UA 1 - Contraception hormonale et COU

Question 1

Décrire l’axe GnRH - FSH/LH

Answer 1

Hormone de libération de la gonadotrophine (gonadolibérine ou GnRH) est libérée de façon pulsée par l’hypothalamus près de la veine porte afin de stimuler les récepteurs gonadotropes de l’hypophyse.

Pulses de GnRH induisent la production de 2 hormones gonadotrophines par l’hypophyse: FSH (hormone folliculo-stimulante) et LH (hormone lutéinisante)

Ces hormones gonadotrophines entrent en circulation et stimulent les gonades à produire des hormones sexuelles:
- Femmes: synthèse d’oestrogènes et progestérone par les ovaires
- Hommes: synthèse de testostérone par les testicules

Question 2

Décrire la boucle de rétrocontrôle négatif sur l’hypophyse et l’hypothalamus selon les niveaux des hormones sexuelles

Answer 2

Hormones sexuelles exercent un rétrocontrôle négatif sur l’hypophyse et hypothalamus lorsque les niveaux de testostérone, oestrogènes et progestérone sont élevés:
- ↓ Sécrétion de GnRH par l’hypothalamus
- ↓ Sécrétion de FSH et LH par l’hypophyse

Cet effet de rétrocontrôle négatif est indépendant du sexe de l’individu (se produit chez les hommes et les femmes).

Question 3

Quelle forme d’oestrogène endogène est la plus abondante ?

Answer 3

Estradiol (E2)

Question 4

4 principaux oestrogènes endogènes

Answer 4

Estrone (E1)
Estradiol (E2)
Estriol (E3)
Estetrol (E4)

Question 5

2 types de cellule nécessaires dans la production d’estradiol ovarien

Answer 5

Cellules de la thèque

Cellules de la granulosa

Question 6

Synthèse d’oestrogènes

Answer 6

FSH et LH induisent dans les cellules de la granulosa une augmentation du cholestérol qui est converti en androgène, un précurseur d’oestrogène

Cellules thèques contiennent une forme de l’enzyme 17-OH-SDH = 17 β-hydroxysteroid dehydrogenase (type I) qui convertit l’androstènedione en testostérone, et l’estrone en estradiol. Les androgènes sont aussi convertis en estradiol par les aromatases.

Dans le foie, une autre forme de l’enzyme 17-OH-SDH (type II) convertit l’estradiol et l’androstènedione en estriol.

Question 7

Lieu de synthèse principal d’oestrogènes chez les femmes pré-ménopausées

Answer 7

Ovaires

Question 8

Lieu de synthèse principal d’oestrogènes chez les femmes ménopausées

Answer 8

Tissus adipeux

Question 9

Lieu de synthèse principal d’oestrogènes chez les hommes

Answer 9

Synthèse dans les testicules

Synthèse extragonadique par l’aromatisation des stéroïdes C19 circulants (i.e. androstènedione et dehydroepiandrosterone)

Question 10

Quelle enzyme est responsable de convertir les androgènes en estradiol ?

Answer 10

Aromatase

Question 11

Effets génomiques des oestrogènes

Answer 11

Via récepteurs ER au noyau
- Activation et dimérisation avec hormone
→ Oestrogène, molécule liposoluble, diffuse à l’intérieur des cellules et se lie à son récepteur ER
→ Changement de conformation du récepteur ER
→ Dissociation des protéines chaperons (protéines de choc thermique = HSP90) du récepteur ER
→ Dimérisation du récepteur
→ Pénétration du récepteur dimérisé dans le noyau
→ Reconnaissance de certaines séquences d’ADN par le récepteur dimérisé, et liaison
→ Recrutement des corégulateurs
→ Activation des gènes cibles

• Activation indépendante de l’hormone
  → Observé dans le cas des cancers

Recrutement du récepteur au site de liaison spécifique

Implique l’expression de gènes et la synthèse de protéines

Question 12

Effets non génomiques des oestrogènes

Answer 12

Effets rapides (sans synthèse de protéines)
Via des récepteurs ER présents à la membrane cellulaire (avec palmitylation)
Via le GPR30 (récepteur couplé aux protéines G)

