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transquilizer Flashcards

(63 cards)

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1
Q

Homovanilic Acid

A

metabolite of dopamine

  1. 成功治療的知覺失調患者可以發現在尿液、腦脊隨液、血漿中的dopamine代謝物

(homovanillic acid, HVA)

  1. 因爲Catecholamine不太穩定，所以通常會測驗其代謝物來推敲身體裏Catecholamine的濃度與activity
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2
Q

Types of dopamine

A

D1 family: D1,D5

Adenylyl cyclase: Gs – increase cAMP

Function

  • 在腎臟(renal)與腸道(mesenteric)的血管舒張作用(vasodilation)
  • 中樞神經作用目前不明瞭

D2 family: D2,D3,D4

  • Gi – decrease cAMP

Function

  • 抑制basal ganglia
  • 導致嘔吐(emesis)
  • 控制hypothalamus抑制pituitary釋放賀爾蒙，抑制D2會造成雄性體內estrogen / prolactin分泌異常，導致雄性女乳症hyperprolactinemia
  • 在basal ganglia的D2神經死亡導致Dopamine缺乏，運動協調性出現障礙
  • 人類的Parkinson’s disease
  • 動物的catalepsy
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3
Q

Mesolimbic reward pathway

A
  • Reward-pleasure pathway在遇到快樂的事情會解除GABA對於VTA的抑制，VTA(Ventral tegmental area)則製造dopmaine，分別運輸到個個有DA受體的區域
  1. Hippocampus負責記憶
  2. Amygdala負責情緒
  3. Nucleus accumbens負責動作
  4. Prefrontal cortex負責專注
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4
Q

Reserpine

A

機制

促進biogenic amine的全數排出 (depletion，大腦的dopamine，週邊的norepinephrene；但難以控制藥效強度

中樞作用 (藥效)

  1. Tranquilization
  2. 沒有安眠效果的鎮定 (calming / sedation without sleep)

副作用

  1. 蛇木鹼不容易控制藥效強度: 高劑量會抑鬱、夜間惡夢、甚至少數案例有自殺
  2. 大腦變得比較沉鬱，需給予更大的sensory stimulation (例如講話更大聲)

History

曾經使用在人類治療高血壓 (hypertension) 與精神病 (psychosis)，不過現在有更好的藥物替代了

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5
Q

Phenothiazine - 藥效

A

機制

Dopamine（主要）, norepinephrine, 5-HT, alpha2-blocker，最強的作用是D2-blocker （因此副作用也很多）

中樞作用 (藥效)

  1. 中樞抑制作用：
  • 抑制central stimulant (i.e., cocaine, amphetamine)
  • 與barbiturate一起使用可以降低後者的使用量
  • Sedation / tranquilization
  1. antipsychotic / neuroleptic properties : 鎮定病畜(Taming effect)，不過他們依然對於環境有感知能力
  2. 抑制意識性的肌肉活性：
  • 低劑量可稍微放鬆肌肉
  • 不過高劑量肌肉tension上升，甚至出現catalepsy， à 所以不可用作肌肉鬆弛劑
  1. Anti-stress effect:　運輸家畜的過程中可以減少家畜的壓力、weight losses和瘀青
  2. 非癲癇用藥：反而抑制Da會造成發生癲癇的threshold下降，曾有iv造成馬匹癲癇的案例
  3. 沒有安眠作用
  4. 沒有止痛 (analgesic) 的作用
  5. Therapeutic index很大，很安全
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6
Q

side effect and 禁忌 of phenothiazine

A

副作用

（雖然看起來很多，但基本來講是很安全的，因為動物只是在麻醉上偶爾用一次）

  1. 有藥物殘留問題：禁止在產食動物上使用
  2. 高劑量會出現癲癇catalepsy / EPS：rigidity of muscles à 使得身體長時間維持同一個姿勢（akinesia）、但並不一定代表肌肉在收缩狀態 ; Parkinsonian effects
  3. thermoregulation能力下降：
  4. 抑制體溫調節中樞 (D2, 5-HT)，注意病患不能待在過低溫或是過高溫的環境
  5. α2 受體被阻擋而導致vasodilation ，因此生理上是透過vasoconstriction來調控低溫 à hypothermia
  6. 所以手術必須要監控動物的體溫
  7. Hyperprolactinemia：Prolactin分泌上升，因為原先被D2抑制的pituitary gland被解除抑制作用
  8. Hyperglycemia: 因為a-blocker引起的低血壓讓腎上腺分泌epi，epi會使得血糖上升
  9. 阻斷H1造成過度安逸，生活混亂
  10. 有性生活品質上面的降低 (與交感副交感有關係)
  11. 極高劑量有觀察到呼吸抑制 （抑制medulla）

臨床用途

  1. 人類：精神病用藥 （antipsychotics in human medicine）
  2. 動物：neuroleptics / tranquilizers
  3. 最常使用的tranquilizers，不過他們依然對於環境有感知能力
  4. 化學保定: chemical restraint of animals
  5. Effective in zoo practice
  6. Antiemetic止吐的作用：干擾嘔吐的chemoreceptor trigger zone往嘔吐中心的傳導，只針對藥物造成的嘔吐作用，無法抑制對於motion sickness(暈船暈機類)的嘔吐
  7. Preanesthetic medication: 與barbiturate一起使用可以降低後者的使用量
  8. 禁止在產食動物上使用
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7
Q

