1. Pharmacologie Flashcards
(145 cards)
1
Q
Qu’est-ce que l’ostéoporose ?
A
Maladie systémique du squelette caractérisée par une diminution de la résistance osseuse (osseuse), prédisposant aux fractures.
La solidité osseuse reflète l’intégration de la densité (quantité) et de la qualité osseuse.
Fracture hanche typique
2
Q
Quelles sont les 2 principales cibles de la pharmacologoe du système osseux?
A
- Métabolisme phospho-calcique
- Modelage/Remodelage osseux
3
Q
Quel est l’effet des ostéoclastes chez un patient ostéoporotique ?
A
Les ostéoclastes sont plus actifs, entraînant davantage de lacunes de résorption en même temps (unité de remodelage).
Ensuite, la formation d’os dans ces lacunes ne sera pas optimale. A chaque cycle résorption-formation, on perd une certaine quantité d’os.
4
Q
Comment se déroule le remodelage osseux chez un patient normal ? (En très bref)
A
Le remodelage est aléatoire et continu, permettant une restitution complète de la masse osseuse.
5
Q
Quel est l’impact du remodelage chez une femme ménopausée ?
A
Le remodelage excessif conduit à une perte osseuse
6
Q
Quel rôle joue le calcium dans le métabolisme osseux (6)?
A
- Il permet aux os d’être rigides
Il participe aussi à plusieurs fonctions extrasquelettiques telles que:
- la formation d’enzymes
- la contraction musculaire
- la conduction nerveuse
- la sécrétion de vésicule
- la signalisation interC
7
Q
V/F: Un déséquilibre dans n’importe quelle étape du métabolisme phosphocalcique peut déréguler tout le système de régulation.
A
Vrai
8
Q
Quels facteurs influencent les apports alimentaires de calcium (3)?
A
- Taille de la portion
- Teneur en calcium
- Biodisponibilité du calcium
9
Q
Quels produits alimentaires représentent les apports en calcium principaux de l’organisme?
A
Les produits laitiers
Calcium aussi présent dans les végétaux (mais faut en mager des portion BCP plus grandes)
10
Q
Pourquoi le calcium du lait est-il plus biodisponible que celui des épinards ?
A
Le calcium des épinards est complexé avec des acides phytiques.
11
Q
V/F: La vitamine D (calcitriol) possède de nombreux effets sur le corps, en plus de son rôle de régulation du métabolisme phosphocalcique
A
Vrai
12
Q
Quelles sont les sources alimentaires de vitamine D3 (cholécalciférol)?
A
Huiles, poissons gras
Vit D3 = origine animale
Mais relativement peu de sources alimentaires
13
Q
Où la vit D3 est-elle principalement formée?
A
Dans dans notre peau lors de l’interaction avec des UV
14
Q
Quelle est l’origine de la vit D2 (ergocalciférol)? Qu’est-ce qui peut nous en apporter?
A
Origine végétale (≠ D3 animale)
Les médocs ou les champignons peuvent nous en apporter (il nous faut des suppléments dans ce cas parce que c pas ouf l’apport alimentaire)
Les vit D2 et D3 sont ensuite stockées dans le foie
15
Q
Que doivent subir les vitamine D2 et D3 pour être sous leur forme active?
A
2 hydroxylations
16
Q
Quelle est la première étape de la formation de la vitamine D?
A
Hydroxylation dans le foie en position 25
⟹ 25(OH)D (vitamine D de réserve)
17
Q
Où à lieu la seconde hydroxylation de la vitamine D?
A
Dans le rein, en position 1
25(OH)D ⟹ 1,25(OH)2D (calcitriol)
18
Q
Quelles sont les conséquences d’une insuffisance rénale sur le métabolisme phosphocalcique ?
A
Elle peut causer une dérégulation de l’homéostasie phospho-calcique.
19
Q
Quel est le type de vit D qu’on dose en clinqiue et pourquoi?
A
25 hydroxy vitamine D
25(OH)D
Demi-vie longue
20
Q
Qu’est-ce qui stimule la seconde hydorxylation de la vit D dans le rein (3)?
Qu’est-ce qui l’inhibe (3)?
A
Activateurs:
- PTH
- Hypocalcémie
- IGF-1
Inhibiteurs:
- FGF23
- Hypercalcémie
- Vit D active
Aussi boucle d’autorégulation
21
Q
Que fait la vit D active après les 2 hydroxylations?
A
Elle peut exercer son effet sur le tube digestif, c’est-à-dire augmenter l’absorption de calcium.
22
Q
Quels effets a la vitamine D sur les cellules intestinales ?