Résumé des étapes:
- Oestrogène induit une dimérisation du récepteur ER
- Liaison du récepteur ER dimérisé avec des protéines membranaires
- Activation des voies de signalisation
- Activation des facteurs de transcription qui stimule la prolifération et division cellulaire

Question 13

2 sous-types de récepteurs aux oestrogènes

Answer 13

ER𝛼 et ERβ

Question 14

Distribution des récepteurs ER𝛼

Answer 14

Organes génitaux femelles
Glandes mammaires
Hypothalamus
Cellules endothéliales
Cellules vasculaires lisses

Question 15

Distribution des récepteurs ERβ

Answer 15

Prostate et ovaires
Poumons
Cerveau
Intestins
Os
Vaisseaux sanguins

Question 16

Mécanisme d’action des oestrogènes en l’absence de ligand

Answer 16

ERs se retrouvent sous forme de monomère dans le noyau
Sont stabilisés par des HSP90 (protéines chaperons)

Question 17

Mécanisme d’action des oestrogènes en présence d’agoniste (ex: estradiol)

Answer 17

Protéines chaperons HSP90 sont délogées

Dimérisation de ER (ER𝛼 et ERβ en homodimère ou hétérodimère)

Liaison du dimère à l’ADN: ERE: estrogen response element AGGTCAnnnTGACCT

Association avec complexes de protéines
- Coactivateurs
- Modification des histones (méthylation, acétylation)
- Accessibilité de la boîte TATA
- Recrutement de l’appareil de transcription
- Transcription du gène

Question 18

Mécanisme d’action des oestrogènes en présence d’antagoniste (ex: tamoxifène)

Answer 18

Protéines chaperons HSP90 sont délogées

Dimérisation de ER (ER𝛼 et ERβ en homodimère ou hétérodimère)

Liaison du dimère à l’ADN: ERE: estrogen response element AGGTCAnnnTGACCT

Association avec complexes de protéines
- Corépresseurs
- Modification des histones
- Stabilisation du nucléosome
- Appareil de transcription non-recruté
- Répression de l’expression du gène

Question 19

Effets des oestrogènes sur les organes sexuels

Answer 19

Développement des caractéristiques femelles lors de la puberté
- Maturation du vagin, utérus, trompes de Fallope
- Contribution au développement des seins
- Féminisation des formes
- Développement des poils pubiens
- Soudure des épiphyses

Régulation du cycle menstruel

Prolifération et différenciation de l’endomètre avant l’ovulation

Induction du récepteur à la progestérone

Question 20

Effets des oestrogènes sur la masse osseuse

Answer 20

Bloque la résorption osseuse en inhibant les ostéoclastes

Augmente l’activité des ostéoblastes

↓ oestrogènes chez la femme ménopausée ou souffrant d’aménorrhée contribue à l’ostéoporose

Question 21

Effets des oestrogènes sur le métabolisme des lipides

Answer 21

↑ HDL, ↓ LDL, ↓ cholestérol total

↑ Triglycérides

Dans le foie:
- ↑ Sécrétion biliaire du cholestérol
- ↓ Sécrétion des acides biliaires
- Peut favoriser la formation de calculs biliaires (saturation de la bile en cholestérol)

Question 22

Effets des oestrogènes sur les protéines sériques

Answer 22

↑ Protéines de transport des hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes sans conséquence physiologique importante

↑ Légère de certains facteurs de coagulation: Facteurs II, VII, IX, X et XII

↓ Légère de certains facteurs anticoagulants: Protéine C, protéine S et antithrombine III

↓ Légère d’un inhibiteur de la fibrinolyse: Augmentation des voies de coagulation et de fibrinolyse

Question 23

Effets cardiovasculaires des oestrogènes

Answer 23

↑ Production de NO: Effet rapide (non-génomique = pas de synthèse de protéines) via l’activation par la protéine kinase B (Akt)

