UA 2 - Réponse pharmacologique Flashcards
(108 cards)
1
Q
Quels sont les 7 cibles humaines selon le NC-IUPHAR ?
A
- Les récepteurs liés à la protéine G
- Les canaux ioniques
- Les récepteurs nucléaires
- Les récepteurs catalytiques
- Les enzymes
- Les transporteurs
- Les autres cibles protéiques
2
Q
Que sont les protéines G ?
A
Ce sont des protéines de signalisation intracellulaire qui transmettent des signaux des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) vers des effecteurs cellulaires.
3
Q
Quelle est la structure générale des protéines G ?
A
Elles sont constituées de trois sous-unités : α (alpha), β (bêta) et γ (gamma), formant un complexe hétérotrimérique en état inactif.
4
Q
Quel est le mécanisme d’activation des protéines G ?
A
Lorsqu’un ligand active un RCPG, celui-ci échange un GDP pour un GTP sur la sous-unité α, entraînant sa dissociation du complexe βγ et l’activation des effecteurs en aval.
5
Q
Quels sont les principaux types de sous-unités α des protéines G et leurs effets ?
A
- Gs : Stimule l’adénylate cyclase → ↑ AMPc
- Gi : Inhibe l’adénylate cyclase → ↓ AMPc
- Gq : Active la phospholipase C → ↑ IP3 et DAG
- G12/13 : Impliquée dans la signalisation cytosquelettique
6
Q
Quelles sont les principales cibles des protéines G ?
A
Elles agissent sur :
- l’adénylate cyclase
- la phospholipase C
- les canaux ioniques
- d’autres enzymes intracellulaires
influençant diverses voies de signalisation cellulaire.
7
Q
Comment se fait l’inactivation des protéines G ?
A
La sous-unité α hydrolyse le GTP en GDP grâce à son activité GTPase intrinsèque, ce qui entraîne la reformation du complexe hétérotrimérique et l’arrêt du signal.
8
Q
Pourquoi les protéines G sont-elles importantes en pharmacologie ?
A
Elles sont impliquées dans de nombreuses voies de signalisation cellulaire et sont la cible de nombreux médicaments, notamment ceux agissant sur les RCPG (comme les bêta-bloquants et les agonistes muscariniques).
9
Q
Comment la signalisation des protéines G est-elle régulée ?
A
Les protéines RGS (Regulator of G protein Signaling) accélèrent l’hydrolyse du GTP en GDP, raccourcissant ainsi l’activation des protéines G et régulant la signalisation.
10
Q
Quel est l’impact des toxines bactériennes sur les protéines G ?
A
- Toxine cholérique : Inhibe l’hydrolyse du GTP par Gs, entraînant une activation prolongée de l’adénylate cyclase et une augmentation de l’AMPc.
- Toxine pertussique : Empêche l’activation de Gi, bloquant ainsi l’inhibition de l’adénylate cyclase et augmentant aussi l’AMPc.
11
Q
Qu’est-ce qu’un canal ionique ?
A
C’est une protéine membranaire qui permet le passage sélectif d’ions à travers la membrane plasmique, jouant un rôle clé dans l’excitabilité cellulaire et la signalisation.
12
Q
Quels sont les principaux types de canaux ioniques ?
A
- Canaux voltage-dépendants : S’ouvrent en réponse à un changement du potentiel de membrane.
- Canaux ligand-dépendants : S’ouvrent lorsqu’un ligand spécifique (neurotransmetteur, hormone) se lie à eux.
- Canaux mécanosensibles : Répondent à des stimuli mécaniques (pression, étirement).
- Canaux de fuite : Toujours ouverts pour maintenir le potentiel de repos.
13
Q
Quel est le rôle physiologique des canaux ioniques ?
A
Ils contrôlent des fonctions essentielles comme l’excitabilité neuronale, la contraction musculaire, la sécrétion hormonale et le transport d’ions dans divers tissus.
14
Q
Quelle est la différence entre un récepteur canal activé par un ligand et un récepteur canal activé par un ligand à perméabilité cationique ?