A
Stimule la synthèse de protéines impliquées dans l’absorption active du calcium et du phosphate.
23
Q
La vitamine D est transportée dans le sang par quoi?
A
Par la vitamin D-binding protein (DBP)
24
Q
La demi-vie de la 1,25(OH)2D vaut combien?
A
Quelques heures
Son dosage n’est donc pas très instructif
25
Demi-vie et utilité de la la 25(OH)D
3 semaines
**Sa concentration sérique représente le statut vitaminique D d’un individu**
## Footnote
25(OH)D = calcidiol = calcifediol
26
Après avoir subi sa deuxième hydroxylation, la 1,25(OH)2D (calcitriol) agit sur des tissus cibles via quel récepteur?
Récepteur de la vitamine D (VDR) situé dans le cytosol de ces cellules
| Rc intraC
27
Effets génomiques de la vitamine D?
Liaison calcitriol-VDR → association au récepteur de l’acide rétinoïque (RXR) → liaison à l’ADN sur des sites spécifiques appelés éléments de réponse à la vitamine D (VDRE) ⟹ stimulant (ou inhibant) ainsi la synthèse de prot
28
Sur quoi le calcitriol agit-il (tissus)?
- Cell intestinales
- Os
- Rein
- Parathyroïdes
29
Effet calcitriol cell intestinales
Simule la synthèse de différentes protéines impliquées dans **l’absorption active du calcium et du phosphate**.
Sans vitamine D, on ne peut pas absorber efficacement du calcium.
30
Effet calcitriol sur os
Stimule la synthèse du:
- **RANK-L** (ostéoblastes): _résorption osseuse_ pour mobiliser du Ca et Pi (afin d’↑ la calcémie)
- **FGF23** (ostéocytes): rétrocontrôle négatif du calcitriol...
31
Effet de la FGF23 stimulée par le calcitriol dans l'os
- **↓ du calcitriol** (par inhibition de la 1-hydroxylase et stimulation 24-hydroxylase)
- **↓ de la réabsorption tubulaire des phosphates** (cotransporteurs Npt2a/Npt2c)
- **Inhibition de la synthèse de PTH** (parathyroïdes)
## Footnote
FGF23 est un rétrocontrôle négatif du calcitriol.
32
Effet calcitriol dans reins
Contrôle l’expression tubulaire de protéines nécessaire à la réabsorption du Ca et Pi
33
Effet calcitriol dans parathyroïdes
Inhibe la sécrétion de PTH
34
Quelle est la cible de réserve de vit D à viser chez patient sain et chez patient ostéoporotique?
- _Sain_: > 50 nmol/L
- _Ostéoporotique_: > 75 nmol/L
## Footnote
Sueils fixés sur la base de données physiologiques et cliniques = seuils pour lesuqles on observe un diminution des irdsques de fractures non-vertébrales, de chutes et de mortalité
35
Qu'entraine une carence en vitamine D au niv des parathyroïdes?
Hyperparathyroïdie secondaire
36
Que provoque une carence en calcium sur les os?
Activation de la résorption osseuse
= permet de libérer du calcium osseux pour corriger la calcémie sanguine
## Footnote
Des anomalies de la concentration plasmatique de calcium ou de calcitriol peuvent donc contribuer à ces anomalies du remodelage.
Or, la minéralisation osseuse (indispensable pour avoir des os normaux) requiert du calcium en grande quantité.
37
Qu'est-ce que la minéralisation primaire ?
Minéralisation survenant **lors du remodelage**
38
Qu'est-ce que la minéralisation secondaire ?
Maturation **lente et graduelle du minéral, augmentation progressive de la calcification avec le temps**
39
**V/F**: Le degré de minéralisation de l’os est proportionnel au remodelage osseux
FAUX: **inversement** proportionnel puisque la minéralisation complète ou secondaire est un processus qui prend du temps)
40
Quels sont les critères de dosage de la 25(OH)D ?
## Footnote
Adéquiates, optimales, induffisance, carence
Valeurs cibles :
* 'adéquates' > 50 nmol/l (20 ng/ml)
* 'optimales' > 75 nmol/l (30 ng/ml)
* Insuffisance : 25-50 nmol/l (10-20 ng/ml)
* Carence : < 25 nmol/l (10 ng/ml)
41
Est-ce qu'on peut compter sur l'apport alimentaire pour la vitamine D ?
Non
42
Quel est l'impact d'une insuffisance en vitamine D sur l'ostéoporose ?
Augmente l'ostéoporose et les fractures (et les chutes), réduit l'efficacité des traitements.
