Week 4 Flashcards
(141 cards)
1
Q
Waarom is het transplanteren van een cornea zoveel makkelijker dan bijvoorbeeld een nier?
A
Een cornea heeft geen vascularisatie en is een immune priviliged site. Je hoeft dus een stuk minder rekening te houden met afstoting
2
Q
Wat zijn de meest voorkomende transplantaties?
A
Cornea, huid, nier, beenmerg
3
Q
Wat is het verschil in 10-jaarsoverleving tussen een nier van levende en postmortale donor?
A
58% tegenover 72%
4
Q
Welke complicaties kun je zoal krijgen van transplantatie?
A
Nabloeding, andere chirurgische complicaties, infecties en afstotingsreacties
5
Q
Wat is een korte definitie van afstoting? Wat is bepalend voor de afstoting?
A
Getransplanteerde organen kunnen door het immuunsysteem van de ontvanger als lichaamsvreemd herkend worden door genetisch verschil om vervolgens afgestoten te worden.
Toename genetisch verschil: toename immunologische afstoting
6
Q
Welke vormen van transplantatie zijn er?
A
-Autotransplantatie: naar je zelf –> auto-SCT
-Syngene transplantatie: 1-ei’ige tweeling
-Allogene transplantatie: naar ander individu (met genetisch verschil)
-Xenotransplantatie: naar ander dier (nog meer genetisch verschil)
7
Q
Wat zijn belangrijke transplantatieantigenen?
A
MHC antigenen
non-MHC antigenen (minor)
AB0 bloedgroep antigenen
8
Q
Waarop vind je MHC-II?
A
APC’s en bij inductie op epitheel
9
Q
Wat is een haplotype?
A
Combinatie genen op 1 chromosoom
10
Q
Wat gebeurt er als je opnieuw bijvoorbeeld een stuk huid transplanteert van de zelfde donor naar dezelfde ontvanger?
A
Nog snellere afstoting –> immunologisch geheugen (dit immunologische geheugen kan worden overgebracht bij overbrengen lymfocyten)
11
Q
Waar hang de immuniteit van een transplantatie vanaf?
A
-Variatie in MHC expressieniveau
-Variatie in aantal APC’s (mn DC’s)
12
Q
Waarom zijn hart, nier en lever makkelijker te transplanteren dan bijvoorbeeld beenmerg, huid en pancreas?
A
Door verschil in DC’s (veel in huid, BM en pancreas) en met name het aandal dendritische cellen wat in de huid, pancreas en BM hoger is
13
Q
Hoe werkt de directe T-cel alloreactie, op welke termijn?
A
De donort MHC op de donor APC presenteren een willekeurig peptide. De ontvanger T-cellen (CD8/CD4) zullen het vreemde MHC herkennen en dit gaan doden.
Dit gebeurt in eerste maanden na transplantatie en kan daarna ook niet meer want de donor APC’s sterven uit
14
Q
Hoe werkt de indirecte T-cel alloreactie, op welke termijn?
A
De donor APC’s zijn vergaan en de ontvanger APC nemen de vrije MHC moleculen op en presenteren een fragment hier van in hun eigen MHC. Dit allo-peptide zal zorgen voor activatie van oa Th cellen (CD4) die dan weer cytokinen gaan produceren etc.
Dit is enkele maanden na Tx, de APC’s (donor) moeten namelijk al vergaan zijn.
15
Q
Waarom wordt de directe T-cel alloreactie gezien als kruisreactie?
A
De ontvanger T-cel wordt geactiveerd doordat er een Ag peptide van bijvoorbeeld een virus is wat lijkt op het donor MHC.
Het idiotype is als het ware al een keer gezien in een andere context (infectie oid)
16
Q
Wat zijn risicogroepen voor het hebben van antistoffen tegen vreemd HLA in het bloed?
A
-Eerdere transplantaties
-Bloedtransfusies
-Zwangerschap
–> Hierdoor nauwere selectie bij HLA matching
17
Q
Wat gebeurt er bij hyperacute afstoting?
A
Binnen 24 uur, humoraal –> gepreformeerde allo-antistoffen tegen donor MHC of AB0 bloedgroep.
18
Q
Wat gebeurt er bij de acute afsotingsreactie?
A
Eeerste 3-6 maanden. Dit cellulair en/of humoraal. Er is inductie van een adaptieve immuunrespons tegen donor MHC.
19
Q
Wat gebeurt er bij chronische afstoting?
A
Dit is zowel immunologisch als niet immunologisch. Na maanden tot jaren. Veelal veroorzaakt door: hypertensie, hyperlipidemie, virale infecties, terugkeer ziekte, geneesmiddelentoxiciteit, late effecten ischemie en: VAATSCHADE!