Chlorpromazine

A
  1. 加上Cl，potency更強
  2. FDA核准使用在犬貓上的_Phenothiazine藥物_
  • 臨床用途很廣泛：
  1. IV,IM的方式給予侵略性強的犬貓
  2. IM麻醉前給藥在牛隻與爬蟲上
  3. 捕捉野生動物
  4. Antiemetic for dogs

部分馬匹會出現亂踢(violent incoordiation and excitement)的作用，建議使用acepromazine代替

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8
Q

Acepromazine

A
  1. FDA核准使用於狗、貓、馬
  2. 作用與promazine相似，不過potency比chlopromazine以及promazine更強
  3. 麻醉前給藥
  4. 狗的止吐劑
  5. 也可以用在朱、綿羊、兔，不過不允許經濟動物上的藥效殘留
  6. 虛弱以及心血管缺陷動物請小心使用
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9
Q

Propiopromazine Hydrochloride

A
  1. 犬貓IV使用的寧神或麻醉前藥物
  2. 有咀嚼錠型(Chewable tablets)給狗服用，可以診間使用
  3. 臨床用途
  • 控制kennel barking(同個空間的狗有人帶頭其他一起叫), car sickness
  • 治療過度抓癢造成的皮膚炎 (dermatitis)
  • Minor surgery小手術
  • Prior to routine 檢查、lab & diagnostic procedures
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10
Q

Isopropamide

A
  1. 周邊作用，有anticholinergic作用，會降低GI的活性，是GI作用強的四級銨；atropine雖然有時可以代替isopropamide，但是專一性不夠高，會對於心臟會有副作用
    * 複合配方使用: Prochlorperazine + isopropamide
  2. 犬貓：注射劑型
  3. 狗：長效膠囊 (sustained-release capsule)
  4. Prochlorperazine：中樞作用，負責寧神
  5. Isopropamide：周邊作用，有anticholinergic作用，會降低GI的活性，是GI作用強的四級銨；atropine雖然有時可以代替isopropamide，但是專一性不夠高，會對於心臟會有副作用
  6. 治療因為心理壓力造成的腸胃不適 (Gl disturbance)
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11
Q

Prochlorperazine

A
  1. Piperazine derivative of phenothiazines
  2. D2 選擇性比較好：
  • H1與alpha的作用比其他phenothiazine弱，Sedative的作用較弱，低血壓的副作用也小
  • 但EPS的作用同時也會增強
  1. 複合配方使用
    * Prochlorperazine + isopropamide
  2. 犬貓：注射劑型
  3. 狗：長效膠囊 (sustained-release capsule)
  4. Prochlorperazine：中樞作用，負責寧神
  5. Isopropamide：周邊作用，有anticholinergic作用，會降低GI的活性，是GI作用強的四級銨；atropine雖然有時可以代替isopropamide，但是專一性不夠高，會對於心臟會有副作用
  6. 治療因為心理壓力造成的腸胃不適 (Gl disturbance)
  • Neo-DarbazineR：Prochlorperazine + isopropamide + neomycin
    1. 前一項藥物加上neomycin（non-absorbable antibiotics）：治療有伴隨細菌感染的腸胃不適(bacterial gastroenteritis)、加上emotional stresses in dogs
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12
Q

禁忌of using phenothiazine

A
  • 與Epinephrine一同使用
  1. Epinephrine reversal: 因為phenothiazine具有alpha-blocker的作用，epi則是腎上腺受體選擇性極低的藥品，會同時刺激alpha-1,還有beta，當alpha已經被抑制的情況下給予epi，受到刺激的會是beta受體，造成血管舒張，低血壓，嚴重可能休克
  2. 曾有阿拉伯種馬(breeding stallions)因為血管擴張造成陰莖脫垂(penile prolapse)的案例
  3. Hyperglycemia: 因為a-blocker引起的低血壓讓腎上腺分泌epi，epi會使得血糖上升
  • 與Choline esterase (ChE) 的inhibitor一同使用
  1. Phenothiazine本身也有一點抑制ChE的效果，如與ChE 抑製劑一同使用，造成過度抑制
  2. ChE inhibitor的例子：
  3. Organophosphate有機磷：共價結合Ach E
  4. Physostigmine：擬副交感作用
  5. 臨床上不具重要性
  • 治療癲癇Seizure
  1. 一點用都沒有！因為癲癇並不是由dopamine造成的
  2. 甚至降低seizure threshold，更容易引起癲癇
  3. IV注射可能引起馬的癲癇
  • Cholorpromazine 用於馬
  1. Induces violent incoordination and excitement in horses
  2. 請用Acepromazine代替
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13
Q

Butyrophenone Derivatives

A

different chemical structure, but 相似pharm effect，但D2選擇性更強：伴隨更強烈的EPS作用，sedation效用下降, 但是降低對於alpha-blocker造成的低血壓

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14
Q

Haloperidol

A

Haloperidol

商品名Haldol

人用精神疾病用藥，狗止吐劑

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15
Q

Azaperone

A
  1. Butyrophenone derivatives (more selective dopamine blocker than phenothiazine)
  2. 抑制豬豬的侵略性
  3. 可以用在馬
  4. 只能用IM，避免用IV給藥（東東說可能是因為避免副作用）
  5. 作用效期短，約2-3小時
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16
Q