Si déficit en vit D, on a aussi un défaut de minéralisation osseuse (rachitisme/ostéomalacie)
43
Impact d'une insuff en vit D sur les TTT de l'ostéoporose
TTT de l’ostéoporose (inhibiteur de la résorption osseuse) sont **moins efficaces en termes d’épargne fracturaire** s’ils sont administrés à des patients déficitaires en vitamine D
## Footnote
Ces TTT peuvent même être ***dangereux*** si la résorption osseuse est le seul moyen que les patients ostéoporotiques ont pour maintenir une calcémie normale (_l’hypocalcémie réfractaire_ est dangereuse).
44
Que représente la correction d'un déficit vitamino-calcique dans le TTT de l'ostéoporose?
Corriger un déficit vitamino-calcique est un **préalable à la mise sous traitement de fond de l’ostéoporose**
| 1ere règle dans TTT ostéoporose
45
Quelle est la dose quotidienne recommandée de vitamine D pour un adulte ?
800 UI/jour.
| ≈ 20 µg/j
46
Une dose de 800 UI/jour de vit D réduits quels risques?
Réduit les risques de:
- Fracture de la hanche (de 30%)
- Tout autres fractures non-vertébrales (14%)
- Chute. (34%)
47
Est-ce que des doses trop élevées de vit D sont nuisibles au métabolisme osseux ?
Oui:
Augmentation du risque de chute, de fractures surtt chez le sujet âgé...
Donc doses de charges de vitamine D ne sont plus recommandées (prpbalement parce que ça va activer les mécanismes de contre-régulaiton et d'élmination de la vitD)
48
Un déficit profond et prolongé en vitamine D provoque quoi?
D'importants défauts de minéralisation osseuse varibales chez l'enfant vs chez l'adulte
## Footnote
Minéralisation = processus physico-chimique PASSIF (≠ remodelage = cellulaire dynamique)
49
Quels sont les effets d'un déficit profond et prolongé en vitamine D chez l'enfant ?
**Rachitisme**, défaut de minéralisation osseuse sur les os et les cartilages de conjugaison (_croissance compromise_).
Les os sont déformés de façon caractéristique (arrondis).
50
Quels sont les effets d'un déficit profond et prolongé en vitamine D chez l'adulte ?
**Ostéomalacie** (os mous), défaut de minéralisation osseuse sur un os adulte
On peut observer en radio des petites fissures corticales appelées stries de Looser-Milkman
51
Dans le cas de l'ostéomalacie et du rachitisme, l'os est majoritairement composé de quoi?
De **matrice ostéoïde non-calcifiée**
52
Quel est l'impact du manque de calcification chez les patients atteints d'ostéomalcie/rachitisme? (5)
Provoque:
- des douleurs squelettiques
- une ↓ majeure de la densité minérale osseuse
- une ↓ de la concentration plasmatique en vitamine D
- une hypocalcémie
- une ↑ de la phosphatase alcaline (favorisant la minéralisation osseuse)
53
Les troubles de la minéralisation surviennent dans trois cas différents, lesuquels?
- **Carences en vitamine D ou en calcium** (aquise)
- **Résistance à la vitamine D** (générique)
- **Rachitismes hypophosphatimiques** (génétique/aquise)
| Apprendre schéma:
54
Dans quels cas a-t-on des carences en vit D ou en calcium?
Trouble nutritionnel sévère
55
Dans quel cas développe-t-on une résistance à la vitamine D?
Mutation du VDR ou des enzymes d’hydroxylation:
Trouble d’origine génétique (rachitisme vitamine D résistant)
56
Quelles sont les origines possibles du rachitisme hypophsphatémique?
Origine génétique ou tumorale (tumeur produisant énormément de FGF23 ou autre phosphatonine)
## Footnote
En fonction de l’étiologie du rachitisme, son traitement peut être très différent!
57
Quelles sont les 2 grandes catégories de rachitisme (donner les sous catégories pour chacun)
- **Vit D-sensible** = carentiel
- **Vit D-résistant** = psoeudo-carentiel ou hypophospahtémique
58
Quelles sont les 2 mutations génétiques possibles pouvant mener à un rachitisme vit D-résistant psoeudo-carentiel?
- Mutation de la 1⍺-hydroxylase
- Mutation du VDR
59
Quelles sont les mutations génétiques possibles pouvant mener à un rachitisme vit D-résistant hypophosphatémique?
Mutations de PHEX, FGF23...
60
Comment on traite un rachitisme vit D-dep carentiel?
Vitamine D ± Ca
## Footnote
Supplément Ca: alimentation ou supplément 500-1000 mg/j (supplément souvent combiné à la vit D en 1 chachet)
61
Comment on traite un rachistisme dû à mutation de la 1⍺-hydroxylase?