A
- Récepteur canal activé par un ligand : S’ouvre à la liaison d’un ligand et laisse passer des cations ou anions.
- Récepteur canal à perméabilité cationique : Laisse passer uniquement des cations (Na⁺, K⁺, Ca²⁺), jouant un rôle clé dans l’excitabilité neuronale.
15
Q
Qu’est-ce que le récepteur nicotinique ?
A
C’est un récepteur canal ionique ligand-dépendant activé par l’acétylcholine (ACh) ou la nicotine, permettant l’entrée des cations (Na⁺, K⁺, Ca²⁺)
16
Q
Quelle est la structure du récepteur nicotinique ?
pas savoir
A
C’est un pentamère (5 sous-unités) formant un canal central, avec des sous-types variables selon le tissu (musculaire ou neuronal).
17
Q
Quels sont les principaux sous-types de récepteurs nicotiniques ?
A
- Nicotinique musculaire (Nm) : Présent à la jonction neuromusculaire, impliqué dans la contraction musculaire.
- Nicotinique neuronal (Nn) : Situé dans le système nerveux autonome et central, impliqué dans la neurotransmission.
18
Q
Qu’est-ce que le récepteur GABA_A ?
A
C’est un récepteur canal ionique ligand-dépendant activé par le GABA, qui permet l’entrée des ions Cl⁻, entraînant une hyperpolarisation et une inhibition neuronale.
19
Q
Quelle est la structure du récepteur GABA_A ?
dont need to know
A
C’est un pentamère composé de différentes sous-unités (α, β, γ, δ…), qui forment un canal perméable aux ions chlorure (Cl⁻).
20
Q
Quel est le rôle physiologique du récepteur GABA_A ?
A
Il est responsable de l’inhibition synaptique rapide dans le SNC, régulant l’excitabilité neuronale et favorisant un effet sédatif et anxiolytique.
21
Q
Quelle est l’importance pharmacologique du récepteur GABA_A ?
A
Cible de nombreux modulateurs allostériques comme :
- Benzodiazépines (ex. diazépam) → Effet anxiolytique, sédatif.
- Barbituriques (ex. phénobarbital) → Effet hypnotique, antiépileptique.
- Alcool et anesthésiques généraux → Renforcent l’inhibition GABAergique.
22
Q
Quelle est la différence entre un agoniste et un modulateur allostérique du récepteur GABA_A ?
A
- Agoniste (ex. GABA, muscimol) : Active directement le récepteur et ouvre le canal Cl⁻.
- Modulateur allostérique (ex. benzodiazépines) : Augmente l’effet du GABA sans ouvrir directement le canal.
23
Q
Qu’est-ce qu’un canal calcique voltage-dépendant (CCVD) ?
A
C’est un canal ionique qui s’ouvre en réponse à une dépolarisation membranaire, permettant l’entrée d’ions Ca²⁺ dans la cellule
24
Q
Quels sont les principaux types de canaux calciques voltage-dépendants ?
A
- Canaux L (long-lasting) : Dans les muscles et le cœur, impliqués dans la contraction.
- Canaux T (transient) : Faible seuil, impliqués dans l’excitabilité neuronale.
- Canaux N, P/Q, R : Essentiels à la libération de neurotransmetteurs dans les synapses.
25
Décrit la sturcture des canaux calciques voltage-dépendants
Les canaux calciques sont constitutés de 5 sous unités: α1, α2, ß, γ et δ
Parmi ces 5, 3 vont traverser la membrane :
α1, γ, δ
dont la sous-unité α1 forme le canal ionique contenant les senseurs de voltage et les sites de liaisons
26
27
Nomme les 3 familles regroupant les 10 sous-unités α1 identifié chez les canaux ioniques voltage-dépendant
1- Canaux calciques activé par haut voltage (forte dépolarisation) et sensible à la dihydropyridine (L-type, Cav1.x)
2- Canaux calciques activés par haut voltage et insensible à la dihydropyridine (CaV2.x)
3- Canaux calciques activés par faible voltage (Type-T, CaV3.x)
28
Comment un récepteur canal est-il activé ?
