Ag-Specifieke receptoren

Question 1

B-cellen

Answer 1

Gevormd in het beenmerg en rijpen hier uit. In dit proces wordt een receptor gevormd waarmee ze uiteindelijk in de periferie antigenen kunnen gaan herkennen en bij kunnen dragen aan de humorale respons door het vormen van plasmacellen.

Question 2

Antistoffen

Answer 2

Als het ware uitgescheiden B-cel receptoren.

Binden aan antigenen.

Question 3

T-cellen

Answer 3

Ontstaan in het beenmerg, maar rijpen verder uit in de thymus.
Vanuit daar worden ze gedifferentieerd naar Th-cellen, Tc-cellen en Tm-cellen.
Deze dragen bij aan de cellulaire respons om vervolgens microben of virus geïnfecteerde cellen te doden.

Question 4

Antigeenreceptor/ antistof opbouw

Answer 4

Minimaal 2 verschillende soorten ketens: zwaar en licht.
+2 identieke Ig zware ketens (IgH) – Isotypen IgM, IgD, IgA, IgE, IgG
+2 identieke Ig lichte ketens (IgL) – van het Igk of Igd isotype.
Alle ketens hebben een deel dat voor elke immunoglobuline of t-cel constant is.
Aan de buitenkant van de moleculen vind je de variabele domeinen, die zorgen voor de antigeen-specificiteit.

Receptormoleculen hebben aan hun uiteinde 3 CDR’s per keten.
–> 2 bindingsplaatsen op een antistof = hypervariabele regio’s –> 6 plaatsen totaal.

Question 5

Complementarity Determining Region (CDR)

Answer 5

‘Lusjes’ aan de uiteindes van receptormoleculen die bepalen welke moleculen kunnen worden gebonden. 3 per keten.
VDJ genen coderen voor CDR’s.

Question 6

VDJ recombinatie

Answer 6

DNA herschikking die alleen voorkomt bij B- en T-cel receptoren.
Zorgt voor de unieke variatie in de variabele domeinen van de receptoren.
-Veel V genen
-Veel D genen
-Een aantal J genen bestaan.

Question 7

B-cel receptor gencomplexen: VDJ genen

Answer 7

3 verschillende soorten ketens:
-IGH-gen; voor de zware ketens, dus VH DH JH
-IGK en IGL-genen; voor de lichte ketens, dus alleen V en J segmenten, wat ze iets minder divers maakt.
Ze ondergaan in de lymfeklieren nog somatische hypermutaties.

Question 8

T-cel receptor gencomplexen: VDJ genen

Answer 8

TCRA en TCRD: Het delta gen is binnen het alfa gen gelegen. Op het moment dat TCR-alfa herschikt van een V aan een J gen wordt de delta locus verwijderd.
–> Hierdoor kunnen de alfa-bèta en gamma-delta receptoren nooit tegelijk tot expressie worden gebracht.

TCRG: ook wat simpeler, alleen V en J segmenten.

Question 9

Hoe wordt er nog een extra laag van diversiteit bereikt?

Answer 9

Knip en plak deleties van een aantal baseparen + willekeurig aantal inserties.
-De CDR3 regio ligt voornamelijk binnen de junctional region van de gen herschikking, en is dus uitermate variabel.

Question 10

Voorwaarden aan genherschikking

Answer 10

Er moet uiteindelijk wel nog gecodeerd worden voor een eiwit, maar door alle herschikkingen kunnen er dingen gebeuren die je niet wilt.
-Het moet een in-frame en intact eiwit zijn.
Cruciaal hiervoor zijn het begin van het V-gen en het eind van het J-gen, aangezien die de structuur van de antistof bepalen, en de rest alleen maar een lus vormt.
Ook wil je niet dat er door deleties en inserties een stopcodon wordt gevormd.

Question 11

Het TCR-delta gen

Answer 11

Dit geen gebruikt niet 1 delta gen, maar 2 dus heeft het meer koppeling sites –> grotere diversiteit.

Question 12

Somatische hypermutaties

Answer 12

Gebeuren alleen bij b-cellen in de lymfeklieren, niet bij t-cellen.
Vinden met name plaats in de CDR’s
–> Nog grotere affiniteit voor bepaalde antigenen.