Calcitriol ou Dérivés 1α (OH)vit D
## Footnote
Loguique puisqu'on a une mutation de l'ez qui permet l'activation de la vit D
62
Comment on traite un rachitisme du à une mutation du DVR?
Ca + Vitamine D fortes doses
63
Comment on traite un rachitisme vi D-résistant hypophophatémique (mutation FGF23, PHEX...)?
Ph + Calcitriol ou dérivés 1α (OH)vitD
Burosumab (Ac anti-FGF23)
64
Sur le plan biologique, donner une caractéristique physiologisque importante des troubles de la minéralisation osseuse
Augmentation de la phosphatase alcaline
## Footnote
Indépendament d'autres perturbations du bila hépatique of course
65
Complêter:
66
Est-ce qu'on supplémente le phosphate?
Non, notre alimentation est tellement riche en phosphate que pas besoin
67
Décrire les 5 étapes du processus de minéralisation osseuse lors du remodelage
1. Initation du remodelage: OB sécrète RANKL
2. RANKL active la différencation des OC
3. OC résorbent l'os
4. OC libèrent des facteurs de la matrice qui stimulent la diff des OB
5. OB synthétise la matrice protéique, l'ostéoïde puis il y a minéralisation
68
Résorption osseuse est principalement régulé par quoi?
Les taux de:
- RANKL
- MCSF
- OPG
69
Que sécrètement les ostéocytes pour pour inhiber la formation osseuse?
- Scléostine
- Dkk1
70
L'ostéocyte est le big chef d'orchestre qui régule la résorption et la formation osseuse de surface en fonction de quoi?
En fonction des **contraintes mécaniques**
Contrainte mécanique: activation de la formation osseuse en inhibant l'expression de la scléorstine
71
Chez un patient atteint d'ostéoporose pourquoi a-t-on une accélération de la perte osseuse?
Bcp plus de remodelage par unité de surface
Comme à chaque remodelage on a une plus grande résorption que formation, on perd un peu d'os à chaque remodelage: balance négative conduit à la perte osseuse
72
Que se passe-t-il en post-ménaupose?
Remodelage/résoption osseuse activée sur le versant **endorcortical** principalement, non compensé par remadellage osseux/gain d'os (y'a pas d'apposition périosté pour compenser)
⟹ Perte corticale nette
Bcp plus accentué en post ménaupose qu'en péri-ménopause
73
Quelles sont les cibles potentielles pour le traitement de l'ostéoporose ?
Œstrogènes, RANK-L, cathepsine K, ostéoclaste, PTH, sclérostine.
## Footnote
Après avoir rétabli des concentrations normales en calcium et en vitamine D, on vise ces cibles potentielles
74
Quelles sont les principales anomalies génétiques conduisant à un phé otyppe osseux?
- Ostéoporose
- Pynodisostose
- Sclérostérose
- Sclérostérose 2
- Maladie de Vn Buchem
75
Quelles sont les 2 grandes catégories de TTT de l'ostéoprose?
- Inhibiteurs de la résorption osseuse (antirésorbeurs)
- Anaboliques osseux (ostéoformeurs)
76
Donner 4 inhibiteurs de la résorption osseuse (4)
- **TTT hormonal de la ménopause**
- **SERM** → Raloxifène (po)
- **Bisphosphonates** → Alendronate (po), Risedronate (po), Ibandronate (po/iv), Zoledronate (iv)
- **Anticorps anti-RANKL** → Denosumab (sc)
77
Donner 3 anaboliques osseux
- **Teriparatide** → Fosteo, Terrosa, Movymia, Sondelbay, Teriparatid-Mepha
- **Abaloparatide** → Tymlos
- **Anticorps anti-Slérostine** → Romosozumab (sc)
78
Quel est le rôle des œstrogènes dans le traitement de l'ostéoporose?
Ils bloquent les ostéoclastes à de nombreux niveaux de régulation et freinent la perte osseuse post-ménopausique.
79
Lister toutes les fonctions des oestrogènes dans le TTT de l'ostéoporose (4)?
- Inhibition de la voie du RANK-L
- Stimulation de l’entrée en apoptose des ostéoclastes (libération de fact protecteurs comme TGF-β...)
- Inhibition de l’entrée en apoptose des ostéoblastes
- Inhibition des facteurs pro-résorption osseuse...
## Footnote
En donnant des œstrogènes après la ménopause, on rétablit cette inhibition. Ainsi, on **freine la perte osseuse post-ménopausique**.
80
À qui administe-t-on des oestrogènes (antirésorbeurs)?