Droperidol

A

Butyrophenone derivatives (more selective dopamine blocker than phenothiazine)

Potency比haloperidol and azaperone兩個都強

狗：寧神，麻醉前給藥

商品名Innovar-vetR: 只用在獸醫上，有兩種成分

  • Droperidol：精神寧神
  • Fentanyl：鴉片類止痛藥
  • 合拼起來有neuroleptanalgesia效果
  • 用在神經痛覺過敏
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17
Q

Innovar-vetR

A

商品名Innovar-vetR: 只用在獸醫上，有兩種成分

Droperidol：精神寧神

Fentanyl：鴉片類止痛藥

合拼起來有neuroleptanalgesia效果

用在神經痛覺過敏

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18
Q

Chlorprothixene

A

Thiaxanthene Derivatives

  1. 藥理上與chlorpromazine相似
  • Depressant能力更強
  • 有更大的antimuscarinic (M1)作用，會造成腸胃更加不適

Cinical use

  • 狗：麻醉前給藥
  • 豬還有小型反芻獸(綿羊、山羊)：鎮定
  • 母豬：曾經使用在剖腹產 (caesarean section) ，局部麻醉代替全身麻醉
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19
Q

Pain receptors and pathway

A
  1. 負責痛覺傳導的是spinothalamic pathway
  2. Opioid與α2會抑制痛覺傳遞，Dopamine不會!! (eg內生性鴉片類物質enkephaline)
  3. TypeA: myeline包裹，傳輸速度快，屬於急性痛覺傳導

Type C: without myeline包裹，傳輸速度慢，屬於慢性痛覺傳導

  1. Mediators that promote the pain perception: prostaglandins, 5-HT, leukotrienes, kinins, substance P
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20
Q

Effect of a2 agonist

A
  1. Cardiopulmonary Effects
  2. 心臟bradycardia：此時要提高心臟動力，不建議使用副交感抑制劑atropine
  3. 負回饋效應造成心臟血液輸出量減少
  4. Biphasic effect on blood pressure:
  5. 先短暫出現血壓升高(nonselective α1 效應)
  6. 再伴隨長期的低血壓(α2效應)
  7. 尤其針對選擇性差的藥物，如xylazine
  8. 因為中樞的NE被抑制，對於循環中的epi很敏感，可能出現心律不整 (arrhythmia)，不過不會出現Epi reversal
  9. 微乎其微的呼吸抑制
  10. 不過會加強其他藥物的呼吸抑制 (e.g. barbiturates)
  11. Hypoxemia in sheep
  12. Gl activity：抑制腸胃活性
  13. Emetic center stimulation：30%的狗、90%的貓會吐
  14. 可用作測試小動物的止痛藥
  15. 流產：牛隻流產，未見馬流產
  16. 高血糖：因降低insulin導致的
  17. 自主控溫能力 (thermoregulatory control)：下降
  18. 馬可能亂踢(特別是xylazine)，所以不要站在正後方，曾出現馬匹（Arab stallion）CNS興奮抽搐至死亡
  19. 與barbiturates混用可以降低中樞抑制需要的藥量
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21
Q

xylazine

A

alpha receptor agonist

對象:各種動物

反芻獸感受度特別高，所需劑量很少 (1/10 of dogs, cats and horses)

Receptor 選擇性差：α1α2都會作用

所以會造成一開始的血壓升高

作用

止痛

不會被naloxone拮抗

無法取代嗎啡，對於嗎啡成癮的大鼠，所以不能戒毒用

化學保定 (chemical restraints) for avians and exotic animals

Excellent synergistic properties with Etorphine, Fentanyl, Ketamine

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22
Q

Precaution of alpha2 agonist

A
  1. 馬：要小心handle
  2. 不要與Epi一同使用
  3. 不要用在懷孕的最後一個月 (尤其是牛！)
  4. 不要用在衰弱的動物上，如：有depressed respiration的, 低血壓的、有休克傾向、有 renal and liver impairment的

如有使用其他的CNS depressants，應降低其劑量

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23
Q

how to deal with overdose of alpha2 agonist

A

supply with alpha2 antagonist (antidote)

Yohimbine, tolazoline, atipamezole

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24
Q

Pain control methods

A
  • NSAID (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，非類固醇消炎止痛藥)

用來治療頭痛、發燒、肌肉痠痛、關節受傷的藥物。如Aspirin、Ibuprofen之類之後會上到。

  • Opioids (narcotic analgesics，鴉片類藥物)

以嗎啡為首的強效止痛劑。外科手術、住院病患、醫師處方常用

  • Neurosurgery

Neurosurgery切除痛覺神經，阻斷疼痛傳導

  • 壓力

Opioid receptor和痛覺傳導相關。其中處於高漲壓力的時候α2 receptor接收中樞NE神經的訊號，而動物進入戰備狀態時NE神經會暫時抑制疼痛傳導，在運動員、 和軍人可見。