↑ Expression de la NO synthase: Produit un effet vasodilatateur

Favorise la prolifération des cellules endothéliales

Question 24

Paramètres PK des oestrogènes

Answer 24

Absorption: molécules lipophiles très bien absorbées, circulation entéro-hépatique

Métabolisme: Oestradiol est rapidement métabolisé par le foie en oestrone et oestriol, puis conjuguée (sulfate et glucuronide)
→ Peu utilisée PO, car effet de 1er passage hépatique important
→ Exception: Estrace, une forme micronisée d’oestradiol

Question 25

Synthèse de progestérone

Answer 25

Formé à partir du cholestérol Peut être métabolisé par l’enzyme 5𝛼-réductase en 5𝛼-dihydroprogestérone, qui est aussi reconnu par les récepteurs de la progestérone

Question 26

Mécanisme d'action de la progestérone

Answer 26

Agit via des récepteurs à la progestérone: 3 isoformes par épissage alternatif (PR-A, PR-B et PR-C) - PR-A et PR-B ont tous les 2 un DBD (DNA binding domain) et un LBD (ligand binding domain) qui permettent la liaison d’un ligand (progestérone) et liaison à l’ADN. - PR-C peut lier un ligand, mais n’est pas capable de lier les PREs de l’ADN en l’absence de DBD. Mécanisme semblable aux ERs - Effets génomiques - Effets non-génomiques

Question 27

Effets de la progestérone sur les organes sexuels

Answer 27

Diminue la fréquence de pulsation GnRH: Supprime la libération de GnRH, FSH et LH Régulation du cycle menstruel: Déclin drastique enclenche les menstruations (à la fin du cycle, autour du 28e jour) Stabilise la prolifération de l’endomètre - Favorise la différentiation - Stimule la sécrétion de l’endomètre Modification du mucus vaginal - Moins abondant - Plus visqueux et gluant: nuit à la migration des spermatozoïdes (et migration des bactéries du vagin vers l’utérus)

Question 28

Effets métaboliques de la progestérone

Answer 28

↑ Libération d’insuline basale et après les repas sans modification de la tolérance au glucose dans la majorité des cas ↑ Activité des lipoprotéines lipases (↑ Dépôt lipidique_ ↑ LDL et ↓ HDL (effet inverse des oestrogènes) Lorsque les progestatifs sont donnés avec oestrogènes: - Progestérone micronisée ne modifie pas les effets des oestrogènes sur HDL et LDL - Acétate de médroxyprogestérone (MPA) bloque l’augmentation de HDL sans influencer la baisse de LDL produite par les oestrogènes ↓ Réabsorption du sodium (↓ Effets de l’aldostérone a/n du tubule rénal)

Question 29

Effets de la progestérone sur le SNC

Answer 29

Centres thermorégulateurs de l’hypothalamus: ↑ Température corporelle de 0,6 °C qui coïncide avec l’ovulation Actions hypnotiques et dépressives, ce qui pourraient expliquer les cas de somnolence rapportés après l'administration d'hormone

Question 30

Effets de la progestérone sur la grossesse

Answer 30

- Maintien de l’endomètre (de concert avec l’oestradiol): suppression des menstruations - Prévient les contractions utérines - Prolifération des acini et vascularisation des glandes mammaires (avec oestradiol, prolactine et autres) → Prévient la lactation → Lactation débute suite à la diminution de la progestérone et de l’oestradiol après l’accouchement

Question 31

Paramètres PK de la progestérone

Answer 31

Absorption - Effet de 1er passage hépatique important pour la progestérone - Cet effet est moins important pour les dérivés synthétiques - Progestérone micronisée disponible PO Métabolisme - Métabolisé par le foie Élimination - Via l’urine - T ½ plus long pour les dérivés synthétiques