Quand l'éviter?
Typiquement **à une femme souffrant de nombreux effets secondaires post-ménopausiques** (+ état de carence oetrogénique), comme d’intenses bouffées de chaleur (et on profitera de l’effet positif sur les os).
On évitera de donner ce traitement à une femme bien après sa ménopause à cause d’une balance bénéfice-risque peu convainquant (à cause du risque thromboembolique notamment).
81
Qu'est-ce qu'un SERM ?
= ***« Selective estrogens receptor modulator »***
Molécules qui se lient aux récepteurs des œstrogènes (ER⍺ et ERβ) avec des effets agonistes ou antagonistes sur le récepteur qui diffèrent selon les tissus.
| Tamoxifène, raloxifène
82
Lors de cancer du sein hormono-dépendant, on utilise du __.
Lors de l’ostéoporose, on préfère le __.
- Tamoxifène (sein)
- **Raloxifène** (os, système CV)
| Agonistes
83
On utilise le raloxifène principalement sur qui? Pourquoi?
Sur **les femmes ayant une ostéoporose peu importante (l’effet du médicament est mineur), prédominant sur l’os trabéculaire et en postménopause précoce**.
## Footnote
ANtagoniste sein: petit effet préventif du cancer du sein hihi
84
Contrindication du raloxifène (et mabe taloxifène?) ?
Ces TTT sont contre-indiqués lors d’antécédents thromboemboliques.
85
Complêter:
86
Le raloxiphène march mieux sur l'os cortical ou trabéculaire?
Trabéculaire
## Footnote
Surtt que c le trabéculaire le premier endommagé en début d'ostéoporose
87
Pour qui les biphosphonates ont-ils une très grande affinité ?
**Pour les cristaux d'hydroxyapatite**
## Footnote
L’affinité est variable en fonction de la composition de R1 et R2.
88
Que font les biphosphonates?
Ils s’accrochent sur la matrice osseuse, en particulier sur les zones en train d’être remodelées.
Les biphosphanates progressent ensuite à l’intérieur de la matrice osseuse: leur effet dure très longtemps après l’arrêt du TTT = **effet rémanent du TTT**
| Antirésobeurs
## Footnote
*Fixation du BiPi sur surface de remodelage + inclusion dans matrice osseuse*
89
Quels sont les types de biphosphonates utilisés dans le traitement de l'ostéoporose (4)?
Amino-biphosphonates comme:
- l'**alendronate** (per os, 1x/sem)
- le **risedronate** (per os, 1x/sem)
- l'**ibendronate** (per os, 1x/mois ou par IV, 1/3mois)
- le **zoledronate** (par IV, 1x/an)
90
Expliquer le processus des la résorption osseuse et l'impact des amino-phosphates dessus
Lorsqu’un ostéoclaste débute une phase de résorption osseuse, il va digérer des fragments osseux (HCl puis cathepsine K) dans la lacune de résorption. Ensuite, l’ostéoclaste les endocytosera via ses microvillosités et les exocytosera vers l’espace interstitiel.
Cependant, **si des amino-phosphonates (BiPi) se trouvent dans la matrice digérée, l’ostéoclaste en absorbera également. L'internalisation du BiPi permet d'inhiber toutes les fonctions des OC (perte de la bordure en brosse, des propriétés sécrétoires...: inhibition de la prylisation des small GTPases) car inhibtion des voies métaboliques des OC ⟹ APOPTOSE DES OC**.
91
Rôle des aminophosphonates?
Altèrent les fonctions des ostéoclastes et promeuvent leur apoptose
92
Comment les biphosphonates affectent-ils les ostéoclastes ?
Inhibent complêtement la voie du mévalonate mévalonate *(à un autre niveau que les statines)*, indispensable au métabolisme des ostéoclastes.
En effet, les ostéoclastes ne réussissent plus à prényler les petites GTPases : **il dysfonctionne, perd son cytosquelette et finit par entrer en apoptose**.
93
Quel est l'effet des biphosphonates sur la minéralisation osseuse ?
Favorisent de manière transitoire une balance positive dans les unités de remodelage osseux (BMU).
94
Expliquer comment les biphosphonates favorisent la balance positive transitoire dans les unités de remodelage osseux
La résorption est normalement couplée à la formation d’os. La mort des ostéoclastes diminuera ainsi l’activation des ostéoblastes.
Cependant, il y aura un temps de latence entre la diminution d’activité des ostéoclastes (rapide) et la diminution de l’activité des ostéoblastes (lente).
95
Que permet la diminution du trun-over osseux engendré par les biphosphonates?
