week 8 HC3 incretinen en hun rol bij de behandeling van type 2 diabetes en obesitas

Question 1

Wat zijn incretines?

Answer 1

Incretines zijn factoren die door de darm worden afgescheiden in reactie op de inname van voedingsstoffen die de maaltijd gerelateerde insulinerespons bij gezonde mensen verbeteren. Ze stimuleren de β-cellen in de eilandjes van Langerhans om insuline af te geven. Het incretine-concept werd ontwikkeld toen werd waargenomen dat er aanzienlijk meer insuline wordt afgescheiden in reactie op orale glucose versus intraveneuze glucose.

Question 2

Er zijn twee belangrijke incretinehormonen bij de mens, welke zijn dit?

Answer 2

1. GLP-1 (glucagon-like peptide-1).
2. GIP (glucose-afhankelijk insulinotroop peptide);
   (ook bekend als maag remmend peptide).

Question 3

Incretinehormonen worden afgescheiden door endocriene cellen die zich bevinden in het epitheel van de dunne darm, waar zitten deze?

Answer 3

• Ileum en proximale colon: L-cellen
  Pro glucagon → GLP-1 (actief)
• Duodenum en jejunum : K-cellen
  Pro GIP → GIP (actief)

Question 4

Welke effecten heeft GLP-1?

Answer 4

• Stimuleert de glucose-afhankelijke insulinesecretie
• Remt de glucagon secretie
• Vertraagt de maaglediging waardoor voedsel minder snel wordt opgenomen
• Vermindert eetlust
• Verbetert de insulinegevoeligheid

Question 5

Wat is de rol van incretines (GLP-1 en GIP) in de pathogenese van diabetes type 2?

Answer 5

• Geen tekort aan postprandiale GIP-spiegels bij proefpersonen met verminderde glucosetolerantie en diabetes type 2
• De GLP-1 is bij mensen met DM2 veel lager dan bij gezonde mensen

Question 6

Waarom is DM2 een progressieve ziekte?

Answer 6

Aan het begin gaan de eilandjes van Langerhans compensatoir insuline produceren, waardoor de bloedsuikerspiegel nog in stand gehouden wordt. Met de leeftijd worden de Eilandjes van langerhans minder functioneel. Postprandiaal wordt de bloedsuikerspiegel te hoog, later ook nuchter.

Question 7

Wat is de (potentiële) rol van GLP-1 bij de behandeling van diabetes?

Answer 7

• Plasma glucose gaat omlaag
• Verbetert de insulinegevoeligheid
• Grote hoeveelheden gewichtsverlies

Question 8

Wat zijn de 2 problemen bij het gebruik van GLP-1?

Answer 8

• Natuurlijk GLP-1 is een eiwit, kan niet oraal worden toegediend (afgebroken door maagzuur), dus IV toedienen
• Natuurlijk GLP-1 heeft een zeer korte halfwaardetijd tijd (afgebroken door DPP-4)

Question 9

Wat is Exenatide?

Answer 9

Behandeling met Exenatide (langere halfwaardetijd) was geassocieerd met progressieve gewichtsvermindering bij T2D gedurende 156 weken. Exenatide is niet humaan en is daardoor resistent tegen DPP-4, blijft hierdoor 10h werkzaam in bloed.

Question 10

Wat is het werkingsmechanisme van DPP-4 remmers?

Answer 10

DPP4-remmers remmen het enzym dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) en voorkomen hiermee hydrolyse van humane incretinehormonen. Hierdoor stijgen de plasmaconcentraties van de actieve vormen van humaan glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) en ‘glucose-dependent insulinotropic peptide’ (GIP), dit leidt tot:

• stimulering van de glucoseafhankelijke insulinesecretie door β-cellen van de pancreas;
• onderdrukking van de glucagonafgifte, waardoor de hepatische glucoseafgifte daalt.

Question 11

Wat is het effect van DPP-4 remmers?

Answer 11

• Plasma GLP-1 hoog houden
• Plasma insuline hoog houden
• Bloedsuikerspiegel laten dalen

Er zijn momenteel geen gegevens op lange termijn gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van GLP-1 analoga en DPP-IV-remmers bij de behandeling van diabetes

Belemmerende factor:
- Klinisch onhandig, grote impact op dagelijks leven
- Werkt alleen als werkzame GLP-1 productie is

Als monotherapie gegeven is de kans op hypoglycemie erg klein; compliantie middel is hoog.

Question 12

Wat zijn de effecten van een Roux-en-Y?

Answer 12

• Maag wordt kleiner, sneller verzadigd
• Uitsluiting van darm- en maag resten
• Veranderde galflow
• Vroege dunne darm blootstelling aan voedsel
• Gedeeltelijke vagotomie
  →effect op de voedselinname: nog na 10 jaar gewichtsverlies
  ghreline omlaag, GLP-1, PYY en insuline gaan omhoog

Question 13

Wat zijn de effecten van een gastric bypass op glucosecontrole en diabetes type 2?

Answer 13

De gastric bypass operatie controleert waarschijnlijk hyperglycemie en hyperinsulinemie door het verminderen van voedselinname en het omzeilen de voordarm, met zijn rijke endocriene respons. Bijgevolg verdient een nieuwe hypothese overwogen en getest: Type 2 diabetes mellitus is te wijten aan een overstimulatie van de alvleesklier door overmatige darm signalen.