  • Acupuncture(針灸)

inhibitory interneuron (gate control theory)另一派認為其作為安慰劑而有效。

  • 催眠：無根據
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25
Opioid receptor
μ 1 / μ 2 ## Footnote 通過抑制神經傳導到中腦和大腦皮質止痛、參與呼吸抑制
26
Heroine
* Acetylation of both morphine hydroxyls: 用acetyl anhydride(醋酸酐)把嗎啡的兩個-OH酯化成CH3COO-即為海洛因。2個ester group導致海洛因脂溶性很高，所以很容易穿過BBB；但進入後ester group會被esterase分解回-OH，變成脂溶性較差的monoacetyl-morphine和morphine然後**留在腦中**，所以成癮性非常高。 * Enzyme: acetyle anhydride
27
Morphine
* 5環，有有編號的17個碳。3-c上的-OH(右圖左上方)容易被肝臟的glucuronide conjugation分解**，所以嗎啡代謝有很強的首渡效應** **(first-pass hepatic metabolism)****。** * Methyl substitution at C3: 相對的codeine和oxycodone (-OH → -OCH3) 幾乎沒有首渡效應，口服效益較高。(oxycodone為codeine(anti-coagulation) 加工物) * amphoteric雙性物質，同時具有-OH弱酸基和N弱鹼基，因此脂溶性仍有限、實際上不那麼容易跨過BBB，但還是過得去 * No Obstetric analgesia: 新生動物的BBB不完整且中樞更加敏感，加上母體攝入時藥物可以穿過胎盤進入胎兒體內，所以對孕婦使用止痛劑時要注意對嬰兒呼吸抑制的毒 Causing placental opioid transfer 狗 * 止痛 * 麻醉前給藥（減少麻醉藥用量） * 止咳止瀉 * 緩解心衰竭（靜脈舒張，降低心臟preload）不過heart failure有專門的藥物，所以一般不常用到Morphine。 貓 * 止痛 * 全身麻醉時用於緩慢復甦 * 給藥時需要同時給tranquilizer 鼠、天竺鼠、豬 * 麻醉前止痛 馬 止痛 麻醉前給藥 緩解消化道痙攣性腹痛( spasmodic colic) 常和xylazine一起使用 給藥時需要同時給tranquilizer 反芻獸 止痛 麻醉前給藥 有文獻指出可能會抑制前胃運動（forestomach motility）
28
lorperamide
**瀉立停！！治療diarrhea用的藥；取代Diphenoxylate （有drug abuse問題）** **= imodium®** 1. Meperidine 衍生物 [opioid 2. 治療腹瀉比 **morphine 有效五十倍** 3. 治療劑量不會穿越 BBB：無成癮風險 --\> 可當成藥OTC，方便取得 4. 副作用：便秘、脹氣 5. 貓可能中樞興奮、少數敏感動物會有輕微鎮靜（高劑量下有非常 少量會進BBB）
29
Pharm Effect of opioid
1. **神經作用** 2. 1. Nociceptor afferent (presynaptically): C/Aδ fiber → 造成 _substance P分泌量下降_ 2. Spinal的projection neuron (postsynaptically): 影響節前substance P的作用 3. 中腦 (mid-brain) 和延腦 (medulla) 的痛覺傳導(supraspinal analgesia; μ1) 4. 影響serotonin的神經傳導 5. Locus ceruleus (NE neuron所在位置) → 導致精神不清、方向感下降、混亂 6. 低劑量可以有效抑制連續性的內臟疼痛、持續性疼痛；高劑量可以抑制所有種類的疼痛。 7. 對中樞神經造成的效果 * analgesia止痛 * antitussive 止咳 * euphoria欣快 * hallucination產生幻覺 * drowsiness and mental clouding酒醉、飄飄然 (7) 不同物種大腦opioid receptor的分佈不一樣，因此對會有不一樣的中樞效果： a. 中樞抑制：人、猴、犬、兔（抑制的同時啟動locus ceruleus啟動reward pathway） b. 中樞興奮：貓、馬、豬、牛、山羊。 Convulsion痙攣 1. 高劑量的時候造成痙攣 2. Opioid 抑制其他GABA interneuron 導致神經過度活化 3. 看起來像是癲癇，但一般的anticonvulsant無法抑制 4. 治療：專一性拮抗劑(naloxone) 瞳孔變化 * :人、狗、鼠、兔: mieosis * :貓、猴、馬、綿羊: mydriasis * 「瞳孔變化」不容易因為藥物耐受而減緩，因此吸毒者可以看到常態瞳孔縮小的狀況。猴子在中樞效果跟人都一樣是抑制，但作用在眼睛人是缩瞳猴子散瞳，表現了物種多樣性對於藥物的效果會有很不一樣的效果。 5. 內分泌 * 腦下垂體也有很多opioid receptor. Morphine會影響腦下垂體的內分泌，但詳細機制與結果目前仍不清楚。已知morphine會促進狗ADH(抗利尿激素)分泌，影響其排尿（在臨床上對於小動物重要）。 6. 呼吸抑制 * 在所有動物都會有的狀況。所有μ receptor被活化時都會抑制呼吸，抑制延腦對CO2的敏感度。過去一度認為κ receptor不會抑制呼吸，因此曾有藥廠嘗試研發κ agonist來迴避此副作用，但最終仍失敗。 7. 消化道 (1) 可以活化CTZ(人狗貓都一樣)所以會造成嘔吐，但此狀況會因個體差異有所不同而難以預測、掌握。 (2) 由於消化道有很多μ receptor ，因此opioid有減緩腸道蠕動的作用。實際上opioid 會增加腸道平滑肌張力，但因為收縮變得沒有節律，為segmental contraction，正常 況下消化道應該要前端收縮後端舒張才能將食糜擠到後端 但現在是兩端不規律收縮 造成食糜積留，使食物與腸道接觸更久而增加水分吸收，因此可以治療腹瀉。然而過 度使用時會因水分過度吸收造成腹瀉。 (3) 注意: 腹瀉如果是為了排除汙染物就不應止瀉，如食物中毒 8. 抑制子宮收縮：使分娩能力下降 9. 心肺功能影響 (1) Opioid可造成bradycardia(心跳下降，通常不會太嚴重)、狗冠狀動脈收縮(人的會舒 張)，可以用atropine(anticholinergic)矯正此副作用。