Permet d’optimiser la minéralisation osseux (minéralisation secondaire)
96
L'histomorphométrie osseuse sur des biopsies transiliaques de patients traités par bisphosphonates démontre quoi sur le role de diminution du trun-over par les biphospohonates?
Démontre une diminution de la fréquence d'activation des BMU, conduisant à une **homogénéité de la minéralisation**
97
Quel est le rôle du RANK-L dans la perte osseuse ?
Une ↑ de la production de RANK-L induit une **perte d'os trabéculaire et cortical** (par augmentation du nombre d’ostéoclastes, en stimulant leur différenciation).
98
Quel est l'effet de l'ostéoprotégérine (OPG)?
Inhibe l'action du RANK-L en le chélatant.
## Footnote
Ainsi, la surexpression d’OPG augmente la masse et la résistance mécanique osseuse.
99
Qu'est-ce que les phosphonates et quel est leur effet sur les BMU?
Les phosphonates démontrent une diminution de la fréquence d'activation des BMU, conduisant à une homogénéité de la minéralisation
## Footnote
BMU signifie unités de remodelage osseux.
100
Quel est le rôle du RANK-L et de l'ostéoprotégérine dans la perte osseuse?
Une augmentation de la production de RANK-L induit une perte d’os trabéculaire et cortical. L’ostéoprotégérine inhibe l’action du RANK-L
## Footnote
RANK-L stimule la différenciation des ostéoclastes.
101
Quel est le mécanisme d'action du dénosumab?
Posologie?
Le dénosumab un **anticorps monoclonal humain**, se fixant au RANK-L pour l’incapaciter (mime l’OPG).
Il **inhibe le dévleoppement, la fonction et la survie des ostéoclastes**.
Il est donné par IV, 1x/6mois.
| OPG-like
## Footnote
Il mime l'ostéoprotégérine.
102
Vrai ou Faux: L'action du dénosumab est entièrement réversible.
Vrai
## Footnote
Contrairement aux biphosphonates, dont l'action n'est que très lentement réversible.
103
La différence du mode d’action entraine une différence majeure entre le dénosumab et les biphosphonates, expliquer.
L'action du _dénosumab_ est **entièrement réversible**, alors que celui des _biphosphonates_ n’est que **très lentement réversible**
104
Donner la différence de l'impact de l'arrêt d'une TT biphosphonate vs dénosumab
| Antirésobeurs
Lors de l’arrêt d’un _biphosphonate_, **l’effet antirésorbant persiste plusieurs années** et s’amenuise lentement.
⟹ _Effet plateau_
En revanche, l’arrêt du _dénosumab_ entraîne un **effet rebond immédiat**, provoquant une résorption supranormale temporaire. Ensuite, le taux de résorption revient à la normale en quelques mois.
⟹ _Effet continu_
***Ainsi, le bénéfice du dénosumab n’existe que lors de la prise du TTT.***
## Footnote
Dénosumab: injection sous-cutané tous les 6 mois, si pas d'injection au 7ème mois, perte osseuse rapide
105
Qu'est-ce que la calcitonine et quel est son effet sur l'os (3)?
La calcitonine est une **molécule sécrétée par les cellules C de la glande thyroïde**.
Elle entraine une **diminution de la calcémie** (rien et os), une **action antalgique centrale** (fracture de vertèbre) et une **↓ de l’activité des ostéoclastes**.
Effet dure slmnt quelques jours
| PAS UN TTT DE L'OSTÉOPROSE
## Footnote
Pas à retenir vrmnt
106
Utilisation clinique de la calcitonine
| Antirésorbeur
Elle n’est aujourd’hui plus utilisée contre le traitement de l’ostéoporose, parce qu’elle n’est pas très efficace.
On l’utilise dans le **TTT des hypercalcémies ou des algodystrophies**.
107
Donner tous les antirésorbeurs (5)
- Œstrogènes
- SERM
- Biphosphonates
- Dénosumab
- Calcitonine
108
Donner tous les ostéoformateurs
- Teriparatide/Abaloparatide
- Romosozumab
109
La formation osseuse peut être stimulée via quoi (2)?
- Le **remodelage** (couplage résorption et formation) → vise lr rc de la PTH surtt
et/ou
- Directement via le **modelage osseux** (formation de nouvel os, indépendamment localement et temporellement de la résorption) → Romosozumab
| Peut être combinaison des 2
110
Quel est le principal traitement anabolique osseux disponible?
Le teriparatide est le principal traitement anabolique osseux
| Stimulation du remodelage
## Footnote
Il s'agit d'un analogue de la PTH.