Un ligand doit se lier au récepteur, ce qui induit un changement de conformation du canal, modifiant ainsi le passage des ions à travers la membrane.
29
Pourquoi certains canaux ioniques peuvent être ciblés par plusieurs types de médicaments
Certains canaux possèdent plusieurs sites de liaison, permettant l’interaction avec différentes classes de médicaments et donc plusieurs pharmacophores (ex. agonistes, antagonistes, modulateurs allostériques).
30
Que sont les récepteurs nucléaires ?
Ce sont des facteurs de transcription qui se lient à l’ADN pour réguler l’expression des gènes, en réponse à des ligands lipophiles comme les hormones stéroïdiennes.
31
Quelles sont les principales fonctions biologiques des récepteurs nucléaires ?
Ils régulent des processus clés comme la **croissance**, la **reproduction** et le **métabolisme** en modulant la transcription de gènes spécifiques.
32
Quelles sont les grandes familles de récepteurs nucléaires ?
- Récepteurs aux hormones stéroïdiennes (androgènes, progestérone, œstrogènes, glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes).
- Récepteur VDR (vitamine D).
- Récepteur TR (hormones thyroïdiennes).
- Récepteur RAR (vitamine A).
- Récepteur PPAR (dérivés prostanoïdes).
- Récepteur AhR (hydrocarbures aromatiques).
33
Quelle est la structure des récepteurs nucléaires ?
Ils possèdent 6 domaines fonctionnels (A-F), dont :
- Domaine C : Liaison à l’ADN (avec 2 doigts de zinc).
- Domaine E : Liaison au ligand + activation de la transcription
34
Comment les récepteurs nucléaires sont-ils activés ?
- Le ligand traverse la membrane (lipophile).
- Il se lie au récepteur dans le cytoplasme ou le noyau.
- Le récepteur change de conformation et se lie à l’ADN.
- Il active ou inhibe la transcription des gènes cibles.
35
Qu’est-ce qu’un récepteur nucléaire orphelin ?
Un récepteur dont le ligand endogène est inconnu. Il représente environ 50 % des récepteurs nucléaires identifiés chez l’humain.
36
Qu’est-ce qu’un récepteur catalytique ?
C’est un récepteur membranaire possédant un site de liaison extracellulaire pour un ligand et une activité enzymatique intracellulaire activée après la liaison du ligand.
37
Quelles sont les principales familles de récepteurs catalytiques ?
- Récepteurs tyrosine-kinases (RTK) (ex. récepteur de l’EGF, de l’insuline).
- Récepteurs guanylyl-cyclases (ex. récepteurs aux peptides natriurétiques).
38
Quelle est la structure des récepteurs tyrosine-kinases (RTK) ?
- Domaine extracellulaire : Liaison au ligand.
- Domaine transmembranaire : Ancre le récepteur dans la membrane.
- Domaine intracellulaire catalytique : Possède l’activité tyrosine-kinase, qui phosphoryle des protéines cibles.
39
Quel est le mécanisme d’activation des récepteurs tyrosine-kinases ?
- Deux ligands se lient à deux récepteurs, entraînant leur dimérisation.
- Activation de l’activité tyrosine-kinase et autophosphorylation du récepteur.
- Recrutement de protéines cytosoliques, qui déclenchent des cascades de signalisation.
40
Quelle est la différence entre un récepteur tyrosine-kinase et un récepteur couplé aux protéines G ?
- Un RTK active plusieurs cascades en même temps.
- Un RCPG active une seule protéine G, qui amplifie le signal différemment.
41
Quelle est l’importance pharmacologique des récepteurs catalytiques ?
- Cibles de nombreux médicaments contre le cancer (ex. inhibiteurs de RTK comme l’erlotinib).
- Régulent des fonctions essentielles comme la croissance cellulaire et le métabolisme.
42
Qu’est-ce que les récepteurs aux peptides natriurétiques avec fonction guanylate-cyclase ?
Ce sont des récepteurs catalytiques membranaires qui transforment le **GTP** en **GMPc** après activation par des peptides natriurétiques, favorisant l’élimination du sodium et la baisse de la pression artérielle.