不能用naloxone這樣的full agonist，會一不小心消除所有藥效。但Opioid造成的副作用對血壓、心輸出的影響 通常不大，所以臨床還是比較關注呼吸抑制問題。 (2) 假如術前給予α2 agonist造成心跳下降+心律不整，就要快點用α2 antagonist矯正，因為α2 receptor活化造成的心臟問題可以致命！ (3) Morphine, meperidine: 快速IV注射會活化血液中的mast cell釋放histamine導致過敏反應(血管收縮，血壓降低等等)，因此通常為皮下注射，肌肉注射等途徑給藥。 * **臨床注意** 1. 會促進狗的ADH分泌、抑制排尿反射、增加膀胱括約肌收縮。因此臨床上給予狗morphine可能會排尿困難，需要注意是否要導尿。 2. morphine、meperidine要避免快速IV注射，因為會活化mast cell刺激histamine分泌造成休克。因為這個風險，鴉片類藥物很少快速IV注射。 3. 體溫會下降的動物(狗、兔、猴)臨床上要注意因為體溫下降造成的失溫！ 4. _給藥後會中樞興奮的動物__(貓、馬、豬、牛、山羊)給藥時需要和tranquilizer一起給藥_**_(neuroleptanalgesia，重要複方)_**，以免中樞過度興奮。高劑量時更需要注意。 5. 高劑量Opioid會抑制大腦內的GABA，造成被GABA調節的神經過度放電，引發動物全身痙攣。症狀看起來像癲癇，但因為原因不同所以不能用抗癲癇藥物，而需要專一性拮抗劑治療。
30
**Precaution of using opioids**
1. Opioids一般要避免IV注射，在血液中會導致小動物和人類histamine釋放，引發低血量休克； 2. 馬和貓會有中樞過度興奮的問題，要和鎮靜劑一起給予。
31
Oxymorphone
Opioid * _Opioid和tranquilizer一起使用的麻醉鎮靜劑，_**_重要用藥複方_****。** * **Neuroleptanalgesia** * Heavy sedation+analgesia，可以提供很好的化學保定，適合小手術&氣管插管；但巨大刺激仍能喚醒動物，所以要避免噪音、擾動等刺激 1. -Oxymorphone + acepromazine 2. -Oxymorphone + diazepam 3. -Oxymorphone + midazolam
32
fentanyl
脂溶性很好而製成貼片transdermal absorption使用，動物醫院常用 opioid, high efficacy in analgesic effect 因為脂溶性高，可快速穿過BBB，也能在脂肪組織偵測到高濃度 * opioids會被組織中的esterase分解，舉個例子：fentanyl是ester類 opioids，如果口服fentanyl的話fentanyl會被消化道中的酸，鹼，esterase分解失去效用，因此口服無效（其他例子：heroin, remifentanil） * potency是morphine 100倍! * 藥效快、作用短 * 也會和droperidol一起配成Innovar-Vet®作為注射劑。 * 通常transdermal給予，藥效長達72小時，很適合手術後的疼痛控制。但因為很容易被腸胃分解所以不適合口服。 * 已經有做出專門為狗設計的止痛貼片：Recuvyra® * 本體與衍生物potency都很強，以下為衍生物： * Sufentanil: fentanyl 5~10倍藥效，給藥方式：IV, IM, SC, epidural * Alfentanil: fentanyl的1/4藥效，用在貓身上（貓不適合用太強效的） * Carfentanil: 藥效到morphine 10000倍！會用在大型野生動物，除了會過度興奮的馬類。會影響體溫調節，但因為藥效很強而不適合用短效拮抗劑如naloxone，要用長效型拮抗劑如naltrexone才足以控制其不良作用 * Remifentanil: 半衰期只有7.5min，作用時間很短
33
Nalbupine
1. κ agonist /μ antagonist (和pentazocine類似) 原本以製作antagonist為目的開發，但臨床上出現κ agonist的身分 2. 主要用來控制_輕微疼痛_(如眼角膜潰瘍corneal ulcer induced pain) 3. 脂溶性很好而製成貼片transdermal absorption使用，動物醫院常用 4. _鎮靜和呼吸抑制效果較輕微。_ 5. 手邊沒有pure antagonist時會使用（butorphanol, nalbuphine）。
34
Buprenorphine
(1) Potency 是morphine 30 倍。 (2) μ partial agonist/κ antagonist，和受體親和力很高，結合力強，所以藥效不容易被 naloxone 解除。 (3) 注射或口腔黏膜吸收給予，因為貓口水是弱鹼性，藥物在口中不容易解離所以給貓 用口腔吸收可到 100%！ (4) 藥物半衰期長：狗 5hr，貓 7hr，人 37hr。 (5) Administration as an analgesic: IV / IM / Sc / transdermal (e.g. buccal)
35
Metabolism 鴉片類藥物
1. Morphine會由肝臟轉換成極性代謝物，再運輸到腎臟排出 2. 或是肝臟cytochrome P450代謝，代謝物glucuronide會進入膽汁，可能會有第二次吸收（肝腸循環） 3. 肝臟進行氧化代謝之後由腸道 (膽汁) 排出（例子：fentanyl類藥物）。 4. 主要代謝途徑為肝臟的glucuronide conjugation **5. 貓的glucuronide conjugation比較差，所以不擅長代謝Morphine** 6. 腎功能下降的動物在排除上可能出問題。 7. Ester類的opioids會被組織中的esterase分解，舉個例子：fentanyl是ester類 opioids，如果口服fentanyl的話fentanyl會被消化道中的酸，鹼，esterase分解失去效用，因此口服無效（其他例子：heroin, remifentanil） 8. Meperidine的甲基可以以N-demethylation去甲基化分解 9. Morphine排除半衰期：狗1 hr、貓3 hr（肝臟代謝較差）、馬1.5 hr、人3.7 hr 10. 近年有比較多動物相關的研究報告和文獻，可以提供獸醫不同物種間morphine藥物動力學的資料
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Precaution and potential toxicity of opioids