111
Nom du rc à la PTH
PTH1R
112
Différence entre PTH (parathoramone humaine) et PTHrp (Parathormone-related peptide)
- _PTH_: 84 AA
- _PTHrp_: 139 à 173 AA
Les 34 premiers acides aminés de la PTH et de la PTHrp sont très similaires, ce qui explique leur capacité à interagir avec le même récepteur, le récepteur PTH1R.
113
Différence Tériparatide et Abaloparatide
- _Tériparatide_: fragment recombinant de la PTH
- _Abaloparatide_: analogue de la PTHrp qui partage 41% d'homologie avec la PTH 76% d'homologie avec le PTHrP
Les 2 contiennent les 34 premiers AA respectivement de la PTH ou de la PTHrP
⟹ induction de voies métaboliques comme la Wnt/β-caténine
114
Différence entre l'action de la PTH
- Sur une longue période
- Pics de PTH (faibles doses)
- La PTH stimule la **résorption** d’os lorsque sa concentration plasmatique est élevée sur une longue période (comme lors d’hyperparathyroïdies)
- Des pics de PTH (à faible dose) favorisent la **formation osseuse**
115
Lorsqu'on donne de la PTH encontinu, la blance penche de quel côté?
Stimulation du moedelage osseux et donc de RANKL (et ↓ d'OPG)
⟹ ↓ masse/force muscu et ↑ calcium sérique (car résorption)
116
Quels est l'effet global de l'addminisatration des la PTH/PTHrp intermittente?
Conservation de la stimulation de la voie ostéoblastique pour la formation osseuse mais l'activation de la résorption osseuse est bcp plus faible que l'activation de la formation osseuse
La Balance est en faveur de la formation osseuse
117
Impact de l’injection de petites doses de PTH de façon intermittente
**Augmente le remodelage et la formation osseuse dans l’os trabéculaire et endocortical, mais pas dans le zone périostée** (ce qui montre que le Teriparatide augmente le remodelage mais peu le modelage)
118
Présentation et posologie du Teriparatide
Stylo injectable, à utiliser 1x/jour (durée maximale de 2 ans de traitement).
Après 18-24 mois de traitement, un TTT antirésorbeur prend le relais
119
Quel effet prédomine lors d’injections intermittentes de petites doses de PTH?
- **Stimule la différenciation et la prolifération des ostéoblastes** et **inhibent leur apoptose**
- **Diminue la production de sclérostine par les ostéocytes** (provoquant normalement l’inhibition de la différenciation des ostéoblastes)
## Footnote
Elle diminue aussi la production de sclérostine.
120
Quel est l'effet de l'injection intermittente de petites doses de PTH?
Elle augmente le remodelage et la formation osseuse dans l’os trabéculaire et endocortical
## Footnote
Mais pas dans la zone périostée.
121
Quel effet prédomine dans une situation d’hyperparathyroïdie chronique?
PTH **stimule la résorption osseuse** en augmentant la production de RANK-L et en inhibant la production d’ostéoprotégérine (OPG) par les ostéoblastes
122
Rôle de la PTH sur les ostéocytes
Elle inhibe l’expression de la sclerostine par les osteocytes
123
De quoi dépend la résistance mécanique d'un os? (3)
- de sa masse
- de sa microarchitecture
- de son diamètre
124
Impact du modelage sur le résistance de l'os
L’augmentation du modelage (cad l’augmentation de la quantité d’os au niveau périosté) **augmente donc la résistance de l’os**
125
Qu'est-ce qui inhibe le modelage osseux?
Le principal facteur inhibiteur du modelage osseux est la sclérostine, sécrétée par les ostéocytes
## Footnote
La sédentarité favorise la sécrétion de RANK-L.
126
Quand la sécrétion de sclérostine est-elle diminuée?
Lorsque **l’os subit des contraintes mécaniques** (activité physique), permettant à l’os de s’adapter à ces contraintes (stress).
*Il faut donc promouvoir l’activité physique en charge afin de solidifier les os!*
127
Rôles de la sclérostine?
## Footnote
Impact de la sédentarité du coup?
- Stimule légèrement la sécrétion de RANK-L
- Inhibe légèrement la sécrétion de OPG
Ainsi, elle joue également un rôle dans le remodelage
Inhibée dans la cas ù on applique des contraintes sur l'os
## Footnote
De ce fait, la sédentarité favorise la sécrétion de RANK-L et inhibe la sécrétion de OPG – favorisant donc la résorption osseuse.
128
**V/F**: L’ostéocyte contrôle le modelage et une partie du remodelage de l’os en surface, via sa sécrétion de sclérotine
Vrai
129
Quel est l'effet de l'inhibition de la sclérostine sur la formation osseuse?