43
Quels sont les principaux récepteurs guanylate-cyclase et leurs ligands ?
- Récepteur guanylate-cyclase A (GC-A) → Ligands : ANP et BNP
- Récepteur guanylate-cyclase B (GC-B) → Ligand : CNP
44
Quelle est la structure des récepteurs guanylate-cyclase A et B ?
- Domaine extracellulaire → Liaison au ligand.
- Domaine "kinase homology" → Régule l’activité catalytique.
- Domaine de dimérisation → Permet l’activation du récepteur.
- Domaine catalytique guanylate-cyclase → Convertit GTP en GMPc.
45
Quel est l’effet physiologique des récepteurs aux peptides natriurétiques ?
- Augmentent l’excrétion de sodium et d’eau par le rein.
- Diminuent la pression artérielle par vasodilatation des vaisseaux.
46
Quels sont les effets cellulaires du GMPc produit par ces récepteurs ?
- Activation des protéines-kinases (PKG) → Inhibition de la contraction musculaire lisse.
- Ouverture de canaux ioniques → Régulation du calcium intracellulaire.
- Activation des phosphodiestérases → Dégradation du GMPc selon le besoin cellulaire.
47
Comment le GMPc réduit-il les niveaux intracellulaires de calcium (Ca²⁺) ?
- Diminue l’influx de Ca²⁺ dans la cellule.
- Augmente l’efflux de Ca²⁺ vers l’extérieur.
- Augmente la séquestration du Ca²⁺ dans le réticulum sarcoplasmique.
- Diminue la mobilisation du Ca²⁺ intracellulaire.
48
Quelle est la différence entre les pompes, les transporteurs et les canaux ioniques ?
- Pompes → Besoin d’ATP pcq déplacement d'ions contre gradient (actif)
- Transporteurs → Pas toujours besoin d’ATP, exploitent des gradients (passif ou actif secondaire)
- Canaux → Pas d’ATP, diffusion simple (passif)
49
Qu’est-ce que la pompe Na⁺/K⁺ ATPase et quel est son rôle ?
C’est une pompe ionique membranaire qui utilise l’ATP pour transporter 3 Na⁺ hors de la cellule et 2 K⁺ à l’intérieur, maintenant ainsi les gradients ioniques, le volume cellulaire et l’excitabilité cellulaire.
50
Quelle est la structure de la pompe Na⁺/K⁺ ATPase ?
Elle est composée de 3 sous-unités :
- α (catalytique) → Liaison aux ions, à l’ATP et aux cardiotoniques.
- β (stabilisatrice) → Assure la structure et le transport à la membrane.
- γ (FXYD) (régulatrice) → Modifie l’affinité pour les ligands.
51
Comment fonctionne la pompe Na⁺/K⁺ ATPase ?
1- Fixation de 3 Na⁺ intracellulaires → Phosphorylation de la pompe avec ATP.
2- Changement de conformation → Expulsion du Na⁺ hors de la cellule.
3- Fixation de 2 K⁺ extracellulaires → Déphosphorylation de la pompe.
4- Retour à l’état initial → Entrée du K⁺ dans la cellule.
52
Quels sont les effets de l’inhibition de la pompe Na⁺/K⁺ ATPase ?
- Accumulation de Na⁺ dans la cellule.
- Activation de l’échangeur Na⁺/Ca²⁺ (NCX) → Augmentation du Ca²⁺ intracellulaire.
- Effet inotrope positif (augmentation de la contraction cardiaque).
53
Quels médicaments inhibent la pompe Na⁺/K⁺ ATPase et pourquoi ? **//NE//**
- Digoxine, ouabaïne (glucosides cardiotoniques).
- Inhibition de la pompe augmente le Ca²⁺ intracellulaire, renforçant la contraction cardiaque → Utilisé pour traiter l’insuffisance cardiaque.
54
Pourquoi la pompe Na⁺/K⁺ ATPase est-elle essentielle à l’organisme ?
- Le potentiel de membrane (cellules excitables).
- L’équilibre hydrique et ionique (régulation osmotique).
- La réabsorption du Na⁺ et de l’eau dans le rein.