20
Q
Hoe ziet de vaatschade eruit bij chronische afstotingsreacties?
A
Proliferatie myofibroblasten
Hypertrofie tunica intima/neo-intima
21
Q
Welke factoren zijn naast de adaptieve afweer belangrijk bij transplantatie?
A
-Ziekte of trauma waaraan donor is overleden
-Duur hersendood
-Mate ischemie/reperfusieschade
-Operatieprocedure
–> Invloed op allogeneiciteit donororgaan: schade zorgt voor leukocyten en complementactivatie en daarmee ook cytokinenproductie
22
Q
Welke kruisproeven worden tussen donor en ontvanger gedaan en hoe werken deze?
A
-Humoraal: serum ontvanger, cellen donor
+ complement –> kijken of er lysis is. Negatieve kruisproef is gunstig
-Cellulair (MLR): donor APC, T-cel ontvanger (of andersom) –> mismatch –> proliferatie. Je kunt ook de killing van Tc-cellen meten
23
Q
Welke 4 uitgangspunten heb je bij transplantatie?
A
-Optimale AB0 compatibiliteit
-Optimale MHC match
-Negatieve kruisproef humoraal
-Negatieve kruisproef cellulair
24
Q
Hoe gebeurt de HLA typering?
A
Serologisch –> kijken of er MHC antistoffen zijn
-Moleculair: PCR amplificatie: A, B, C, DR, DQ, DP: DNA seqeuntie analyse
25
Hoe gebeurt de HLA typering?
Serologisch --> kijken of er MHC antistoffen zijn (tot op een bepaald niveau: je kunt ook typeren met cel en dan antistoffen erbij doen om te kijken wanneer er lysis is)
-Moleculair: PCR amplificatie: A, B, C, DR, DQ, DP: DNA sequentie analyse
26
Wat zijn belangrijke bijwerkingen van tacrolimus?
Nefrotoxisch en beenmergdepressie
27
Op basis van wat wordt tacrolimus gedoseerd?
Dalspiegel
28
Waarom is CMV en EBV typering extra belangrijk bij een levertransplantatie?
De lever is de host van deze virussen. Bij negatieve ontvanger en positieve donor kan dit dus gevaar opleveren (ook bij andere orgaantransplantaties)
29
Waaruit bestaan de meeste infecties binnen 1 maand na transplantatie?
Recepient, donor-derived of nosocomiaal (ziekenhuis)
30
Hoe kun je VZV en HSV van elkaar onderscheiden?
Beide hebben blaasjes maar VZV komt maar op 1 of meerdere dermatomen voor en zal dus nooit de midline passeren
31
Waarom is zwangerschap een immunosupressieve toestand?
Om de foetus niet af te stoten?
32
Waar komen respectievelijk HSV1 en HSV2 voor. Wat voor beeld geeft het bij immuungecompromitteerden?
HSV1: koortslip
HSV2: genitaal
--> Bij immuuncomprimitatie is er een gedissemineerd beeld
33
Hoe onderscheid je primo infecties en reactivaties van elkaar?
IgM/IgG --> Als beide positief is het een doorgemaakte infectie. Ook IgM kan namelijk een tijdje positief blijven
34
Hoe behandel je HSV/VZV?
Aciclovir/valaciclovir --> veelal IV, zalf doet volgens de immunologen weinig en bevorderd enkel de resistentie
35
Welke infecties zie je vooral 1-12 maanden na transplantsatie?
Reactivaties latente verwekkers (Herpes virussen of toxoplasmose bvb)
Opportunistische verwekkers (pneumocystis carinii, candida)
36
Welke infecties zie je veelal >12 maanden na transplantatie?
Community acquired, intracellulair maar ook maligniteiten
37
Waar wijst schuimende urine op?
Eiwit in de urine
38
Wat is een trombotische micro-angiopathie en waar leidt dit toe?
Aandoening met allerlei micro-trombi in de kleine vaten waardoor de trombocyten in het bloed dalen en er nierfalen kan ontstaan. Kan komen door bloedziekten en infecties
39
Wat is oligurie en waar kan dit op duiden?
Niet plassen, eindstadium nierfalen
40
Welk huidbeeld krijg je bij chronisch nierfalen?
Wit/asgrijs --> anemie en stapeling afvalstoffen (waardoor ook jeuk)
41
Naar welke nier gaat de voorkeur voor donatie bij gelijke kwaliteit organen en vaten?