Question 13

RSS-sequenties (Recombination Signal Sequences)

Answer 13

Liggen net naast de VDJ-genen.
Kunnen herkend worden door het RAG1/RAG2 complex die een knipje aanbrengen net tussen de RSS en het V/J gen (dubbelstrengs breuk) en die worden vervolgens naar elkaar toegebracht –> VDJ genen komen bij elkaar.
Het is bijvoorbeeld een sterk geconserveerd stukje non-coding DNA met een spacer en dan weer een stukje DNA.
Hierbij worden TRECs gevormd.

Question 14

RAG

Answer 14

Recombinatie activerende genen

Question 15

TREC/ TCR signal joint

Answer 15

Een uniek bijproduct (excisie cirkel) die wordt gevorm bij recombinatie van een naïve t-cel receptor.
Het stukje dat overblijft, dus tussen de genen uit wordt gehaald, en een cirkel vormt.
Kan eventueel ook een B-cel excisie receptor zijn.
Worden niet verdubbeld bij cel-duplicatie.
Als er geen TRECs aanwezig zijn geeft dat aan dat er geen T-cellen worden gevormd (immuundeficiëntie).

Question 16

Welke ziekten zouden kunnen ontstaan als IG en TCR herschikkingen niet goed verlopen?

Answer 16

Immuundeficiënties omdat er echt sprake is van een gemis aan b- of t-cel receptoren.

Question 17

Primaire lymfoïde organen

Answer 17

Beenmerg en thymus.

Question 18

Thymus

Answer 18

Specifiek voor t-cel ontwikkeling en wordt ook al vroeg aangelegd met de epitheliale thymusaanleg.
Ontwikkelt zich pas echt wanneer de eerste prothymocyten binnentreden.
-De interactie tussen de epitheliale thymuscellen en de prothymocyten is echt cruciaal voor de uiteindelijke vorming van een functionele thymus.
Medulla: lichtbevolkt met cellen.
Cortex: dichtbevolkt met cellen.

Prothymocyten komen via bloedvaten eerst de cortex binnen door de cortico-medullaire junction waarna ze eerst omhoog gaan en langzaam differentiëren. Dan weer naar beneden en dalen ze verder af, waarbij de 1e selectie plaatsvindt. Dan naar de medulla waar verder wordt geselecteerd en vanuit daar verlaten ze de thymus als rijpe t-cel.

Er wordt hier ook geprolifereerd: er komen weinig cellen de thymus binnen en er komen er veel uit.

Question 19

Stadia T-cel ontwikkeling

Answer 19

Dubbel negatieve t-cellen van DN1-4; op weg naar boven.
Dubbel positieve thymocyten; op weg naar beneden.
Enkel CD4+ of enkel CD8+; rijpe thymocyten.

Question 20

T-cellen ontwikkelen zich in een epitheliaal stromaal netwerk

Answer 20

Een soort spons waarin kleine thymocyten constant contact maken met de epitheelcellen die de structuur vormen.

• Zo worden signalen tot ontwikkeling ontvangen.
• Zo wordt gecheckt of de gevormde receptor wel goed is.

Question 21

Welk type is een CD4+ cel?

Answer 21

T-helpercel

Question 22

Welk type is een CD8+ cel?

Answer 22

Een cytotoxische T-cel

Question 23

Wanneer wordt CD3 tot expressie gebracht?

Answer 23

Bij onrijpe T-cellen. Eerst CD3- en dan CD3+ (DN -> DP).

Question 24

Structuur in de ontwikkeling van T-cel receptoren

Answer 24

Er is een hiërarchie.

1. Het TCRD gaat herschikken: D-D/V-D, gevolgd door een complete herschikking: V-D-J
2. . TCRG gaat aan, gamma herschikking wordt in gang gezet: V-J
   - -> Deze 2 componenten zouden al een receptor kunnen vormen –> Gamma-delta positieve cel.
3. Een extra herschikking vindt plaats als het niet goed is gegaan: Op TCRB wordt V-D gemaakt gevolgd door V-D-J.
4. Het delta-locus wordt verwijderd door een V-J alfa herschikking (TCRA)
   - -> alfa-bèta positieve cel.