55
Fait un résumé rapide de ce qui concerne la pompe K+/Na+ ATPase
- Pompe active nécessitant de l’ATP
- Régule les concentrations en Na⁺ et K⁺
- Cible pharmacologique majeure en cardiologie
56
Qu’est-ce que la pompe P-gp (MDR1/ABCB1) et quel est son rôle ?
C’est une pompe à efflux membranaire qui utilise l’ATP pour expulser des xénobiotiques toxiques hors des cellules, limitant ainsi leur accumulation.
57
Quelle est la structure de la pompe P-gp ?
- 12 domaines transmembranaires (deux fois 6 segments).
- 3 sites de liaison aux substrats (ex. anthracyclines, colchicine, progestérone).
- 2 domaines de liaison à l’ATP (Nucleotide Binding Domains, NBD), essentiels pour son fonctionnement.
58
Comment fonctionne la pompe P-gp ?
1- Le substrat se lie à la pompe depuis le cytoplasme.
2- Fixation de 2 ATP → Changement de conformation du récepteur.
3- Éjection du substrat vers l’extérieur de la cellule.
4- Hydrolyse de l’ATP → Retour à l’état initial.
59
Où trouve-t-on la pompe P-gp dans l’organisme ?
- Intestin → Réduit l’absorption des xénobiotiques.
- Foie et rein → Favorise l’excrétion des substances toxiques.
- Barrière hémato-encéphalique → Protège le cerveau en limitant l’entrée de certains médicaments.
60
Quel est le lien entre la P-gp et la résistance aux médicaments ?
- Surexpression de la P-gp dans certains cancers (colon, foie, rein, lymphomes).
- Expulse les médicaments anticancéreux hors des cellules, causant une résistance aux traitements (MDR phenotype).
61
Quels sont les effets de l’inhibition ou de l’induction de la P-gp ?
🔴 Inhibition de la P-gp → ↑ Pénétration et biodisponibilité des médicaments, ↓ excrétion.
🟢 Induction de la P-gp → ↓ Pénétration et biodisponibilité, ↑ excrétion des médicaments.
62
Fait un résumé rapide en ce qui concerne la pompe P-gp (MDR1/ABCB1)
- Pompe ATP-dépendante à efflux
- Joue un rôle clé dans la protection contre les xénobiotiques
- Impliquée dans la résistance aux médicaments en oncologie
63
Qu’est-ce que la pompe à protons (H⁺/K⁺ ATPase) et quel est son rôle ?
C’est une **pompe ionique membranaire** située dans les cellules pariétales de l’estomac. Elle utilise l’**ATP** pour échanger **H⁺** contre **K⁺**, permettant la sécrétion d’acide chlorhydrique (HCl) dans l’estomac
64
Comment est régulée l’activité de la pompe à protons ?
- Histamine (via les récepteurs H₂ des cellules pariétales).
- Gastrine (via les cellules G).
- Acétylcholine (via stimulation vagale des récepteurs muscariniques).
65
Quelle est la structure de la pompe à protons ?
- **Sous-unité α** (10 segments transmembranaires, activité ATPase).
- **Sous-unité β** (stabilisation du complexe enzymatique).
66
Quel est le mécanisme d’action de la pompe à protons ?
1- Échange H⁺ contre K⁺ au prix d’une hydrolyse d’ATP.
2- Maintien du pH acide de l’estomac (~1-2).
3- Régulation hormonale par histamine, gastrine et acétylcholine.
67
Comment fonctionnent les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ?
Ex. Oméprazole (Losec®), esoméprazole, pantoprazole.
Sont des promédicaments activés en milieu acide.
Se transforment en sulfénamides, se lient de façon irréversible à la pompe et bloquent la sécrétion d’HCl.
68
Pourquoi les inhibiteurs de la pompe à protons ont-ils un effet prolongé ?
- Leur liaison à la pompe est irréversible.
- Une nouvelle synthèse de la pompe est nécessaire pour récupérer la fonction de sécrétion acide.