Linkernier. Deze heeft een langere vene doordat de vena cava inferior aan de rechterkant ligt. Dit maakt de operatie met de aanhechting van de vene iets makkelijker. Voor de arterieën maakt dit minder uit: aorta redelijk in het midden.
42
Wat zijn dingen om naar te kijken bij de patiënt voorafgaand aan Tx?
CMV, HBV, HIV, EBV status (+ andere herpesvirussen)
-Gebitstoestand --> porte d'éntree verwekkers
-Conditie
43
Wat is het percentage functionerende nieren 10 jaar na transplantatie van levende donoren tov overleden?
Levend: 80%
Overleden: 67%
44
Hoe komt de reactie van T-cellen op gang (mechanisme) en waarom is dit belangrijk voor de niertransplantatie?
APC eet pathogeen op. Presenteert dit op zijn MHC-II: T-helpercel ziet dit en produceert cytokinen. Deze cytokinen samen met MHC-TCR co stimulatie activeren de CD8+ cellen en zullen bij binding aan MHC-1 van body infected cells zorgen voor lysis --> dit wanneer ze in contact komen met deze cellen.
Je wil voorkomen dat T-cellen in de nier komen zodat er ook geen afstoting plaatsvindt
45
Hoe werkt de B-cel-antistof gemedieerde afstoting?
Pathogeen gefagocyteerd door APC, Th bindt en zorgt voor cytokinen waardoor de B-cel een plasmacel wordt. B-cel bindt namelijk met zijn MHC-II met het peptide erin aan de TCR. Hierdoor is er activatie (fagocytose heeft plaatsgevonden met de BCR).
De antistoffen zorgen voor complementactivatie en MAC activatie waardoor lysis
B-cel kan niks met macrofaag oid
46
Welke middelen behoren tot de standaard immunosupressie in de eerste 3 maanden?
Tacrolimus, Mycofenolaat mofetil, prednison
47
Wat moet je doen om acute afstoting tegen te gaan wanneer de GFR al een dalende lijn ingezet heeft? Eerstelijn
Stootkuur methylprednison!
48
Wat is de behandeling van een hyperacute rejectie?
Nefrectomie
49
Wat is de klinische presentatie van een rejectie?
Weinig tot geen klachten, de immunosupressiva onderdrukken dit. Vaak enkel: verlaagde GFR (functio laesa), soms koorts, zwelling en pijn (weinig). Wel oedeem en hypertensie door dalende GFR.
Bij therapie ontrouw onderdrukken de immunosupressiva de symptomen minder en zal je dus meer symptomen van ontsteking zien (dus meer koorts, zwelling, pijn en evt roodheid (twijfelachtig)
50
In wat kan je de klinische presentatie van dalende GFR na transplantatie indelen?
Prerenaal --> hypotensie, nierarteriestenose, vaatletlse/trmbose
Renaal --> Tacrolimus tox (vasconstric, nefrotox), ATN, Rejectie, recidief ziekte
Postrenaal --> ureter/urethra obstructie/lekkage. Waarschijnlijker bij mononier
51
Wat is het plan bij rejectie, alsin wat ga je onderzoeken?
Anamnese
LO (RR)
Tacrolimusspiegel: Tox?
Echo nier --> doorbloeding
Kijk ook naar: tijd na Tx, dosering en spiegels immunosuppressiva, geïmmuniseerd vs naïeve patiënt.
Uiteindelijk: NIERBIOPSIE
52
Welke indelingen kun je maken met rejectie en welke wordt meest gebruikt?
Tijd (acuut, chronisch)
Mechanisme (Antistof of B cel)
Locatie (vasculair vs interstitieel
Meeste Banff
Deelt de tubulitis/vasculitis in (tubulitis minder eg dan vasculitis)
53
Wat zijn karakteristieke afwijkingen van een acute rejectie met T-cellen in het biopt?
Tubulitis
Interstitieel infiltraat met T-cellen
Vasculitis/aterteritis
54
Hoe zie je pathologische en vasculitis?
Ontsteking in de wand van de cellen
55
Wat zijn karakteristieke afwijkingen in een nierbiopt van antistof gemedieerde rejectie? Waarin kun je dit nog onderverdelen?
Glomerulitis, peritublaire capillaritis, vasculitis/arteritis, complement 4d depositie (IF?).
Je kunt onderverdelen in actieve ABMR en chronisch actieve ABMR. Bei beide is er ontsteking maar bij chronisch ook echt glomerulaire afwijkingen.
56
Wat moet er zoiezo aanwezig zijn om te spreken van ABMR?
serologisch anti-HLA. Niet alleen histologische schade
57
Wat is de 2de lijns behandeling van T-cel afstoting?