Een cruciaal checkpoint ligt na de vorming van de bèta keten; deze wordt meteen getest in de pre-t-cel receptor, omdat er in de voorloper t-cellen al een pre-T-alfa aanwezig is.
+Bij alle voorlopercellen hetzelfde
Als de gevormde bèta keten nu al een functionele receptor kan vormen met de alfa en er signalering vandaan komt, wordt het toegestaan dat de cel verder differentieert om alfa te gaan herschikken.
Gaat het niet goed, gaat de cel dood.

Question 25

Hiërarchie in het beenmerg

Answer 25

Antigen onafhankelijk.

1. Vh-DJ selectie
2. Vk-Jk selectie – Vergelijkbaar met de delta-delta deletie, want Ck wordt verwijderd.
3. Vd-Jd selectie

Question 26

Selectieprocessen van T-cellen; positief en negatief

Answer 26

Vinden plaats in de thymus.
De T-cel receptor moet uiteindelijk een MHC met een gebonden antigen herkennen.
-CD4+ herkent MHC-II : alleen aanwezig op APC’s
-CD8+ herkent MHC-I : aanwezig op alle kern houdende cellen.
1. Positieve selectie: zodra de t-cel positief is geworden wordt er getest of het kan binden met een HLA peptide van de eigen thymus. Bij goede interactie wordt er een signaal gegeven dat de T-cel laat doorgaan.
Wordt gedaan in de cortex; de CD4 moet de MHC-II binden en de CD8 de MHC-I, maar vooral of het kan binden aan MHC + peptide.
+De soort peptide is hierbij nog niet belangrijk.
Rol voor cTECs.

2. Negatieve selectie: er wordt een selectie gemaakt tegen thymocyten die een te hoge affiniteit hebben voor eigen peptiden, zodat ze geen lichaamseigen producten gaan herkennen. Ook cellen die te weinig herkennen worden verwijderd, want daar heb je niks aan.
   In de medulla.
   Rol voor mTECs (thymus epitheel cel) en DCs:

Question 27

Samenvatting T-cel ontwikkeling

Answer 27

1. Specificatie
2. Commitment
3. Bèta selectie (per TCR)
4. Positieve selectie
5. Negatieve selectie
6. CD4/CD8 commitment

Question 28

Welke ziekten kunnen ontstaan als selectieprocessen van TCR moleculen niet goed verlopen?

Answer 28

Met name auto-immuunziekten. Maar deze kunnen ook ontstaan door fouten in regulatoire t-cellen die de rest van de t-cellen in bedwang moeten houden.

Question 29

Wat zijn immunoglobulinen?

Answer 29

Antistoffen gemaakt door B-cellen,

Question 30

IgM

Answer 30

Pentameer van antistoffen verbonden via een J-keten en zwavelbruggen.
Op het moment dat een antigeen bindt kan het zich er zo omheen vormen.

Question 31

IgD

Answer 31

Monomeer of dimeer, verbonden via een zwavelbrug, J-keten en bevat een secretoire component wat bescherming biedt tegen pro-enzymen.
Belangrijke rol in slijmvliezen.

Question 32

IgG

Answer 32

Monomeer, 4 subklassen.
Hebben een lange halfwaardetijd omdat het circuleert; een proces wat zich ook in de placenta plaatsvindt. IgG kan namelijk gebonden worden door FcRN en getransporteerd worden via endotheel.

Question 33

IgE

Answer 33

Met name te zien bij allergische reacties omdat mestcellen Fc receptoren bevatten voor IgE. Op het moment van cross-linking komen er mediatoren als histamine vrij.

Question 34

Functies van Ig’s

Answer 34

1. Het blokkeren van cel receptoren voor liganden = het neutraliseren
2. Het activeren van het complementsysteem
3. Antibody dependent cellular cytotoxicity = het vrijlaten van cytokines voor celdood.
4. Het mediëren van opsonisatie en fagocytose

IgG’s zijn vooral belangrijk voor deze functies, IgD totaal niet.

Question 35

Van B-cel naar Plasmacel

Answer 35

Gebeurt in de lymfeklieren.
Een geactiveerde B-cel door antigeen binding kan prolifereren en vervolgens met T-cel hulp uitrijpen tot B-geheugencel, of differentiëren naar plasmacel en antistoffen uit gaan scheiden.