69
Fait un résumé rapide de le la pompe à proton
- Pompe ATP-dépendante qui maintient le pH acide de l’estomac
- Régulée par histamine, gastrine et acétylcholine
- IPP inhibent de façon irréversible la pompe pour traiter les ulcères et le reflux gastro-œsophagien
70
Qu’est-ce que les transporteurs sans activité ATPasique ?
systèmes de transport ionique qui utilisent l’énergie des gradients de concentration plutôt que l’ATP.
Unidirectionnels : Transporteurs, co-transporteurs (symports).
Bidirectionnels : Échangeurs (antiports).
Présents surtout dans les cellules épithéliales.
71
Qu’est-ce que le co-transporteur Na⁺/K⁺/Cl⁻ (NKCC) et quel est son rôle ?
Co-transporteur cation-chlorure qui permet l’entrée simultanée de 1 Na⁺, 1 K⁺ et 2 Cl⁻ dans la cellule. Il utilise l’énergie des gradients ioniques et est essentiel à la réabsorption tubulaire rénale.
72
Quelle est la différence entre NKCC-1 et NKCC-2 ?
- NKCC-1 : Présent dans plusieurs tissus, régule l’équilibre ionique.
- NKCC-2 : Spécifique au rein, situé dans l’anse de Henlé, assure la réabsorption du Na⁺, K⁺ et Cl⁻.
73
Comment fonctionne le co-transporteur Na⁺/K⁺/Cl⁻ (NKCC-2) ?
1- Transporte 1 Na⁺, 1 K⁺ et 2 Cl⁻ dans la cellule épithéliale du néphron.
2- Utilise le gradient de Na⁺ (créé par la Na⁺/K⁺ ATPase).
3- Cl⁻ diffuse vers le sang, K⁺ retourne dans la lumière tubulaire.
4- Essentiel à la réabsorption rénale, cible des diurétiques de l’anse.
74
Quel est le rôle de l’échangeur Na⁺/Ca²⁺ (NCX) ?
NCX régule la concentration de **Ca²⁺** intracellulaire en échangeant **1 Ca²⁺** contre **3 Na⁺** selon le gradient de Na⁺. Il est présent dans le cœur, le rein et le cerveau.
75
Comment fonctionne NCX ?
1- Mode normal → Sortie de Ca²⁺ et entrée de 3 Na⁺ (gradient de Na⁺ favorise l’expulsion du Ca²⁺).
2- Mode inversé (si Na⁺ intracellulaire trop élevé) → Entrée de Ca²⁺ et sortie de Na⁺.
3- Transport passif (utilise le gradient ionique, sans ATP).
76
Qu’est-ce que les transporteurs OATP et quel est leur rôle ?
Les OATP sont des transporteurs d’influx (uptake) appartenant à la superfamille SLC. Ils transportent des molécules endogènes (hormones, prostaglandines) et facilitent l’élimination des xénobiotiques via le foie.
77
Quelle est la structure des OATP ?
- 12 domaines transmembranaires.
- Multiples sites de liaison, permettant de reconnaître divers substrats.
78
Comment sont nommés les OATP ?
OATP #Famille / Lettre Sous-famille / # Membre unique
Ex : OATP1A2 → Gène humain, famille 1, sous-famille A, membre 2.
**Majuscules = Gène humain, Minuscules = Gène de rongeur (Oatp).
79
Où sont exprimés les OATP et comment varient-ils ?
- OATP1B1 / OATP1B3 → Diminués dans le carcinome hépatocellulaire.
- OATP4A1 / OATP2B1 → Augmentés dans les maladies inflammatoires du côlon.
- OATP2B1 → Plus exprimé dans l’intestin des nouveau-nés que chez l’adulte.
80
Quels sont les substrats, caractéristiques et pharmacophores des OATP ?
- Substrats : Hormones, sels biliaires, prostaglandines.
- Critères : Poids moléculaire > 350 Da, souvent anioniques (mais certains neutres ou cationiques).
- Pharmacophore : 2 sites accepteurs H, 1 site donneur H, 2 régions hydrophobes.
81
Quel est le mécanisme de transport des OATP ?
Le mécanisme exact est mal compris, mais :
- Pas d’ATP, ni de Na⁺ impliqué.