1. **毒性** 1. 新生動物BBB未發育完全且中樞敏感，容易有毒性出現 2. 高劑量會廣泛性地抑制GABA，引發類似癲癇的症狀 3. 年輕豬的神經系統對opioid很敏感，很容易有中樞興奮問題 4. 藥物成癮和藥物濫用主要是人類問題，動物不容易發生 5. 中毒時可以施用pure antagonist (如Naloxone)，可以完全拮抗掉藥效。雖然partial agonist或mix agonist/antagonist有時也可以用，但只有手邊沒有pure antagonist時才會使用。 1. **注意事項** 1. 對延腦的呼吸抑制在大腦出血時會更危險。 * 因為呼吸抑制，換氣不及會使動脈CO2濃度增加，造成血管舒張，接著因缺氧身體反射送更多血液到腦，會讓水腫、出血更嚴重。 2. 高劑量會引發某些動物中樞興奮，需要和寧神劑一起用 3. 刺激狗的ADH分泌+使括約肌緊張，會降低排尿，造成尿毒症uremic and toxemic. 4. 外傷休克時使用會進一步降低血壓
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Naloxone
pure antagonist for the opioid drug Except: **tramadol** (partial effect only), **buprenorphine** (affinity to receptor too high) 1. 中毒時可以施用pure antagonist (如Naloxone)，可以完全拮抗掉藥效。雖然partial agonist或mix agonist/antagonist有時也可以用，但只有手邊沒有pure antagonist時才會使用。 2. Pure antagonist，可以拮抗呼吸抑制但屬於短效型，作用時間不長。 Naloxone的拮抗能力是Nalorphine10~30倍！臨床上廣泛使用。Naloxone還可以用於處理狗hypovolemic/hemorrhagic shock低血壓休克 & endotoxic shock內毒素中毒 休克。also treat convulsion caused by opioid Naltrexone：長效型拮抗劑，才足以應付Carfentanil造成的副作用 Diprenorphine：通常只用在野生動物身上，作為Etorphine的解藥
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Oxymorphone
1. Potency為morphine 10倍。 2. 可以做為麻醉前給藥，用在人、小動物手術疼痛控制。 3. 可以和acepromazine一起作為Neuroleptanalgesia給予容易中樞興奮的動物。 4. 給貓時要考慮代謝問題，劑量要低一點； 5. 豬可以和xylazine/ketamine一起給。 6. 可以IV/IM/SC給予(嗎啡不建議IV) 7. 在狗體內半衰期1小時，人2~3小時。
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codeine
1. Potency只有morphine的1/10，基本不拿來當止痛藥，而是做為止咳藥使用（抑制咳嗽中樞）。 2. 因為同樣會影響GI tract造成腸道蠕動不規則，加上止咳藥物往往一次用上1~2星期，因此有時會造成便秘。 3. 以前有些感冒糖漿會加codeine，結果因為成癮性造成癮君子大量購買飲用。現在比較少加。
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1. Hydromorphone
(1) Potency = morphine 5倍 (2) oxymorphone/morphine 類似的藥理作用
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Meperdine
1. Potency介於morphine和codeine之間，理論上藥用價值不高。 2. 但因為所有opioid中***它對子宮收縮抑制最小***，所以非常適合用於人類和動物的分娩止痛。也可以處理馬的腹痛，但要注意靜脈注射時四肢移動使針亂跑。 3. 常用在貓狗術前給藥 4. 牛：分娩止痛，對牛沒有子宮收縮的抑制。 5. 因為具有刺激性，主要用肌肉注射給予，皮下會造成注射部位疼痛、刺激。
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Tramadol
1. 比較新的**_鴉片類藥 【止痛止咳】_** 2. 人工合成的μ agonist，可以抑制5-HT和NE的reuptake，進而抑制這些 3. neurotransmitter相關的疼痛傳導 4. Norepinephrine 活化α2 receptor有不錯的止痛效果。 5. 藥理作用與副作用類似morphine，通常用在人和小動物的口服止痛劑，人類用藥還會和NSAID做成複方，對止咳也有效。 6. 狗對此藥物的吸收達到65%。 7. 肝臟代謝 8. 因有部分對norepinephrine的功能導致_naloxone只能對tramadol部分拮抗。_ 9. 其代_謝物O-desmethyltramadol對receptor的親和力為tramadol 20倍，止痛效果tramadol 6倍_。 10. 在狗體內半衰期是2 hr，貓是4 hr。 11. 因為在美國管制程度低於morphine所以近年來使用變得廣泛。
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Methadone
1. 合成的μ agonist，也是NMDA antagonist。因為半衰期很長(個體差大，8~10小時)，可以用來作為戒毒用藥品給予吸毒者，幫助緩解戒斷症狀。之後再緩慢降低劑量戒除。 2. 獸醫也有拿來使用的報告。用於供止痛/麻醉，鎮靜效果/嘔吐副作用較弱。 3. 肝臟代謝 4. (4 )狗的半衰期為3hr，基本上和morphine類似。
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Etorphine
1. potency是morphine 10000倍! 2. 獸醫專用，通常以肌肉注射(吹箭/注射槍)鎮靜大型野生動物(犀牛、象之類)，具有很強的鎮靜、止痛，保定效果。但因為藥效很強，非常危險。 3. 會和diprenophine(解藥)一起包裝使用，沒解藥時不可使用！因為藥效太強所以不用正確解藥時必然會造成動物死亡。野外環境下通常是溫度調節出問題引發失溫/過熱。 4. 雖然可以和精神安定劑(acepromazine/xylazine)一起用，但藥效太強基本沒這個需求。斑馬1.5 mg, 非洲象6 mg就可以倒