B-cel bevat membraan gebonden Ig antigeen receptor
Plasmacel bevat Ig’s in de cel en kan deze uitscheiden.

Question 36

Antistof respons

Answer 36

Is antigeen specifiek
Primaire respons: eerst op antigen A, hoeveelheid antilcihamen daalt weer na een tijdje.
Secundaire respons: reactie ook op antigen B waarop door het immunologisch geheugen een veel snellere 2e reactie ontstaat en meer antistoffen worden geproduceerd.

–> Wordt nagebootst met boostervaccinaties.

Question 37

Antigeen onafhankelijke B-cel ontwikkeling

Answer 37

Somatische herschikking van Ig genen dat plaatsvindt in het beenmerg
-IgH
-IgK
-IgL
Pre-receptor aanmaak. De zware keten moet op het membraan zitten en moet intracellulair kunnen signaleren. Dan mag het door naar het volgende stadium, migreren naar het lymfesysteem.

Question 38

Antigeen afhankelijke B-cel reacties

Answer 38

• De signalering na antigeen herkenning. Vindt plaats in de lymfeklieren.
• Affiniteitsmaturatie door somatische hypermutaties (SHM).
• Ig klassse switch recombinatie (CSR).

1. Antigeenherkenning door naïve B-cel wat lijdt tot gen transcriptie in de B-cel.
2. Co-stimulatie: CD40 van de B-cel bindt met CD40 van Th-cel (antigeen specifieke cel) die activatiesignalen geeft. Nodig voor een goede B-celactivatie.
   - Fragmenten van het antigeen dat is herkend door de B-cel wordt gebonden aan HLA-moleculen. De Th-cel moet dus hetzelfde antigeen kunnen herkennen.
3. Extra modificaties kunnen worden gedaan zodat er hoger affiene cellen gemaakt worden = SHM.
4. T-cel afhankelijke modificaties: CSR.

Question 39

Migratie van B-cel door lymfeklier

Answer 39

Lymfeklieren bevatten follicels met follicle centres.
In de kiemcentra vinden somatische hypermutaties en klasse-switches plaats.

Virgin b-cellen komen het follikel binnen. Daar komen ze in contact met t-cellen en dat kan lijden tot deling en migratie naar boven toe. Hier komen de b-cellen in contact met folliculaire dendritische cellen die antigeen aanbieden. Op het moment dat de B-cel dat kan herkennen is dat een positief signaal (positieve selectie). Het kan dan verder differentiëren naar boven waar weer T-cellen liggen. B-cellen die een specifiek antigeen herkennen differentiëren tot plasmacellen, en daarnaast ontstaan er B-geheugen cellen.

De geheugencellen kunnen opnieuw de follikel instromen en weer contact maken met de T-cellen. Bij meerdere malen vernieuwd contact krijg je elke keer betere B-cellen.

Question 40

Somatische hypermutaties (SHM)

Answer 40

Proces dat in de lymfeklieren plaatsvindt en ertoe lijdt dat er hoger affiene antistoffen worden gemaakt. Onder invloed van T-cellen.
Vindt plaats op de plek waar instroom is van onrijpe B-cellen (onderin).

Question 41

Class Switch Recombination

Answer 41

Verandering in de constante domeinen –> verandering in effector functie.
Er zitten in de gensequentie bepaalde switch-regions. Recombinatie hiervan kan uiteindelijk ervoor zorgen dat IgM overgaat naar IgG of IgA bijvoorbeeld.
Vindt plaats wanneer er een antigeen herkend is en er interactie is tussen de B- en T-cellen (bovenin).

Question 42

T-cel onafhankelijk proces

Answer 42

T-cel hulp vindt alleen plaats bij eiwit-antigenen, niet bij bvb suikers.
Dan krijg je een t-cel onafhankelijk proces:
-De B-cel bevat toll-like receptors die patronen herkennen van bijvoorbeeld suikers in bacterieel celmembraan.
-B-cel kan antigeen of bacterie binden.
-Als dezelfde structuren meerdere malen voorkomen op een bacterie kunnen de receptoren gecross-linked worden.
–> Geen geheugencel vorming
–> Wel plasmacelvorming, maar die produceren maar kortlevende antistoffen.