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SBP2052 - Final > Toxicologie > Flashcards

Toxicologie Flashcards

(69 cards)

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1
Q

Le choix des doses pour les études de 28 jours de toxicologie dépend de quels
résultats ?

A

Résultats obtenus lors des études de DRF de 7 à 10 jours

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2
Q

Quels sont les paramètres à monitored durant les études précliniques

A

1) Condition générale
2) Poids corporel
3) Consommation de nourriture
4) Pharmacocinétique (PK)
5) Examen ophtalmologique (par un spécialiste certifié ?)
6) ECG (par un spécialiste certifié ?)
7) Hématologie
8) Biochimie préclinique plasmatique (à jeun)
9) Urine (pH, glucose, cétones, apparence macro-microscopique).
10) Éventail complet de spécimens tissulaires pour analyse histologique extensive

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3
Q

Quelle étude doit ont faire pour évaluer la distribution/élimination du médicament?

A

Autoradiographie quantitative sur le corps entier

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4
Q

Quels sont les 2 buts essentiels des études d’AME?

A

1- Par quelle voie le médicament est éliminé
2- Quels sont les métabolites majeurs et comment sont-ils éliminés

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5
Q

Quelles sont les lignes directrices qui s’appliquent à chaque grand thème du cours?

A
  • Toxicologie. : M3(R2)
  • Carcinogénécité : S1B
  • Pharmacologie de l’innocuité : S7A
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6
Q

Quelles sont les 3 doses tester chez les animaux?

A
  • Faible dose = NOAEL
  • Dose moyenne = dose ayant une certaine toxicité mais < MTD
  • Dose élevée = MTD
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7
Q

Qu’est-ce que la MTD?

A

• Dose où la toxicité pour les organes cibles est susceptible d’être observée mais où la dose n’est pas si élevée que l’étude, ou l’interprétation des résultats est menacée par la morbidité ou la mortalité
• La MTD est généralement déterminée par des paramètres tels que les signes cliniques, une réduction du gain de poids corporel (≥ 10%) et/ou de la consommation alimentaire vs les animaux contrôles

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8
Q

Qu’est-ce que la dose limite?

A

• 1000mg/kg/jour
• jusqu’à 2000mg/kg/jour si 1000mg/kg/jour ≠ 10x l’exposition clinique ciblée
et la dose quotidienne du médicament est > 1g/jour

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9
Q

Qu’est-ce que la dose maximale basée sur la saturation de l’exposition?

A

• Les données toxicocinétiques indiquent que l’absorption
limite l’exposition systémique au médicament
• Acceptable d’utiliser la dose la plus faible qui atteint l’exposition maximale

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10
Q

Qu’est-ce que la dose maximale possible?

A

• Limité par la faisabilité technique (càd conc. maximale possible x volume maximal:
• Très pertinent pour les formulations IV ou intranasale
• Doit justifier des efforts raisonnables pour obtenir la meilleure formulation

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11
Q

Quels sont les deux types d’expositions non proportionnelles à la dose?

A
  • Élimination non linéaire : Processus enzymatique
    d’élimination saturable ou Élimination rénale saturations
  • Absorption non linéaire : Transport actif dans le GI
    saturable ou Médicament peu soluble (dissolution incomplète du médicament)
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12
Q

Que signifie une diminution de poids à court terme?

A
  • Diminution de l’appétit (anorexie)
  • Déshydratation causée par une diminution de consommation d’eau ou une diarrhée
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13
Q

Qu’est-ce qui peut causer une diminution du poids à long terme?

A
  • Perte chronique d’appétit
  • Lypolyse
  • Perte de masse musculaire (atrophie musculaire ou rhabdomyolyse)
  • Croissance retardée
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14
Q

Quels sont les éléments essentiels dans l’interprétation des courbes de poids ?

A

1) Comparer les poids d’animaux ayant la même condition d’alimentation
2) Analyser les mâles et les femelles séparément
3) Évaluer les corrélations avec les signes cliniques et la consommation alimentaire pour déterminer l’origine des changements

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15
Q

Quels sont les inconvénients de la toxicologie en ophtalmologie?

A
  • Généralement irréversibles
  • Peut être difficile à détecter
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16
Q

Les bâtonnets sont responsables de quelle vision?