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butorphanol
1. Potency是morphine 4~7倍。 2. μ partial agonist / κ full agonist。單獨存在時是μ agonist，有其他pure μ agonist在時會變成μ antagonist。**可以在施用時同時調節其他藥物作用，還能有一定止痛效果。所以可以作為morphine鎮靜的解藥，**同時還能保留止痛的效果（κ作用） 3. 可以處理內臟疼痛，主要針對κ receptor作用。 4. 有止痛、止咳，potency又比codeine和morphine好，**可以作為codeine的替代品。**
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pentazocine
1. Mixed Agonist/ Antagonist 藥廠原本想開發針對κ receptor的藥物來迴避μ receptor造成的副作用。如pentazocine (Sosegon®)原本作為止痛用藥(人、狗、馬)，對呼吸抑制比較小，但後來被人類和tripelennamine一起用會產生欣快感而作為毒品廣泛濫用，最後失敗
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nalbuphine
1. κ agonist /μ antagonist (和pentazocine類似) 2. 主要用來控制輕微疼痛(如眼角膜潰瘍) 3. 鎮靜和呼吸抑制效果較輕微。 4. 原本以製作antagonist為目的開發，但臨床上出現κ agonist的身分
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buprenorphine
1. Potency是morphine 30倍。 2. μ partial agonist/κ antagonist，和受體親和力很高，結合力強，所以藥效不容易被naloxone解除。 3. 注射或口腔黏膜吸收給予，因為貓口水是弱鹼性，藥物在口中不容易解離所以給貓用口腔吸收可到100%！ 4. 藥物半衰期長：狗5hr，貓7hr，人37hr。 5. Administration as an analgesic: IV / IM / Sc / transdermal (e.g. buccal)
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nalorphine
**Partial agonist: 止痛、止咳、第二次會有點危險** 1. Morphine衍生物，將morphine的N-methyl group替換為N-allyl group (N-CH2CH=CH2)製成。 2. 屬於Mixed agonist/antagonist。在Naloxone (pure antagonist)研發成功之前主要使用的antagonist，但具有部分partial agonist特性。 3. 雖然可以拮抗呼吸抑制，但**臨床給第二次劑量時可能會變成****agonist導致患者死更快**，所以使用上要注意。 4. 對中樞神經系統具有止痛、止咳(antitussive)效果 5. not important now
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Diprenorphine
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diphrenophine
antidote for etorphine 1. **Etorphine** (M99®) 1. potency是morphine 10000倍! 2. 獸醫專用，通常以肌肉注射(吹箭/注射槍)鎮靜大型野生動物(犀牛、象之類)，具有很強的鎮靜、止痛，保定效果。但因為藥效很強，非常危險。 3. _會和**diprenophine(解藥)一起包裝使用**，沒解藥時不可使用！因為藥效太強所以不用正確解藥時必然會造成動物死亡。野外環境下通常是溫度調節出問題引發失溫/過熱。_ 4. 雖然可以和精神安定劑(acepromazine/xylazine)一起用，但藥效太強基本沒這個需求。斑馬1.5 mg, 非洲象6 mg就可以倒
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tripelennamine
後來被人類和pentazocine (Sosegon®)一起用會產生欣快感而作為毒品廣泛濫用 anti-histamine effect hisotory of pentazocine: 藥廠原本想開發針對κ receptor的藥物來迴避μ receptor造成的副作用(respiratory depression)。如pentazocine (Sosegon®)原本作為止痛用藥(人、狗、馬)，對呼吸抑制比較小，但後來被人類和tripelennamine（anti-histamine）一起用會產生欣快感而作為毒品廣泛濫用，最後失敗
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naltrexone
1. long-lasting opioid antagonist 2. 才足以應付Carfentanil造成的immobilizing effect; 3. also respiratory depression reversing
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Ketamine
1. NMDA antagonists 2. glutamate1和疼痛有關，NMDA拮抗劑減少神經元glutamate的釋放 1. Ketamine 1. 屬於NMDA receptor blocker(減少Ca2+進入細胞，抑制neurotransmitter釋放) 2. 分離性麻醉劑，止痛效果很好。雖然臨床上有幫助止痛效果但不適合使用。另一方面作為麻醉劑很不適合當作門診處方。 2.
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dextromethorphan
1. NMDA antagonists 2. glutamate1和疼痛有關，NMDA拮抗劑減少神經元glutamate的釋放 1. Dextromethorphan 1. 有一定止痛效果，半衰期很短。因為口服吸收差不適合門診處方。現在止咳效果也不見得好。