- Fonctionnent par diffusion facilitée ou échange avec un autre anion
82
Fait un résumé rapide de ce qu'est un OATP
- Transporteur d'influx sans ATP
- Élimination des toxines, transport des hormones
- Sites multiples donc plusieurs pharmacophores
83
Quelle est la différence entre les enzymes et les récepteurs, transporteurs ou pompes ?
- Enzymes : Catalysent des réactions chimiques sans être consommées.
- Récepteurs : Transmettent un signal après liaison d’un ligand.
- Transporteurs : Déplacent des molécules à travers la membrane.
- Pompes : Utilisent l’ATP pour transporter des ions contre leur gradient.
84
Quelles sont les 6 principales classes d'enzymes et leurs fonctions ?
1- Oxydoréductases (EC1) → Réactions d’oxydoréduction.
2- Transférases (EC2) → Transfert de groupes fonctionnels.
3- Hydrolases (EC3) → Coupent des liaisons avec l’eau.
4- Lyases (EC4) → Élimination/formations de doubles liaisons.
5- Isomérases (EC5) → Changent la structure d’une molécule.
6- Ligases (EC6) → Forment des liaisons avec hydrolyse d’ATP.
85
Qu’est-ce que la HMG-CoA réductase et quelle est sa structure ?
C’est une enzyme clé de la synthèse du cholestérol, située dans le réticulum endoplasmique.
- 8 segments transmembranaires.
- Domaine catalytique cytoplasmique sous forme de dimère actif.
86
Comment fonctionne la HMG-CoA réductase ?
1- Fixation du HMG-CoA et du NADPH dans le site catalytique.
2- Réduction en 2 étapes → Conversion du HMG-CoA en mévalonate.
3- Le mévalonate est un précurseur essentiel dans la formation du cholestérol.
87
Différence entre HMG-CoA Réductase et COX
- HMG-CoA réductase : Enzyme clé de la synthèse du cholestérol, cible des statines.
- COX (cyclooxygénase) : Enzyme de la voie des prostaglandines, impliquée dans l’inflammation, cible des AINS et Coxibs.
88
Comment fonctionnent les COX-1 et COX-2 ?
1- Transforment l’acide arachidonique en PGG₂ (site cyclooxygénase).
2- PGG₂ → PGH₂ (site peroxydase).
3- PGH₂ est précurseur des prostaglandines, prostacyclines et thromboxanes.
4- COX-1 = Constitutive (physiologique).
5- COX-2 = Inductible (inflammation).
89
Quelle est la différence entre les AINS classiques et les Coxibs ?
- AINS classiques (ex. aspirine, ibuprofène) → Inhibent COX-1 et COX-2, réduisent l’inflammation mais augmentent le risque gastrique.
- Coxibs (ex. célécoxib, rofécoxib) → Inhibent sélectivement COX-2, moins de risque gastrique mais effet cardiovasculaire possible.
90
Quel est le rôle de la kinase Raf dans la cascade MAPK ?
Raf est une protéine-kinase qui active la cascade Ras-Raf-MEK-ERK, un signal intracellulaire clé pour la prolifération, la différenciation et la survie cellulaire.
91
Comment s’active la cascade MAPK ?
1- Activation d’un récepteur membranaire par un ligand.
2- Ras activé (lié au GTP) active Raf.
3- Raf phosphoryle MEK → MEK phosphoryle ERK.
4- ERK activé entre dans le noyau et stimule le cycle cellulaire.
92
Quel est le rôle de l’acétylcholinestérase (AChE) ?
L’AChE est une enzyme qui dégrade l’acétylcholine (ACh) en choline et acétate, mettant fin à son action sur les récepteurs muscariniques et nicotiniques. Elle est ancrée près des récepteurs pour capter rapidement l’ACh.
93
Quelle est la différence entre les inhibiteurs réversibles et irréversibles de l’AChE ?
- Réversibles (ex. néostigmine, donépézil) → Augmentent temporairement l’ACh (traitement de la myasthénie gravis, Alzheimer).