L'inhibition de la sclérostine provoque:
- ↑ de la formation d’os
- ↓ de la résorption osseuse (effets indirects sur les ostéoclastes)
= découplage de résorption avec la formation osseuse!!!
## Footnote
Via la voie de signalisation Wnt.
130
Qu'est-ce que le Romosozumab et quel est son effet?
Inconvénient?
Le Romosozumab est un **anticorps anti-sclérostine** qui a un effet pro-formation d’os, mais cet effet est transitoire
## Footnote
En effet, dès 3-6 mois, les mécanismes de contre-régulations prennent le relais et font perdre la masse osseuse gagnée avec le TTT.
131
Particularité du Romosozumab?
Stimulation de **modelage** osseux en DÉCOUPLANT le modelage avec un frein de la perte osseuse du cp
## Footnote
Effet de modelage osseux supplémentaire
132
Donner le marquer de formation osseuse à connaître
P1NP
133
Qu'est-ce qu'on doit faire au bout d'un certaint moment quand on a prescrit du Romosozumab?
On interrompt alors le traitent après quelques mois et on le remplace avec un antirésorbeur!
134
Comparer les effets du Teriparatide et du Romosozumab.
_Teriparatide_:
Provoque une augmentation du remodelage, mais n’affecte pas le modelage: il **augmente beaucoup la formation osseuse et légèrement la résorption osseuse**.
⟹ Le bilan net est une _formation osseuse accrue_
_Romosozumab_:
Provoque une augmentation du modelage, et légèrement du remodelage: il **augmente la formation osseuse et réduit la résorption osseuse**.
⟹ Le bilan net est une _formation osseuse accrue_
## Footnote
Les deux entraînent une formation osseuse accrue.
135
Quel médoc à la plus grosse fenêtre anabolique entre le Teriparatide et le Romosozumab
Le Romosozumab
*car stiumule la formation osseuse ET diminue la résorption*
Diminution des fractures plus importante qu'avec un antrirésorbeur aussi!
136
**V/F**: Le résultat obtenu avec 1 an de traitement par Romosozumab est le même que celui abtenu après 5 ans de traitement au Denosumab (en terme de gain densitométrique)
Vrai!
On combine les 2 (1 an de chaque) et en 2 ans de traitement on obtient 7 ans d'équivalence de TTT au Denosumab
= Réservé aux ostéoporoses les plus sévères
## Footnote
Si arrêt de TTT: perte de la masse osseuse (importance des séquences de TTT)
137
Quand on combine l'anabolique et l'anti-résorbeur, lequel on donne en premier dans la séquence?
On commence par l'**anabolique** ppur avoir une meilleure prévention des fractures!
1. Anabolique
2. Consolidation par un antirésorbeur
138
Après la prise d’un ostéoformateur, on donne quoi? Pourquoi?
On donne un **antirésorbeur** pour garder les bénéfices de l’ostéoformateur sur le long terme
139
Quand doivent être dosés les maqueurs du remodelage osseux?
Dosage le matin avant 9h à jeun
| Condition pré-analytiques!
140
Donner les 3 principaux marqueurs osseux
- CTX
- P1NP
- Phosphatases alcalines osseuses (insuf rénale)
141
Pourquoi utilise-t-on le marqueur CTX?
Moritorage des TTTT
Diminution sous inhibiteur de la résorption osseuse (cible sous traitement = norme des femmes pré-ménopausées)
- Observance et absorption digestive du bisphosphonate oral
- Rémanence de traitements antérieurs
- Surveillance du remodelage osseux après l’arrêt d’un traitement (rebond)
142
Rôle du marqur P1NP?
Permet deévaluer la réponse anabolique osseuse car PINP augmente sous teriparatide et romosozumab
143
TTT de l'ostéoporose, mesures générales (4)
- Apports en **calcium and vitamine D**
- **Nutrition** (calcium, protéines++)
- Correction/traitement des **facteurs de risque modifiables ou causes secondaires**
- Prévention du risque de **chute**
144
Rappelet les quatités d'apport en calcium et vit D quand on est sous TTT de l'ostéoporose (dose des suppléments en gros)
- _Calcium_ (alimentaires + suppléments) 1000-1200 mg/j
- _Vitamine D_ 800-1200 UI/j → objectif >75nmol/l
145
Donner 3 moyens de correction/traitement des facteurs de risque modifiables ou causes secondaires
- Exercice physique en charge
- Eviction tabac et alcool
- TTT d’une cause secondaire (hyperparathyroïdie, malabsorption, épargne cortisonique…)
| Adapter à l'âge