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amantadine
1. NMDA antagonists 2. glutamate1和疼痛有關，NMDA拮抗劑減少神經元glutamate的釋放 1. Amantadine 1. 可作為antiviral drug 2. 可作為犬貓止痛輔助、當病患不能用tramadol/NSAID時可考慮的消炎止痛藥。可以opioids一起給予來增強止痛效果。 3. 主要經由腎臟代謝(肝臟不那麼重要)，因此要注意腎衰竭病患可能有排除問題。 4. 因為可以抑制dopamine的reuptake，所以也可以治療Parkinson's disease。
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drug that could treat Parkinson's disease
1. l-dopa: precursor of dopamine; able to cross BBB and form dopamine there 2. amantadine: originally an NMDA antagonist (block the glutamate effect so can act as a anagelsic drug); also inhibit the reuptake of dopamine; mainly renal excretion; hepatic metabolism is not that significant 3. Selegiline: MAO-B inhibitor, so raising the concentration of Dopamine (which is also used to treat PDHC and cognitive/neurodegernatiing/emotional disease
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gabapentin
1. 有部分抗癲癇作用 2. **GABA類似物 (analog)**，可穿過BBB。原本開發目的是增強GABA作用，但實際不和GABA receptor結合，而是和dorsal horn神經細胞的α2δ subunit結合來干擾Ca2+ channel、降低glutamate release**來抑制****glutamate相關的疼痛傳導**。 3. PK: 主要由腎臟排出。 4. 因為沒有複雜交互作用，很安全所以不用監測血中濃度。對小發作有效，但動物通常是大發作才會送到醫院所以獸醫不太用。可以用在神經病變疼痛、癌變疼痛等。 5. 注意：**不可以突然停藥**，要慢慢停藥，不然疼痛很快會回來而且很強
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# tricyclic antidepressant Amitriptyline
• Amitriptyline: a tricyclic antidepressant – Analgesic potential in cats and dogs – Inhibits monoamine reuptake (NE & 5-HT), – Activates opioid κ-receptors – Blocks Na+ channels & NMDA receptors - 治療貓的心因性脫毛
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Innovar-vetR
只用在獸醫上，有兩種成分 1. Droperidol：精神寧神 [potent Butyrophenone Derivatives[ 2. Fentanyl：鴉片類止痛藥 [potent] 3. 合拼起來有*neuroleptanalgesia*效果 4. 用在神經痛覺過敏
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compare the potency of chlorpromazine, acepromazine and phenothiazine
phenothiazine \< chlorpromazine \< acepromazine note chlorpromazine may cause excitement of horse, so acepromazine should be used instead
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how opioid participate in inhibition of neurotransmission
1. 鴉片類藥物會抑制以下神經傳導： 1. Nociceptor afferent (presynaptically): C/Aδ fiber → 造成 _substance P分泌量下降_ 2. Spinal的projection neuron (postsynaptically): _影響節前__substance P的作用_ 3. 中腦 (mid-brain) 和延腦 (medulla) 的痛覺傳導(supraspinal analgesia; μ1) 4. 影響serotonin的神經傳導 5. Locus ceruleus (NE neuron所在位置) → 導致精神不清、方向感下降、混亂 (6) 1. analgesia止痛 2. antitussive 止咳 3. euphoria欣快 4. hallucination產生幻覺 5. drowsiness and mental clouding酒醉、飄飄然 (7) 不同物種大腦opioid receptor的分佈不一樣，因此對會有不一樣的中樞效果： a. 中樞抑制：人、猴、犬、兔（抑制的同時啟動locus ceruleus啓動reward pathway） b. 中樞興奮：貓、馬、豬、牛、山羊 (8) 低劑量可以有效抑制連續性的內臟疼痛、持續性疼痛；高劑量可以抑制所有種類 *
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Propoxyphene
1. opioid agonist 2. 止痛處方藥 (Opioid + NSAID) : Propoxyphene/ Aspirin 3. 部分種類可和消炎藥組合使用，同時達到止痛與消炎效果。

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