Voie et Formes nasales Flashcards
(52 cards)
1
Q
Définition d’une muqueuse ?
A
Revêtement tissulaire qui tapisse les cavités ouvertes vers l’extérieur et certains organes en contact avec l’air
2
Q
Composition des muqueuses ?
A
- Qq assises de cellules (épithélium) reposent sur une lame ou membrane basale
- En dessous : un chorion = tissu conjonctif, richement vascularisé →passage systémique possible
3
Q
Caractéristiques des muqueuses ?
A
Fragiles et sensibles, facilement irritables
4
Q
Localisation des muqueuses ?
A
=> Au niveau des parois :
* Du tube digestif
* De l’appareil respiratoire
* De l’appareil uro-génital
5
Q
Différentes administration mucosale de PA?
A
▸action locale pour traiter la muqueuse
▸action générale après traversée de la muqueuse et absorption sanguine
6
Q
Administration locale pour traiter la muqueuse ?
A
- muqueuse pulmonaire (ex asthme, BPCO…)
- muqueuse nasale, auriculaire, oculaire, buccale, buccopharyngée, vaginale…
7
Q
Action générale après traversée de la muqueuse et absorption sanguine (VF nasale) ?
A
- muqueuse pulmonaire (ex: diabète)
- muqueuse nasale, perlinguale, buccale, rectale,…
8
Q
Utilisation de la voie nasale en action locale ?
A
=> Utilisée depuis longtemps pour une action locale :
* Congestion : Vasoconstricteurs
* Allergies (rhinites, sinusites) :
- Anti-inflammatoires
- Anti-cholinergiques
- Anti-histaminiques
* Infections: Antiseptiques
9
Q
Utilisation de la voie nasale pour un action générale ?
A
- Passage systémique rapide : Rapidité d’action
- Alternatives à la voie orale : Produits de la voie orale sont peu absorbé à cause de l’EPPI et EPPH et/ou détruits dans le TGI
- Augmentation de la biodisponibilité possible avec des promoteurs d’absorption
10
Q
Passage au cerveau par la voie nasale ?
A
Permet un passage direct dans le LCS et le cerveau, mais cette voie est quantitativement limitée
11
Q
Fosses nasales ?
A
=> 2
= cavités nasales
12
Q
Anatomie des cavités nasales ?
A
- Elles s’étendent des narines au pharynx :
- Longueur = 12-14 cm chez l’adulte
- Surface = environ 150 cm² chez l’adulte
- Volume = environ 15-20 mL
13
Q
Quelles sont les différentes zones des cavités nasales ?
A
- Vestibules narinaires
- Atrium ou zone préturbinale
- Zone respiratoire ou turbinale avec 3 reliefs osseux = cornets ou turbines
- Zone olfactive
14
Q
Intérêt de la zone respiratoire ?
A
- Site principal d’absorption systémique
- Surface importante (≃ 130 cm²)
15
Q
Quelles sont les cellules qui composent l’épithélium respiratoire ?
A
- Cellules cylindriques ciliées
- Cellules basales
- Cellules caliciformes
- Cellules cylindriques non ciliées : 200-400 microvillosités /cellule
16
Q
Caractéristiques des cellules cylindriques ciliées ?
A
- 100 - 300 cils /cellule
- L = 5-7 μm
- Battements coordonnés
- Propulsion mucus vers nasopharynx
17
Q
Fonctions de la muqueuse nasale ?
A
- Fonction respiratoire : rôle du mucus
- Fonction olfactive
- Fonction immunitaire
18
Q
Comment est appliqué la fonction respiratoire de la muqueuse nasale ?
A
=> Mucus
* Épuration de l’air inspiré avant atteinte des poumons :
- Le mucus piège les substances étrangères
- Drainage mucociliaire
- Acheminement vers le nasopharynx
* Conditionnement de l’air inspiré
- Réchauffement (30-32°C) + humidification (98% d’humidité résiduelle)
- Le mucus retient l’eau pour humification de l’air inspiré
19
Q
Comment est appliquée la fonction olfactive de la muqueuse nasale ?
A
- Les cellules olfacto-sensorielles communiquent avec le bulbe olfactif via la lame criblée
- Accès potentiel au LCS en court-circuitant la barrière hémato encéphalique
20
Q
Comment est appliquée la fonction immunitaire de la muqueuse nasale ?
A
- Antigènes inhalés, captés par des cellules dendritiques et des cellules musculaires
- Réaction immunitaire locale voir générale après activation du MALT = voie d’avenir pour la vaccination par voie nasale
21
Q
Que constitue la muqueuse nasale ?
A
=> Triple barrière de perméabilité :
* Couche de mucus nasal
* Barrière de perméabilité cellulaire
* Barrière de perméabilité enzymatique
22
Q
Caractéristiques du mucus nasal ?