ATG (ook polyklonaal middel tegen t-lymfocyten)
alemtuzumab (anti-T cel: vloeibaar aids)
58
Wat is 2de lijns behandeling tegen ABMR?
Bij aantoonbare antistoffen: plasmawisseling/IVIG
EVT de T-cel therapie om daarmee ook B-cellen aan te pakken?
59
Wat is het werkingsmechanisme van ATG?
Polyklonale antistof, veelal werkzaam tegen T-cellen maar ook tegen andere immuuncellen. Toedienen op geleide van trombo's/lymfo's. Er zijn veel acute reacties en is 1 jaar werkzaam
Meer kans op infecties en kanker (lymfomen)
60
Wat is het werkingsmechanisme van alemtuzumab?
Monoklonaal antilichaam tegen CD52: T, B, NK, monocyt, macrofaag en DC. Weinig bijwerkingen en lange termijn T-cel depletie van 36 maanden --> hoog risico op Infecties en bij MS patiënten auto-immuunfenomenen van de schildklier.
61
Hoe kiezen tussen ATG en alemtuzumab?
Werking ongeveer gelijk maar alemtuzumab veel minder bijwerkingen!
De 10 jaarsoverleving van alemtuzumab lijkt wel lager, wel iets betere transplantaatfunctie.
62
Wat is het werkingsmechanisme van IVIG?
Polyclonale antistof, mechanisme onduidelijk (competitie HLA antistoffen, internalisatie auto-antistoffen) --> antistof gemedieerde rejectie, geen lange termijn effecten of bijwerkingen
63
Is een afstoting op lange termijn schadelijk voor transplantaatnier
Nee mits je goed, snel en adequaat behandeld (nierfunctie terug op basisniveau). Op middellange termijn (6 jaar) geen effect op transplantaatoverleving.
64
Hoe probeer je rejectie te voorkomen?
HLA matching
Ischemie reperfusieschade verminderen
donor behandeling (RR op peil)
Lft ontvanger (oud is minder afstoting)
Bijspelende infecties voorkomen
Immunosuppressiva
65
Wat is het verschil tussen GVHD en transplantaatafstoting?
Bij transplantaatafstoting stoot de ontvanger de donor af door onvoldoende genetische match. Bij GVHD valt het donormateriaal (BM transplantatie) de host aan. Het zorgt voor een ontstekingsreacties in weefsel van de patiënt en pakt hierbij ook de ziekte aan (tumor/leukemie)
66
Waarom zou je een autologe SCT doen?
Om een hogere dosis chemo te kunnen geven, totaal niet voor GVHD oid.
67
Waarom moet je bij allo-SCT een patiënt voorbehandelen?
Om het immuunsysteem te verzwakken zodat de ontvanger niet het transplantaat afstoot en zo de GVHD zijn werk niet kan doen.
Bij allo-SCT is de afstoting beide kanten op!
68
Welke cellen uit transplantaat veroorzaken GVHD?
CD4+ vooral --> ook een beetje: CD8+, NK en APCs
69
Wat is het verschil in doel tussen auto-SCT en allo-SCT?
Herstel van de hemotopoeise dus echt door de HSC en GVHD dus de HSCzijn er ook wel maar de T-cellen/NKs en APC zijn t belangrijkst
70
Aan welke 3 voorwaarden moet voldaan worden voor GVHD?
-Immuuncompetente T-cellen in transplantaat
-Donor en ontvanger zijn enigzins HLA-incompatibel (niet 1-ei tweeling) --> niet te veel!
-Ontvanger is immunodeficiënt --> anders meer afstoting dan GVHD
71
Hoe is het HLA opgebouwd en gecodeerd?
Chromosoom 6
1: A B C
2: DP DQ DR
72
Wat is polymorfisme (HLA)
Enorm veel allelen van elk gen: veel variaties. Dit maakt matchen lastig.
73
Hoe noem je het als 1 van je chromosomen matcht qua HLA?
Haplo-identiek: kind/ouder zoiezo!
74
Hoe groot is de kans op 12/12 match te hebben in HLA met broer of zus?
1/4 (bij beide chromosomen 1/2 kans).
Alle 12 de genen zijn dan hetzelfde (6 genen, 2 chromosomen --> 12)
75
Wat wil codominantie zeggen (HLA)
Beide HLA genen komen tot expressie, er is dus geen sprake van dominantie/recessiviteit
76
Wat is de functie van HLA1/2
1: Kernhoudende cellen: intravirale eiwittem (8-11 AA) en presentatie en CD8 cellen
2: Op speciale APCs: extracellulaire antigenen (9-30AA) en presentatie aan CD4+
Kruis: Extracellulair op MHC1 op een DC
77
Welke vormen kan de alloreactiviteit van T-cellen hebben?
