikke-genotoksiske stoffer:
- Antages af have en nedre tærskelværdi for skadelig effekt.
- NOAEL-værdi kan fastlægges og anvendes til beregning af ADI ved at dividere NOAEL med usikkerhedsfaktorer (oftest 100) for at ekstrapolere fra dyr til mennesker og for at tage hensyn til befolkningens heterogenitet.

3)
Den Europæiske Fødevareautoritet (EFSA)

Question 22

Perfluorerede alkylforbindelser (PFAS) anvendes til overfladebehandling i mange forbrugsprodukter og blev tidligere også anvendt i brandslukningsskum, hvilket har medført lokale miljøforureninger. Tolerable Weekly Intake (TWI) blevet sat ned gentagne gange i løbet af de sidste 15 år og er nu 4,4 ng/kg kropsvægt/uge for summen af fire PFAS-stoffer (PFOA, PFNA, PFHxS og PFOS).

1. Redegør kort for PFAS-stoffers toksikokinetik og væsentligste helbredsrisici.

Miljøstyrelsen har netop sænket grænseværdien for PFAS-stoffer i drikkevand til 2 ng/L for summen af de fire nævnte PFAS-stoffer.

2. Beregn hvor stor en andel af TWI, der opbruges, hvis et barn på 20 kg drikker 1 L vand dagligt med et PFAS-indhold svarende til grænseværdien og diskuter om dit fund giver grund til bekymring.

Den nye grænseværdi er overskredet i flere drikkevandsboringer i områder, hvor PFAS har været anvendt til militære brandslukningsøvelser. For at vurdere en eventuel helbredsrisiko ønskes eksponeringsniveauet for PFAS blandt beboerne i disse områder undersøgt.

3. Gør rede for hvordan eksponeringsniveauet kan undersøges, og redegør kort for fordele og ulemper ved den valgte metode.

Answer 22

1)
PFAS Toksikokinetik:
- Optages let efter oral eller pulmonær eksponering.
- Har både lipofile og hydrofile egenskaber.
- Fordeles til de fleste organer; især lever og nyrer.
- Er persistente (C-F bindinger er stærke) med T1/2 på flere år (5-8 år).
- Udskilles langsomt med afføring og urin.

Helbredseffekter:
- 1: Kan passere placenta og akkumuleres i fosteret og udskilles i modermælk.
- 2: Immunotoksicitet: Nedsat antistofrespons ved vaccination af børn er påvist.
- 3: Metaboliske forstyrrelser: Stigning i total kolesterol i serum og ændringer i lipidomsætninger hos voksne er påvist.
- 4: Fosterskader / abort.
- 5: Mistænkt kræftfremkaldende.

2)
TWI: 20kg x 4,4ng/uge = 88 ng/uge.

Indtag: 2ng * 7 dage = 14 ng/uge.

Andel af TWI: 14/88 = 0,16 * 100 = 16%

Ja, da der er mange andre kilder til PFAS-eksponering, især fra kosten.

3)
Indsamle blodprøver og måle PFAS i serum, da det er persistente stoffer.

Fordel: Mål for den samlede interne eksponering fra alle kilder/ruter.

Ulempe: Dyrt og besværligt pga. prøveindsamling og analyser.

Question 23

Den hyppige afspritning af hænder under corona-pandemien har rejst spørgsmål om, hvorvidt den øgede eksponering for ethanol kan udgøre en helbredsrisiko. Sundhedsmyndighederne anbefaler produkter der indeholder 70-85% ethanol og at 2-5 ml fordeles på hænder og håndled. I et forsøg, afsprittede 12 frivillige forsøgspersoner hænder 20 gange med 1 minuts mellemrum med 4 ml af produkter der indeholdt henholdsvis 95% ethanol (A), 85% ethanol (B) eller 55% ethanol (C). Resultaterne fremgår af nedenstående figur.

1. Gør kort rede for hvad figuren viser om ethanols kinetik efter dermal eksponering
2. Når blodprøver analyseres for ethanol, angives måleresultatet ofte som promilleværdi, hvor 1 promille svarer til 1 gram ethanol per L blod. Angiv, hvilken promilleværdi den højst opnåede blodkoncentration i forsøget svarer til.
3. Redegør, med udgangspunkt i det udførte forsøg, kort for din vurdering af, om der er en risiko for toksiske effekter ved brug af håndsprit, herunder for særligt udsatte og sårbare befolkningsgrupper
4. Hudoptagelsen af ethanol blev beregnet til at være 1-2% af den påførte ethanolmængde. Angiv to mulige forklaringer på, at den dermale absortion af ethanol er relativt lav.

Answer 23

1)
- Kurven passer med en 2-kompartmentsmodel.
- Absorption begynder efter få minutter med målbare niveauer.
- Topper efter 30-minutter, hvorefter hepatisk metabolisme, ifm. elimination bliver dominerende. Denne sker dog langsommere, og der er fortsat målbare niveauer af ethanol efter 90 minutter.

2)
A = 20 / 1.000 = 0,02 promille
B = 10 / 1.000 = 0,01 promille
C = 5 / 1.000 = 0,005 promille

3) Den maksimle blodkonc. er 20 mg / L svarende til 0,02 promille, hvilket svarer til 1/10 af en genstand af 12g ethanol. Dette er meget lavt sammenlignet med indtagelse af alkohol, selv efter 20 påføringer. Det vurderes derfor at være under grænsen for toksiske effekter, men nogle befolkningsgrupper må stadig antages at være særlig sårbare.

4)
a) fordamper hurtigt - kort dermal eksponeringstid.
b) Tyk stratum corneum på håndflader og relativt lille hudareal.
c) Blandes lidt med vand og er mindre lipofilt end fleste andre opløsningsmidler.