A
- Tapisse l’épithélium respiratoire : Fluide péri-ciliaire de faible viscosité (50 cp)
- Epaisseur 5µm
- Sécrétion journalière : 1,5 à 2 L
- Renouvellement toutes les 10-15 minutes
- Composition :
- Eau (90-95%)
- Lipides < 1%
- Protéines 3%
- 5,0 < pH < 6,7
- Cils vibratiles assurent le transport du mucus dans le sens antéro-postérieur
- Vitesse de propagation : ～ 5 à 6 mm/min,
- Durée du transport = 20 min, cela limite le temps de résidence du PA
23
Q
Caractéristiques de la perméabilité cellulaire de la muqueuse nasale ?
A
- Muqueuse nasale très vascularisée
- Passage transcellulaire : diffusion passive de molécules lipophiles
- Passage paracellulaire : diffusion passive de molécules hydrophiles de petit PM
- Jonctions serrées
24
Q
Caractéristiques des jonctions serrées ?
A
- Limitent le passage paracellulaire
- Constituants protéiques
- Pores aqueux : perméables aux molécules hydrophiles de petits PM → Si PM > 1000 Da : absorption diminue
25
Caractéristiques de la perméabilité enzymatique de la muqueuse nasale ?
* Nombreuses enzymes :
- Oxydation, réduction, hydrolyse, conjugaison
- Dans les sécrétions nasales, et au niveau de la muqueuse (surtout zone olfactive)
* Barrière enzymatique nasale :
- S’oppose à l’entrée de xénobiotique 🡪 Détoxification des contaminants aériens contenus dans l’air inhalée
- Pseudo effet de 1er passage des peptides administrés par voie nasale : dût à la présence d’exopeptidases et endopeptidases
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Avantages de l'administration nasale ?
* Muqueuse nasale : perméabilité importante et vascularisation importante :
- Absorption rapide, profil plasmatique proche d’une injection IV
- Rapidité de l’effet pharmacodynamique
- Biodisponibilité élevée
* Accessibilité satisfaisante
* Technique d’administration simple et économique
* Alternative intéressante à la voie orale
* Mode d’administration non invasif, pas de risque d’infection
* Bonne observance
* Formulation simple
* Existence d’un shunt hémato-encéphalique, accès au cerveau possible
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Inconvénients de l'administration nasale ?
* Effet triple barrière limite la perméabilité => Diminution de l’absorption
* Surface d’absorption limitée : Volume administrés faibles : 25-200 µL
* Déposition intra-nasale aléatoire
* Sensibilité de l’épithélium nasal et des cils à l’irritation et à l’inflammation, 🡺 éviter les solvants non aqueux
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Quels sont les facteurs modifiants la biodisponibilité nasale ?
* Facteurs anatomo, physico, pathologiques
* Propriétés physico-chimique
* Facteurs de formulation
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Facteur anatomo, physico, pathologiques modifiants la biodisponibilité nasale ?
* Effet de la triple barrière
* Etats pathologiques chroniques de la muqueuse nasale :
* Hypersécrétion de mucus : reste - de 10 % de la dose administré après 25 minutes
* Congestion nasale : on a environ toute la dose au site d’administration après 90 minutes → Absorption imprévisible, inacceptable pour le PA puissant avec un index thérapeutique faible
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Propriété physico-chimique modifiant la biodisponibilité nasale ?
=> 2 mécanismes d’absorption :
* Absorption rapide = fonction de la lipophilie : PA lipophiles
* Absorption lente = fonction du poids moléculaire : PA hydrophiles
* pKa du PA (vs pH de la cavité nasale)
* Vitesse de dissolution intrinsèque peut être le facteur limitant de l’absorption de suspensions → Absorption hydrophile plus variable que l’absorption lipophile
31
Facteurs de formulation modifiant la biodisponibilité nasale ?
* PA :
- Diamètre des particules ≥ 10 µm (pour éviter la déposition pulmonaire)
- Forme des particules
* Forme galénique :
- Viscosité du véhicule : absorption augmente quand la viscosité augmente
- Concentration du PA
- Volume administré (limité par la taille des cavités nasales : volume de 25 à 200 µL/narine = dose max de 25 mg de PA)
- Additifs : promoteurs d’absorption, substances bioadhésives, inhibiteurs enzymatiques…
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Quelles sont les stratégies à suivre pour augmenter le passage trans-mucosal ?
* Augmenter la fluidité membranaire
* Baisser la viscosité du mucus
* Diminuer la dégradation enzymatique
* Augmenter le temps de résidence du PA en ralentissant le drainage
33
Comment augmenter la fluidité membranaire ?
=> Altération réversible des jonctions serrées
* Promoteurs d’absorptions : EDTA, surfactifs, cyclodextrines, sels biliaires …
/!\ Risques d’altération de la fonction ciliaire : Il faut donc trouver un compromis «absorption/innocuité»
34
Comment baisser la viscosité du mucus ?
=> Fluidifiants, mucolytiques : N-acétylcystéine, surfactifs, sels biliaires, …
35
Comment diminuer la dégradation enzymatique ?
Inhibiteurs enzymatiques
36
Comment augmenter le temps de résidence du PA ?
=> Ralentissant le drainage :
* Substances bioadhésives qui permettent une interaction avec le mucus
- Dérivés cellulosiques, amidon, dextrans, chitosans …
- En solution, suspension ou sous forme de poudre sèche ou de microsphères
37
Définition des préparations nasales ?