Direct: herkennen donor MHC (krachtiger!)
Indirect: herkennen fragment donor MHC in eigen MHC (kleinere verschillen worden opgemerkt)
Kan beiden kanten op. 1-10% van de T-cellen is alloreactief
78
Wanneer is er nog meer GVHD?
-Orgaantransplantatie (immuuncellen in orgaan: dunne darm)
-Bloedtransfusies: leukogedepleteerd (extra bestralen soms een optie!) maar soms resten: bij --> pasgeborenen, immunodeficiënte patiënten en bij cytostatica behandeling
79
Wat zijn de minor histocompatibility antigens (MiHA)
non-MHC antigenen. Dit zijn polymorfe (veel varianten) antigenen die kunnen verschillen. Dit veroorzaakt GVHD (is genoeg dus liever 12/12 HLA match). De MiHA veroorzaken T-celresponsen en spelen dus een rol in afstotingsreacties en GVHD.
Voorbeeld is HY antigeen op Y-chromosoom
80
Welke rol speelt het HY antigeen bij beenmergtransplantatie?
Dit antigeen ligt op het chromosoom. Vrouwelijke donor T-cellen zullen hierop aanslaan waardoor je liever een mannelijke donor wil hebben.
81
Wat is het afkappunt tussen acute en chronische GVHD?
Vroeger het 100d afkappunt maar er is overlap. Nu dus vooral op symptomatologie
82
Wat is de pathogenese van acute GVHD?
-Weefselschade door conditionering (veelal mucosa)
-Activatie APCs van patiënt
-Presentatie Ag door APC pt aan donor T-lymfocyten
-Activatie donor T-lymfocyten --> cytokineproductie
-Toename inflammatoire schade: cytotoxische T cellen, NK cellen en proinflammatoire cytokinen
83
Wat zie je bij acute GVHD?
In 30-50%
--> Trias van targets: Huid, darm, lever. Daarnaast ook koorts/algehele malaise
Huid: schilfering, blaarvorming, volledige afstoting
Darm: verdwijnen epitheel --> diarree/colitis
Lever: geelzucht door hepatitis
Mate van HLA match is belangrijkste risicofactor
84
Hoe wordt de ernst van acute GVHD ingeschat?
Oppervlak aangedane huid
Bilirubine
Hoeveelheid diarree
85
Wat is de behandeling van acute GVHD? Wat is het risico van behandeling
Graad 1 (fijnvlekkig exantheem): topical steroids (prednison zalf)
Graad 2-4: Hoge dosis systemische steroíden: prednison!
Niet te snel en te sterk behandelen want dan raak je ook je GVHD anti-ziekte effect kwijt (heel belangrijk bij maligne aandoeningen: bij andere indicaties wel GVHD ALTIJD voorkomen --> sikkelcelanemie of hemoplastische anemie).
86
Wat is de pathogenese van chronische GVHD?
Stuk complexer met meer spelers. Ook fibroblasten en B-cellen zijn belangrijk. Het lijkt op een soort AIZ --> ontregeling van de afweer door een ontregeling van het selectieproces (oa door schade thymus).
87
Wat zie je bij chronische GVHD?
40-60%
Grote spreiding in moment --> veelal in afbouwfase immunosupressiva
Pleimorf --> vrijwel elk orgaan en variatie in ernst: huid (pantserhuid), ogen (minder traanvocht), mond (lastig eten), oesofagus, long, lever.
Kan gepaard gaan met ernstige immuundeficiëntie en daarmee oppurtunistische infecties
Minder levensbedreigend maar wel sterk verminderde QoL
88
Hoe behandel je chronische GVHD?
Mild: topicale steroïden
>Mild: Systemische steroïden (evt combinatie)
Vaak een stuk langer in deze setting
Vaak ook extra support obv orgaan involvement.
89
Waarvoor is de schade door conditionering belangrijk voor GVHD?
De pro-inflammatoire setting zet bijvoorbeeld aan tot presentatie van Ag door APC en tot proliferatie
90
Waardoor kunnen steeds oudere pten een allo-SCT krijgen?
Mogelijkheid tot mildere conditionering door beter immunosupressiva
91
Wat zijn de belangrijkste predisponerende factoren in chronische Gvhd?
HLA, een gedysreguleerd immuunsysteem (op oude leeftijd erger!)
92
Hoe kun je GVHD voorkomen?
