mecanisme de réparation de l'adn Flashcards
modification qui n’alterent pas la courbure de l’adn
Origine endogène (modification spontanée)
-> Sites abasiques: rupture le plus souvent spontanée de la liaison glycosidique entre la base
et le désoxyribose
-> Désaminations de bases
-> Modifications oxydatives des bases
-> Méthylations accidentelles de bases
oxydation
production de ROS= espèces réactives de O2
ex. O2-/ H2O2 / ̇OH
La plus fréquente: 8-oxoguanine => appariement possible avec adénine
alkylation
méthylation
Méthylation de l’ADN en présence de SAM : S adénosyl-méthionine (co-enzyme des méthyltransférases)
SAM peut générer jusqu’à 4000 N7-méthylguanine, 600 N3-méthylguanine par cellule et par jour!
Modifications qui altèrent la courbure de l’ADN
Origine exogène (modification induite)
-> Dimères de pyrimidines ou de purines par liaison covalente entre 2 bases adjacentes provoqués
surtout par les U.V
-> Adduits formés par réaction avec des composés génotoxiques
-> Cassures double brin résultant de l’action de radiations ionisantes ou des agents anticancéreux
Réparation par réversion directe
Prise en charge des bases alkylées : ADN alkyl-transférase
Exemple : O6-méthyl-Guanine
MGMT= méthyl-guanine méthyl-transférase et va reccuperer le groupement methyl
Transfert irréversible sur
groupement thiol de Cys de MGMT: « enzyme suicide »
Application thérapeutique:
reparation par reversion direct
potentialisation d’un médicament anti-cancéreux
- > Niveau d’expression élevée de MGMT=> risque de résistance au traitement
- > Association témozolomide avec substrat MGMT pour « saturer» l’activité MGMT dans les cellules tumorales => gain d’efficacité!
Réparation par excision de base
generalité
le seul nucléotide manquant est remplacé
Réparation par excision de base
pour qui
Anomalies réparées par le système BER
• désamination de bases
• bases oxydées : 8-oxo-guanine
• alkylation
Réparation par excision de base
mécanisme
1-La base endommagée est reconnue par une ADN glycosylase, qui est spécifique pour chaque base. Elle va être excisée
2. Le site abasique va être clivé
3. Les extrémités 3’ et 5’ du site avec un nucléotide manquant vont être préparés pour l’insertion du nouveau nucléotide
(notamment grâce à la protéine PARP1)
4. Insertion du nouveau nucléotide par polymérisation
5. Ligation des extrémités pour assurer la continuité du brin d’ADN
Réparation par excision de nucléotide
pour qui
Anomalies réparées par le système NER
• Dimères de thymine
• Adduits génotoxiques
• Cassures simple brin
Réparation par excision de nucléotide
mecanisme
- > reconnaissance par XPC
- > ouverture de la double hélice par des hélicases
- > Incision de la double hélice par les endonucléases XPF (ERCC1) et XPG (ERCC2)
- > reconstitution de la partie excisée par la polymérase epsi ou delta
Réparation par excision de nucléotide
cancérologie
surexpression de ERCC1 (carcinomes ovariens) =
facteur de résistance au cisplatine
Développement de stratégie thérapeutique en associant la trabectine qui interfère avec le NER
La réparation des cassures double brin
cause
role
consequence
• Causes : radiations ionisantes, expositions toxiques, anomalies de réplication, métabolisme oxydatif endogène, agents alkylants
• Cassures double brin ont un rôle physiologique dans la division cellulaire :
méiose > recombinaison
• Conséquences majeures : instabilité chromosomique et grands réarrangements
La réparation des cassures double brin
Deux mécanismes
- > Recombinaison non homologue (non-homologous end joining, NHEJ)
- > Recombinaison homologue (homologous recombinaison repair, HRR)
Jonction d’extrémités non homologues
- Les extrémités de la cassure vont être préparées pour le raccord
- Excision des nucléotides qui “dépassent”
- Ligation des extrémités