Question 32

Mécanisme d'action des androgènes

Answer 32

Testostérone et dihydrotestostérone (DHT) agissent via le même récepteur (AR) - Structure et mécanisme semblables à ER et PR - Domaine de liaison à l’hormone et à l’ADN DHT forme un complexe plus stable avec le récepteur Différents cofacteurs activés par testostérone et DHT ? DHT plus puissante que la testostérone Nécessaire dans les tissus dépendants de la DHT

Question 33

Effets des androgènes sur le foetus

Answer 33

Testostérone stimule la différenciation des canaux de Wolff (8e semaine de gestation) *Organes génitaux internes*

Question 34

Effets des androgènes lors de la puberté

Answer 34

Croissance des testicules, du pénis, de la prostate Développement des poils pubiens Augmentation de la masse musculaire: plus marquée a/n de la partie supérieure du corps Perte de graisse sous-cutanée: Muscles et veines plus définis Développement des poils des membres inférieurs, du torse, du visage Croissance accélérée des os (ER et AR), suivie de la soudure des épiphyses (ER) Prolifération des glandes sébacées et sécrétion accrue de sébum - Obstruction des pores des glandes sébacées → peut causer de l’acné - Prolifération de levures et bactéries Développement du larynx: Voix plus grave Effet sur le comportement - Libido - Agressivité

Question 35

Effets des androgènes chez les adultes

Answer 35

Perte capillaire Hyperplasie bénigne de la prostate Diminution des concentrations de testostérone: ↓ Énergie, libido, masse musculaire, densité osseuse

Question 36

Effets anabolisants des androgènes

Answer 36

Diminution de l’élimination urinaire d’azote, de Na+, K+ et Cl- Augmentation du poids maigre Stimulation de la croissance de certains muscles squelettiques Diminution de la graisse sous-cutanée: Effet anabolisant est marqué chez les femmes, les enfants ou les hommes souffrant d’hypogonadisme

Question 37

Effets hématopoïétiques des androgènes

Answer 37

Stimulent la production d’érythropoïétine Augmentent la réponse de la moelle osseuse à l’érythropoïétine

Question 38

Enzyme responsable de convertir la testostérone en dihydrotestostérone (DHT)

Answer 38

5𝛼-réductase

Question 39

Paramètres PK des androgènes

Answer 39

Absorption Effet de 1er passage hépatique important

Question 40

Quels sont les inhibiteurs de l'axe GnRH - FSH/LH ?

Answer 40

- Agonistes du GnRH en continu - Antagonistes du GnRH - Androgènes (ex: danazol) - Oestrogènes (ex: diéthylstilbestrol) - Progestatifs (ex: médroxyprogestérone)

Question 41

Inhibiteurs enzymatiques de la synthèse des hormones sexuelles

Answer 41

Inhibiteurs des aromatases: inhibent la synthèse des oestrogènes Inhibiteurs de la 5𝛼-réductase: inhibent la synthèse de DHT Inhibiteurs de la 17𝛼-hydroxylase (abiratérone): Inhibe la synthèse de testostérone / DHR, oestrogènes et cortisol

Question 42

Quels sont les effets de l'administration de GnRH en continu sur la synthèse d'oestrogène, progestérone, testostérone et DHT ?

Answer 42

Inhibe la synthèse d'estrogène, progestérone, testostérone et DHT

Question 43

Quels sont les effets de l'administration d'un antagoniste GnRH sur la synthèse d'oestrogène, progestérone, testostérone et DHT ?

Answer 43

Inhibe la synthèse d'estrogène, progestérone, testostérone et DHT

Question 44

Quels sont les effets de l'administration du danazol (androgène faible) sur la synthèse d'oestrogène, progestérone, testostérone et DHT ?

Answer 44

Oestrogène et progestérone: inhibe Testostérone et DHT: inhibe (s.a.)

Question 45

Quels sont les effets de l'administration du diéthylstilbestrol (oestrogène) sur la synthèse d'oestrogène, progestérone, testostérone et DHT ?