-Depletie T-cellen uit transplantaat
-Behandeling immunosupressiva (evt hoger: donorcellen beteugelen: zoiezo belangrijk in beginfase)
Kijk hiermee uit, GVHD wordt minder (slechte kant) maar ook het anti-tumor (anti-ziekte) effect wordt minder waardoor meer kans op bijvoorbeeld recidieven van maligniteiten (solide/hematologisch)
GVHD blijft een complicatie
93
Wat is het werkingsmechanisme van post-transplantatie cyclofosfamide? Wat voor effect heeft dit
Immunosupressiva: remt de T-cel proliferatie van de donor (alloreactieve actieve populatie) maar laat de rustende T-cellen met rust. Hierdoor enorme kansreductie op zowel acute als chronische GVHD waardoor vaak ook een grotere mismatch geaccepteerd kan worden.
Er is behoud van garft vs tumor effect. Ook zijn stamcellen resistent door hoge concentratie aldehydedehydrogenase was cyclofosfamide inactiveert.
94
Wat zijn indicaties van immunosupressiva?
-AIZ
-Non-infectieuze inflammatie (ontsteking zonder functie: FMF/cytokine storm)
-Allergie
-Transplantatie
95
Welke immunosupressiva zijn er zoal?
-Glucocorticoïden
-Anti-metabolieten
-Calcineurin blokkers
-JAK remmers
-NSAIDs
-Thalidomides, hydroxychloroquine
-Biologics
96
Wat is het werkingsmechanisme van glucocorticoïden (prednison)? Waar lijkt de werking op?
Remt alles in hele breedte van het immuunsysteem. Het heeft ongeveer een gelijk effct als cortisol. Prednison is alleen 5x sterker dan cortisol.
97
Waarom is het belangrijk om bij langer dan 2 weken prednison een afbouwschema in te zetten. Waar moet je extra op letten?
Glucocorticoïden zijn belangrijk voor het metabolisme en de immuniteit (bij hoge dosis onderdrukking). Door het te geven daalt je lichaamseigen cortisol door negatieve feedback en is er zelf soms atrofie van de bijnieren. Bij stress kan de bijnier het dus ook niet opvangen!!
Herstel kan tot 9 maanden duren --> bouw 1 mg per maand af tot normale productie
98
Hoeveel cortisol produceren je bijnieren normaal?
10-15 mg cortisol per dag --> overeenkomend met 3 mg prednison
99
Wat zijn fysiologische effecten van cortisol?
Stress response
Regulatie glucose en vet metabolisme
Anti-inflammatoir
Immunosupressief (heel klein beetje wel nodig)
Botresorptie (OSTEOPOROSE)
Vasculaire effecten (kwaliteit omlaag)
100
Hoe werken glucocorticoïden in de cel?
Iets als prednison komt de cel in en bidnt aan een cytoplasmatische receptor --> in de kern werkt het samen als een TF: genomisch effect.
Het heeft bij hoge concentratie ook non-genomische effecten via de membraanreceptor.
101
Hoeveel receptor saturatie heb je nodig van de genomische kant om een AIZ te onderdrukken.
tot 15%: heb je best snel!
102
Welk effect hebben glucocorticoïden nog meer naast het genomische en bij hogere dosis metabole effect?
Acute apoptose van T-cellen
Mbv de membraanreceptoren
103
Hoe remmen glucocorticoïden de immuunrespons?
-Remmen inflammatoire mediatoren (cytokines, prostaglandines, NO)
-Inductie apoptose leukocyten
-Inhibitie cel migratie/adhesie
Vermindering lymfocyten maar ook een VERMEERDERING VAN NEUTROFIELEN!
104
In welke mate verschillen glucocorticoïden in kracht als immunosupressiva?
Cortisol: 1
Prednison: 5
Prednisolon: 4
Dexamethason: 25 --> door placenta --> zorgt niet voor Na+ resorptie in de nieren dus ook geen hypertensie
105
Wat kan er aan uiterlijke kenmerken veranderen door gebruik van glucocorticoïden?
Cushoïd:
-Romdadipositas
-Rode wangne
-Scheuren vezels in huid (verzwakking door cortisol) --> striae
-Bol gelaat
-Spieratrofie extremiteiten (gluconeogenese)
106
Wat is de dosis prednison tot waar je door kan gaan met prima werking en weinig bijwerkingen?
Ongeveer 7,5 (<10). Hoger geeft vaak vervelende bijwerkingen
107
Wat zijn verdere bijwerkingen van glucocorticoïden?
-Cushoïd
-Osteoporose
-DM (insuline resistentie wordt manifest)
-Infecties
-Bloedingen
-Mentale dysfunctie/psychose (vallen!?!?)
-Aspetische botnecrose
108
Wat zijn voorbeelden van anti-metabolieten immunosupressiva?