A

Vision en noir et blanc, lumière faible, vision scotopique

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17
Q

Les cones sont responsables de quelle vision?

A

Vision couleur, haute lumière, vision photopique

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18
Q

Quels sont les deux types d’examen ophtalmologique pré clinique?

A
  • Mydriatique (agent pour dilater la pupille)
  • Lampe à fente : évaluation de la cornée, la chambre antérieure, cristallin et rétine
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19
Q

Qu’est-ce qu’on examine avec un ophtalmoscope indirect?

A

Permet d’examiner la rétine lors de chambre antérieure ou postérieure trouble

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20
Q

Quel test nous permet de faire une évaluation fonctionnelle de l’œil?

A

L’électrorétinographie

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21
Q

Quelles sont les 3 éléments d’une réponse ERG?

A

• Onde a: 1ière déflection négative
• Onde b: 1ière déflection positive
• Potentiels oscillatoires: ondes sur la phase ascendante de l’onde b

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22
Q

Que mesure la tonométrie?

A

Mesure de la pression intraoculaire de l’oeil. Affecté par la production et drainage de l’humeur aqueuse. Changement de pression intraoculaire possible suite à administration de
médicaments topiques ou systémiques

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23
Q

Quels sont les différents globules blancs?

A
  • Granulocytes : Neutrophiles, basophiles et ésinophiles
  • Monocytes
  • Lymphocytes
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24
Q

Quelles sont les caractéristiques des neutrophiles?

A

» Le plus important type cellulaire parmi les globules blancs (50-70% des globules blancs)
» Cellules phagocytiques pouvant ingérer d’autres cellules ou des agents pathogènes (ex. bactéries)
» Neutrophiles sont la première ligne de défense immunitaire cellulaire à arriver au site d’une infection suite à un phénomène de chémotaxie (appel des neutrophiles)
» Courte demi-vie de quelques heures (demi-vie = durée pour arriver à l’élimination de la moitié de la population initiale)