- Irréversibles (ex. malathion, gaz sarin) → Inhibition prolongée, surdosage d’ACh causant des effets toxiques graves.
94
Quels sont les effets d’une inhibition irréversible de l’AChE ?
- Système muscarinique : Crampes digestives, sécrétions excessives, diarrhée, bradycardie, hypotension, bronchoconstriction, myosis.
- Système nicotinique : Fasciculations, convulsions, paralysie musculaire → Mort par asphyxie.
95
Quel est le rôle de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ?
L’ECA est une métalloprotéine à zinc qui joue un rôle clé dans la régulation de la pression artérielle en :
- Convertissant l’angiotensine I (inactive) en angiotensine II (vasoconstrictrice).
- Dégradant la bradykinine, un vasodilatateur.
96
Où se trouve l’ECA et sous quelle forme existe-t-elle ?
- Forme membranaire : Fixée aux cellules endothéliales, notamment dans le poumon.
- Forme circulante : Libérée après clivage enzymatique.
97
Quel est le rôle des phosphodiestérases (PDE) ?
Les PDE sont des enzymes hydrolases qui dégradent les nucléotides cycliques (AMPc et GMPc) en leurs **formes non cycliques** (AMP et GMP). Elles régulent ainsi les signaux intracellulaires et modulent la réponse cellulaire.
98
Comment fonctionnent les PDE ?
1- Hydrolysent AMPc et GMPc → Limitation des effets des seconds messagers.
2- Différentes sélectivités : Certaines PDE ciblent uniquement AMPc, d’autres GMPc, et certaines les deux.
99
Comment sont les PDE régulées ?
- Augmentation du Ca²⁺ intracellulaire active certaines PDE.
- Phosphorylation par la PKA module leur activité.
- GMPc peut activer certaines PDE.
100
Quels médicaments ciblent les PDE et quels sont leurs effets ?
- Milrinone (PDE3) → Vasodilatation et effet inotrope positif (insuffisance cardiaque).
- Sildénafil (Viagra, PDE5) → Inhibe la dégradation du GMPc → Vasodilatation, utilisé dans la dysfonction érectile.
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Quel est le rôle des protéines des points de contrôle immunitaire en oncologie ?
Elles régulent l’activité du système immunitaire pour éviter une auto-agression. Les cellules cancéreuses les exploitent pour échapper aux défenses immunitaires.
- Immunothérapie active → Stimule directement l’immunité.
- Immunothérapie passive → Empêche les cellules cancéreuses d’affaiblir l’immunité (ex. anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1).
*** Équilibre nécessaire
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Comment les cancers utilisent-ils PD-1 pour échapper au système immunitaire ?
Les cellules cancéreuses expriment PD-L1, qui se lie à PD-1 sur les cellules T et désactive la réponse immunitaire, empêchant l’attaque tumorale.
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Quels sont les effets secondaires des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 et comment les traiter ?
- Réaction inflammatoire exacerbée (maladies auto-immunes).
- Traitement : corticostéroïdes à forte dose, mais cela réduit l’effet anticancéreux.
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Qu’est-ce qu’un médicament sans cible biologique ?
Ce sont des médicaments qui n’interagissent pas avec une protéine cible, mais agissent par interaction chimique ou physique avec les fluides biologiques
** Antiacides, agents osmotiques, agents de chélation
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Comment fonctionnent les antiacides ?
Ils neutralisent l’acide gastrique (HCl) par une réaction chimique (produisant de l'eau)
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Quelle est la différence entre les agents osmotiques et les agents de chélation ?
- Agents osmotiques (ex. PEG, laxatifs osmotiques) → Attirent l’eau par osmose pour hydrater ou évacuer les selles.
- Agents de chélation (ex. EDTA) → Se lient aux métaux lourds pour favoriser leur élimination.
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Comment la cible d’un médicament influence-t-elle la vitesse de son effet ?
- Canaux ioniques → Millisecondes
- Récepteurs couplés aux protéines G → Secondes
- Récepteurs-enzymes → Minutes
- Récepteurs nucléaires (modification ADN) → Heures
** Effet rapide = interaction directe | Effet lent = cascade d’événements
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