-Purine synthese remmers (Azathioprine)
-Mycofenolaatmofetil
-Alkylerende middelen
-Methotrexaat
109
Wat is het werkingsmechanisme van Azathioprine en waar moet je op letten?
Werking in delende cellen door inhiberen DNA vorming (werkt in kern):
-Purine antagonist (A/G) --> synthese A/G lager en antagonist: cytostatisch.
Gebruikt voor: AIZ --> steroïdsparende therapie
Let op: Hepatotoxiciteit, RBC aplasie, BM tox: granulocytopenie, trombocytopenie
Niet geven bij TPMT defect: BM tox omhoog door minder inactivatie Azathioprine
110
Wat is het werkingsmechanisme van Mycofenolaatmofetil en waar moet je op letten?
Remt inosinemonofosfaatdehydrogenese: de novo synthese purines (A/G)
--> Selectief in lymfocyten (normale cellen recyclen namelijk, lymfocyten niet). Er is dus reversibele remming van B en T cel proliferatie zonder myelotoxiciteit
Gebruikt bij Transplantatie, SLE en uveïtis
Weinig bijwerkingen!! --> diarree, leukopenie (hele doel: hierdoor infecties :) )
111
Wat is het werkingsmechanisme van de Alkylerende medicatie? (cyclofosfamide)
DNA alkyleren: Breuken! --> DNA kapot in sneldelende cellen --> covalent, cross-linking --> cytotoxiciteit: zowel remming humoraal als cellulaire immuniteit.
Gebruikt bij vasculitis, SLE en levensbedreigende situatie. Niet te lang geven --> onvruchtbaarheid. Daarnaast: maligniteiten (UCC/lymfomen), infecties en hemorragische cystitis.
112
Wat is het werkingsmechanisme van methotrexaat?
Foliumzuuranaloog, bij lage dosering voor bijvoorbeeld RA. Blokkeert essentiële routers voor DNA synthese. Het zorgt ook voor minder immunoglobulines en remming van purine synthese. Op zelfde moment beetje B11 toedienen: anemie/Geïrriteerd gehemelte voorkomen
Ook als: chemo of bij granulomen
Lichte BM tox, levertox, longafwijkingen (ondervelden fibrose) en het is ook teratogeen
113
Wat is het werkingsmechanisme van de calcineurine blokkers (Tacrolimus, cyclosporine)?
Remmen T-cellen, oa door IL2 remming.
Wordt gegeven bij transplantatie (niet meer echt SLE/uveïtis)
Kan leiden tot infecties (EBV/CMV), GFR omlaag (fibrose), hypertensie, tremor en maligniteiten (huid)
114
Wat is de werking van de JAK-remmers? (dupilumab)
De kinases onder receptoren remmen zodat STAT ook minder actief wordt. Wat veelal leidt tot minder effect van bepaalde IL's. Bij STAT6 bijvoorbeeld IL4/IL13 --> minder inflammatie.
Gebruikt bij SLE, psoriassis en RA --> duur!!
115
Wat is het werkingsmechanisme van Hydroxychloroquine?
Anti-malaria. Alleen nog heel af en toe gebruikt voor RA en SLE (minder orgaanschade). Kan Neuromusculaire, cardiovasculaire en visus (Screenen: ophoping retina --> blindheid) complicaties hebben.
116
Wat is het werkingsmechanisme van thalidomide?
Veelal gebruikt voor de behandeling van lepra. Is zwaar teratogeen! --> 3-9 week zwnagerschap: kleine extremiteiten (was een slaapmiddel).
117
Wat is het werkingsmechanisme van Colchicines?
Werkt vooral tegen jicht, remt vooral neutrofiel chemotaxis, adhesie en mobilizatie. Dit is effectief bij urinezuurkristallen.
118
Wat is het werkingsmechanisme van NSAID's?
COX remmers. COX remmers! (omzetting arachidonzuur in protaglandinen om allerlei ontstekingsmediatoren te maken) --> 1/2. Bij ontsteking wil je het liefst enkel COX2 remmen
COX1: HOMEOSTATISCH, normaal vrijwel overal --> remmen: trombocyten (functie defect), maagulcera, nefrotoxisch
COX2: Normaal in brein, bot en nier --> induced by cytokines
119
Wat gebeurt er bij immuunonderdrukkende middelen met de vaccinatierespons?
Minder! Vooral bij combinaties en bij de een meer als de ander (B gericht)
120
Wat voor functies kunnen biologicals zoal hebben?
Blokkade IL functie
Cyotoxisch (B cel depletie: rituximab)
Immune cel interactie beïnvloeden
121
Wat was de definitie van een biological ook alweer?