Answer 45

Oestrogène: inhibe (s.a.) Progestérone, testostérone, DHT: inhibe

Question 46

Quels sont les effets de l'administration de médroxyprogestérone sur la synthèse d'oestrogène, progestérone, testostérone et DHT ?

Answer 46

Oestrogène, testostérone, DHT: inhibe Progestérone: inhibe (s.a.)

Question 47

Quels sont les effets de l'administration d'un inhibiteur de l'aromatase sur la synthèse d'oestrogène, progestérone, testostérone et DHT ?

Answer 47

Inhibe synthèse d'oestrogène Aucun effet sur la progestérone, testostérone et DHT

Question 48

Quels sont les effets de l'administration d'un inhibiteur de la 5𝛼-réductase sur la synthèse d'oestrogène, progestérone, testostérone et DHT ?

Answer 48

Inhibe synthèse du DHT Aucun effet sur l'oestrogène, progestérone, testostérone

Question 49

Quels sont les effets de l'administration d'un inhibiteur de la 17𝛼-hydroxylase sur la synthèse d'oestrogène, progestérone, testostérone et DHT ?

Answer 49

Inhibe synthèse de l'oestrogène, testostérone et DHT Aucun effet sur la progestérone

Question 50

3 phases du cycle menstruel

Answer 50

Phase 1: Phase folliculaire Phase 2: Phase ovulatoire Phase 3: Phase lutéale

Question 51

Expliquez ce qui se produit durant la phase folliculaire

Answer 51

Oestrogènes permettent: - Maturation du follicule de Graaf - Développement de l’endomètre (phase proliférative), afin de le préparer à l’implantation de l’embryon - Production d’un mucus de bonne qualité pour la motilité des spermatozoïdes Niveau d’estradiol augmente de façon constante et atteint un niveau de 150-200 pg/mL à la mi-cycle qui perdure pendant 36 heures. Puis, rétrocontrôle négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire. Niveau de progestérone très faible

Question 52

Expliquez ce qui se produit durant la phase ovulatoire

Answer 52

Ovulation au 14e jour: Libération de l'ovule par le follicule dominant Ovule se rend par la suite dans la trompe de Fallope, où a lieu la fécondation

Question 53

Expliquez ce qui se produit durant la phase lutéale

Answer 53

Reste du follicule dominant = corps jaune (corpus luteum) Pic de LH stimule le corps jaune à sécréter de la progestérone, qui agit au niveau de l’endomètre pour permettre l’implantation de l’embryon et le maintien de la grossesse Progestérone inhibe aussi la libération de GnRH, de FSH et de LH, afin de prévenir le développement d’autres follicules Diminution des niveaux d’estradiol, puis réaugmentation à un niveau plus faible (diminution d’estradiol permet à LH d’être reproduit à un certain niveau, et donc 2e pic d’estradiol)

Question 54

Durée de vie d'un ovule

Answer 54

12 à 24 heures

Question 55

Durée de vie des spermatozoïdes

Answer 55

2 jours, mais certains peuvent survivre ad 5 jours

Question 56

Nommez les types de contraceptif hormonal combiné (CHC)

Answer 56

Contraceptifs oraux monophasiques et multiphasiques Anneau vaginal (Nuvaring) Timbre contraceptif (Evra)

Question 57

Nommez les types de contraceptif hormonal progestatif seul

Answer 57

Comprimés - Noréthindrone: Movisse, Jencycla - Drospirénone: Slynd Injection IM: Depo-Provera (médroxyprogestérone) Implant SC: Nexplanon Système ou stérilet intra-utérin (SIU): Kyleena et Mirena

Question 58

Contraceptifs hormonaux à courte action (CHACA)

Answer 58

Contraceptifs oraux combinés Anneau contraceptif Timbre contraceptif Pilule à progestatif seul Injection IM d’acétate de médroxyprogestérone (AMPR)

Question 59

Contraceptifs hormonaux à longue action (CHALA)

Answer 59

Systèmes intra-utérins de lévonorgestrel (Mirena, Kyleena) Implant de progestatif (Nexplanon)