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25
D’où proviennent les cellules lymphocytes?
thymus, rate, nœuds lymphatiques, plaques de Peyer, etc (organes lymphoïdes)
26
Comment les cellules NK reconnaissent-elles les cellules infectées ou tumorales?
grace au complexe majeure d’histocompatibilité 1
27
Quelles sont les caractéristiques des lymphocytes T ou B?
– Demi-vie de plusieurs semaines à plusieurs années (mémoire immunitaire pour les agents pathogènes rencontrés) – Lymphocytes T sont produits au thymus et sont responsables de l’immunité cellulaire (adaptative et spécifique pour un antigène) – Lymphocytes B produisent les anticorps (immunité humorale)
28
Quelles sont les caractéristiques des plaquettes?
• Formées à partir de fragments de mégacaryocytes • Constituent la première ligne d’hémostase (hémostase primaire) • Demi-vie variable selon les espèces normalement entre 8 et 12 jours • Absence de noyau • Agrégation rapide et fréquente suite à un prélèvement (réduction artéfactuelle) • Impliquées dans des manifestations secondaires de toxicité (coagulation intravasculaire disséminée)
29
Quels sont les paramètres couramment évaluées liés aux globules rouges?
- Compte de globules rouges (RBC) - Compte de réticulocytes (RET) - Hématocrite (HCT) - Concentration d’hémoglobine (HGB)
30
Qu’est-ce que l’hématocrite et qu’est-ce qui l’influence?
L’hématocrite est la proportion d’érythorcytes dans le volume total sanguin après centrifugation. Une hémolyse occasionne une diminution de l’hématocrite
31
Qu’est-ce qui peut faire augmenter les paramètre érythroides?
- Déshydratation (ex. vomissements et/ou diarrhée) - Polycythémie (ex. analogue de l’érythropoïétine)
32
Qu’est-ce qui peut faire diminuer les paramètre érythroides?
- Perte de globules rouges (hémorragie?) - Diminution de la production au niveau de la moelle osseuse (myélotoxicité? carence en fer?) - Diminution de la production d’EPO (toxicité rénale?)
33
Qu’est-ce qui peut entraîner un changement des globules blancs dans la formulation sanguine?
–Les catécholamines entraînent un phénomène de démarginalisation des neutrophiles (décollement des neutrophiles adhérés aux parois) et augmentent le compte de neutrophiles sanguins –Le cortisol entraîne une lymphocytolyse (lymphocytolyse = désintégration des lymphocytes) et donc une réduction des comptes de lymphocytes –Interprétation de ↑Globules blancs,↑Neutrophiles et ↓Lymphocytes = Stress –↓ diminution de toutes les lignées cellulaires de la moelle osseuse lors de myélotoxicité (ex. anti- néoplasiques) –↑ Éosinophiles et basophiles (et d’autres lignées cellulaires liées à l’inflammation) associées à des réactions d’hypersensibilité (observé fréquemment avec certains véhicules ex. tween) –↑ Monocytes lors d’inflammation chronique ou sous l’effet des glucocorticoïdes
34
L’ALP traduit un dommage ou?
Canalicules biliaires au niveau du foie (cholestase)
35
L’ALT traduit un dommage ou?
- Parenchyme du foie et muscles squelettiques
36
L’AST traduit des dommages ou?
- Foie - Muscles squelettiques
37
La CK traduit un dommage ou?
Muscles squelettoques
38
GGT traduit un dommage ou?
Canalicules biliaires et foie
39
Quelles sont les roles de l’albumine?
Essentielle pour maintien de la pression on cotise et pour le transport d’hormones, d’acides gras et autres composés liposolubles
40
Comment les niveaux de protéines peuvent varier selon les dommages?
- Dommages aux glomérules rénaux (dommage chronique) peut entraîner une perte d’albumine (poids moléculaire inférieur) - Dommage hépatique chronique peut entraîner une diminution des niveaux d’albumine (↓ de production) et fibrinogène - Perte de protéines (albumine et globulines) suites à diarrhée avec perte de protéines
41
Quelles sont les différentes causes d’une insuffisance rénale?
- Pré-rénale : déshydratation ou hypovolémie - Rénale : dommage au tissu rénal avec diminution/perte de fonctions - Post-rénale : obstruction des canaux
42
Quelle est la différence entre l’hémostase primaire et secondaire?
- Hémostase primaire: Bouchon plaquettaire immédiatement après le dommage vasculaire - Hémostase secondaire: Formation d’un caillot avec dépôt de fibrine
43
Quel est le précurseur de la fibrine?
fibrinogène
44
Qu’évalue le temps de prothrombine?
Évalue le temps de transformation du fibrinogène en fibrine par la voie commune et extrinsèque de la coagulation
45
Qu’évalue le temps de prothrombine partielle activée?
Évalue le temps de transformation du fibrinogène en fibrine par la voie commune et la voie intrinsèque
46
Quels sont les 3 paramètre qu’on regarde dans une analyse urinaire?
- Densité: évaluation de la capacité de concentration du rein. Une augmentation de la densité peut être due à une déshydratation - Bilirubine: produit lors de la destruction de globules rouges en hème et bilirubine. Augmentation lors de toxicité hépatique/hémolyse - Urobilinogène: produit de la réduction de la bilirubine. Augmentation lors de toxicité hépatique