Eiwitten gemaakt door biologische processen (niet chemisch) veelal in een genetisch gemanipuleerde cellijn.
122
Wat is er bijzonder aan de eigenschappen van biologicals?
-Geproduceerd in levend organisme
-Hoge molecuulmassa
-Complexe structuur (glycosylering) --> afh van synthese proces
-Soms immunogeen
-Soms niet gekarakteriseerd
123
Hoe kun je de halfwaardetijd van een receptor verlengen?
Stukje Fc van antistof (biological) eraan vast
124
Waar zorgt TNFalfa zoal voor?
Cytokines, adhesie moleculen, angiogenese, acute fase eiwitten, chemotaxis, inflammatie en celschade
125
Welke ziektebeelden kun je behandelen met TNFalfa en welke absoluut niet?
Wel: Crohn, sarcoidose, psoriasis, RA (+combina ps), Uveïtis, ankylosing spondylitis.
Absoluut niet: MS/DM1/SLE --> ernstiger beeld
Ook niet latente TBC! --> TNF belangrijk om granulomen in stand te houden
126
Wat doet Ustekinumab? waar moet je op letten
IL12/23 omlaag (crohn/psoriassis) --> minder Th17 en daarbij minder IL17 --> vatbaar voor schimmelinfecties
127
Wat is secukinumab en wat doet het, waar moet je op letten?
Anti-IL17 --> psoriassis en spondylitis
IL17 zorgt namelijk voor ernstige inflammatie: cyotkines en neutro migratie
128
Waar zijn schimmelinfecties aan gerelateerd?
AB gebruik
Anti-IL17 gebruik
Steroid gebruik
129
Hoe werken de meeste auto-inflammatoire ziekten? Wat is de oplossing
Inflammasoom is actief en zorgt voor IL1 productie --> anti-IL1!
130
Wat doet IL1?
-Induces IL6 release
-Koorts, pijn
-Bot resorptie, kraakbeenafbraak, proliferatie/activatie immuuncellen
131
Wat zijn anti-IL1 middelen?
Anakinra, rilonacept, canakinumab, gevokizumab, MABp1
132
Waar moet je op letten bij een patiënt die anti-IL6 krijgt?
-CRP isgeen goede biomarker meer
-Niet bij zwangerschap
-Hepatitis B/TBC infecties
-Leverziekten, gastro-intestinale perforaties
-HVZ (dyslipidemie)
133
Wat doet omalizumab?
anti-IgE: activeert geen complement. door binding kan IgE niet meer binden aan de mestcel en zullen allergische symptomen verminderen doordat er geen degranulatie is met release van histamine e.d
134
Tegen wat werkt omalizumab?
Astma
Kwabbels/galbluten/urticaria: werkt goed ondanks dat er vaak een lage IgE titer is (weinig om weg te vangen)
135
Hoe werkt rituximab?
anti-CD20: depleteerd slectief rijpe B-cellen (geen plasmacellen).
Nuttig voor lymfomen, vasculitis, ITP en RA (B-cel ziekte!?!?!?). Voor SLE niet aangetoond!
136
Wat zijn de rollen van B-cellen in immunopathogenese?
-Antigeenpresentatie
-Uitscheiden cytokinen
-T-cel activatie
-Antistof productie (auto)
137
Hoe werkt rituximab bij maligne lymfomen?
-Direct killing
-Recruitment cells (opsonizatie)
-Punch holes: MAC
138
Welke biologicals kunnen helpen in kankertherapie?
Cetuximab (anti-EGFR: minder groeisignalen)
Trastuzumab (anti-HER2: minder groeisignalen)
Ipilimumab (CTLA4 --> leidt tot AIZ, lymfosplenomegalie en multi-orgaan lymfocytair infiltraat). T-cel tekeer laten gaan
Nivolumab (anti-PD1 --> PD1L op tumorcel kan niet meer binden om te remmen)
139
Wat doet Abatacept?
Wegnemen costimulair CD80/86 signaal (tegenovergestelde van ICI! : positieve signaal wegnemen dus eventueel nuttig bij AIZ)
140
Hoe kun je antidrug antistoffen de kop in drukken/voorkomen/verlagen?
Methotrexaat!
141
Is overexpressie van TNFalfa een voorwaarde voor anti-TNF behandeling?
Welke paradoxen zie je wil is?
Nee zeker niet! --> soms juist slechte effecten bij hoog TNF of goede effecten bij lage TNF
Ook paradoxen: anti-TNF was bij uveïtis juist psoriassis veroorzaakt.
Biologicals kunnen dus ook inflammatoire ziekten veroorzaken!