* Préparations liquides, semi solides ou solides
* Administration dans les cavités nasales en vue d’une action locale ou systémique
* Contiennent 1 ou plusieurs PA
* Sont SI possible non irritantes et sans effet sur les fonctions de la muqueuse nasale et de ses cils
*Habituellement isotoniques
* Peuvent contenir des excipients : viscosifiants, d’adaptation du pH, solubilisants, stabilisants
* Conditionnées en récipients multidoses ou unidoses
* Munis d’un dispositif d’administration approprié qui peut être conçu pour empêcher la pénétration de tout agent de contamination
* Les préparations nasales aqueuses conditionnées en récipients multidoses contiennent un conservateur antimicrobien, sauf si la préparation elle-même possède des propriétés antimicrobiennes adéquates
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Quelles sont les différentes catégories de préparations nasales ?
* Les préparations liquides pour instillation ou pulvérisation nasale
* Les poudres nasales
* Les préparations nasales semi-solides = pommades nasales
* Les solutions pour lavage nasale
* Les bâtons pour usage nasal
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Caractéristiques des préparation liquides pour instillation ou pulvérisation nasale ?
* Solutions, émulsions ou suspensions
* La taille des gouttelettes pulvérisées est telle que leur dépôt se localise dans la cavité nasale (> 10 µm)
40
Caractéristiques des poudres nasales ?
* Destinées à être insufflées dans les cavités nasales à l’aide d’un dispositif approprié
* La taille des particules des poudres nasales est telle que leur dépôt soit localisé dans la cavité nasale (> 10 µm)
41
Caractéristiques des solution pour lavage nasale ?
Solution aqueuse isotonique destinés au nettoyage des fosses nasales
42
Propriétés des solutions pour la voie nasale ?
* pH : 4,5 à 6,5 (irritation minimale) : Utilisation de tampons
* Isotonie si possible :
- Hypotonique préjudiciable,
- Hypertonique possible mais peut aplatir les cellules épithéliales et inhiber l’activité ciliaire
* Viscosité
- Si elle augmente : prolongation de l’effet et amélioration de l’absorption,
- Viscosité ƞ ≃ 50 cp
* Stérilité NON obligatoire : Souvent remplissage aseptique ou stérilisation terminale pour la qualité
* Conservateurs possibles : Chlorure de benzalkonium => Nombreux effets indésirables : si on peut s’en passer, on s’en passe
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Exemple de formulation d'une solution nasale ?
=> TOUT EST SOLUBLE DANS L'EAU !!!
* Eau purifiée
* Co-solvants : éthanol, glycérol, polyéthylène glycol…
* Agents de solubilisation : cyclodextrines, tensioactifs…
* Agents d’ajustement du pH
* Agent d’isotonie
* Agent viscosifiant : polymère hydrophile
* Agents conservateurs : parabens
* Agents anti-oxydants : bisulfite de sodium, …
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Natures des préparation liquide pour pulvérisation nasale ?
Solution, émulsion ou suspension
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Caractéristiques des récipients pour pulvérisation nasale ?
Unidose ou multidoses (15-30 mL)
46
Quels sont les différents dispositifs permettant une pulvérisation nasale ?
* Gouttes nasales : flacons compte-gouttes, flacon en plastique souple à presser
* Spray nasal : récipients pressurisés avec ou sans valve doseuse, aérosol doseur
47
En quoi les dispositif de pulvérisation nasal diffèrent ?
* Précision + reproductibilité de la dose : spray > flacon souple > gouttes
* Facilité d’utilisation
* Coût : gouttes, flacons souples/presser < spray
* Taille et distribution des gouttelettes : flacons souples : fonction de pression appliquée sur le flacon
* Efficacité
* Contamination bactérienne : diminue avec les sprays
48
Comment l'efficacité des dispositifs de pulvérisation nasale diffère ?
* Gouttes meilleures chez l’enfant
* Durée d’action des gouttes chez l’adulte < spray
* Déposition sur la muqueuse : gouttes < flacons souples < spray
49
Caractéristiques des gouttes (VF nasales) ?
* Déposées dans toute la cavité nasale jusqu’au nasopharynx : surface effective > spray pour une absorption immédiate
* PA déposé sur les régions ciliées de la muqueuse qui est disponible pour la clairance muco-ciliaire
* PA déposé au niveau du nasopharynx immédiatement dégluti
50
Caractéristiques des spray (VF nasales) ?
Dépôt préférentiel des particules de l’aérosol par impaction inertielle :
* Dans les parties antérieures non ciliées des fosses nasales
* Drainage/clairance muco-ciliaire faible
* Transport lent vers le pharynx favorable à l’absorption
51
Caractéristiques des poudres nasales ?
* Préparations solides
* Dispositifs : inhalateurs à poudre sèche
* Avantages : pas de conservateurs, meilleure stabilité
52
Caractéristiques des préparation nasales semi-solides ?
Avantages :
* Meilleure rétention après administration
* Meilleure absorption
* Diminution de l’irritation