47
Quels sont les différents type de protéinurie?
- Surcharge : Quantité anormale de protéine de faible poids moléculaire dans l’urine - tubulaire : Protéines de faible poids moléculaire non réabsorbées par le tubule proximal - D’hyperperméabilité glomérulaire : Dommage au glomérule induisant souvent une albuminurie
48
Qu’est-ce qu’on regarde quand on mesure le poids des organes en faisant l’analyses macroscopique?
⚫ Atrophie ⚫ Hypertrophie ⚫ Inflammation et œdème ⚫ Etc.
49
Qu’est-ce qu’on veut déterminer quand on fait l’analyses microscopique des organes?
- Lien avec l’administration du composé - Dose dépendance des observations - Réversibilité des lésions
50
Quelle est la coloration de base des lames pour évaluation microscopique?
Hématoxyline et éosine
51
Qu’est-ce qu’on évalue dans un frottis de moelle osseuse?
Ratio myélocytes : érythroide
52
Comment évaluent-on la densité d,un antigène sur une lame histologique?
Anticorps primaire + anticorps secondaire
53
Qu’est-ce qu’on ajoute dans le test de ÂMES?
Fraction S9 = un extrait de foie qui contient des enzymes hépatiques (incluant P450) simulant le métabolisme hépatique dans des tests in vitro
54
Qu’est-ce qu’on compte dans le test de ÂMES?
Les colonies révertantes (bactéries qui se développent en l'absence d'histidine ou de tryptophane)
55
Quels sont les 2 méthodes avec lesquelles ont peut observer des érythrocytes micronucléés?
La microscopies optique et la cytométrie en flux (FACS)
56
Quand est-ce qu’on doit faire des études de carcinogénicité?
Ces études doivent être faite pour les composés dont l’utilisation est prévue pour au moins 6 mois ou si le médicament est utilisé de façon intermittente pour le traitement d'une maladie chronique ou récurrente (ex: allergie, dépression, etc.). Ces études ne sont pas nécessaires pour les composés génotoxicité sans équivoque ou pour ceux qui sont développer pour le traitement de maladie avec une courte espérance de vie
57
Quelles sont les études les plus coûteuse dans le développement d’un médicament?
Les études de carcinogénicité
58
Quels sont les 2 types d’études standards requises dans les études de carcinogénécité?
1- études habituelles chez le rat (2 Ans) 2- Étude habituelle chez la souris transgénique (6 mois, souris la plus connue est la TgrasH2)
59
Quels sont les facteurs qui augmentent les probabilité de cancérogénicité?
- La génotoxicité - Augmentation prolongée de la prolifération cellulaire (hyperplasie, augmentation de la sécrétion de prolactine et lésion tubulaire rénale idée à l’accumulation d’alpha-2u-globuline)
60
Quels sont les paramètres évalué par la télémétrie ?
– Pression artérielle systémique – Électrocardiogramme – Pression ventriculaire gauche – Electroencéphalogramme (EEG) – Fréquence respiratoire, volume courant et ventilation minute – Pression pleurale
61
Quelles sont les différentes onde de l’ECG et à quoi correspondent-elles?
– Onde P: dépolarisation des oreillettes – Onde QRS: dépolarisation ventriculaire – Onde T: repolarisation ventriculaire
62
Quelles sont les principaux affects adverses cardiovasculaires?
• Effets pro-arythmiques : Prolongation QT, Raccourcissement QT, Arythmie post-infarctus du myocarde, Bloc atrioventriculaire • Augmentation de pression artérielle (hypertension) • Diminution de pression artérielle (hypotension) • Cardiotoxicité (ex. toxicité aux cardiomyocytes)
63
Quelle arythmies est considéré comme ‘’normale’’ chez le chien?
Arythmie sinusale respiratoire
64
Quelle est la particularité des arythmies jonctionnelles?
Il manque toujours l’onde P, car le signal ne part pas du noeud sinusale
65
Quelles sont les types de correction qu’on peut faire chez les animaux?
- Chien (QTcF, QTcV ou QTci) - singe (QTcB ou QTci) - mini-porc (QTcB, QTcF ou QTci)
66
Quelles sont les conséquence d’une augmentation de 2 mmHg de pression artérielle?
– 10% d’augmentation des infarctus – 7% d’augmentation des mortalités causées par des maladies cardiaques ischémiques
67
Quelles sont les avantages et désavantages d’un animal anesthésiées pour l’évaluation hémodynamique ?
-Souvent plus grande sensibilité pour les effets causés par des récepteurs périphériques - Stabilité du niveau de base (puisqu’anesthésié) - Interférence de l’anesthésie avec le métabolisme (altération possible de PK) - Possibilité d’interactions médicamenteuses
68
Quelles sont les avantages de prendre un animal éveillé;é pour les évaluation hémodynamique?
- Réponse souvent plus représentative de la population cible (patients éveillés) - Recommandé par les agences règlementaires (ex. S7A)
69
Quels sont les paramètres respiratoire à mesurer qui sont recommandés par les agences réglementaires ?
- Volume tidal - Fréquence respiratoire - Volume minute (volume tidal x fréquence respiratoire) - Saturation en oxygène de l’hémoglobine (peu utilisé)

SBP2052 - Final (2 decks)

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