Tolerans og autoimmunitet

Question 1

Hvad forstås ved autoimmunitet?

Answer 1

Ved autoimmunitet forstås en immunreaktion på eget væv.

Dette afficerer ca. 5% af den vestilige befolkning og tallet stiger.

Question 2

Hvad er central og perifer tolerans?

Answer 2

T-cellernes receptor bliver fuldstændig tilfældigt dannet, så i princippet laver vi masserer af autoreaktive T-celler.

Central tolerans:

• Elimineringen af de mest autoreaktive B- og T-cellekloner finder sted centralt i knoglemarv og thymus.

Perifer tolerans:

• Selvreaktive celler med lavere receptoraffinitet over for selvantigener slipper igennem dette “checkpoint” og må holdes i skak af perifere kontrolmekanismer.
  
  • Omfatter anergi og suppression.

Question 3

Selv tolerans

Answer 3

Vi har altså selv tolerans for T-celler og B-celler.

T-cellerne testes i thymus:

• Har de høj affinitet → apoptose
• Middel eller inden affinitet → passage til periferien

B-cellerne testes i knoglemarven:

• Høj affinitet → apoptose
• Middel affinitet → receptor editering → passage
• Lav affinitet → passage.

Question 4

Central tolerans i T-celler

Answer 4

Foregår i thymus. Når en thymocyt fra knoglemarven kommer ind i thymus, rearrangerer den sine T-cellereceptor gener og laver en færdig TCR bestående af både CD4 og CD8.

Positiv selektion:

Test om de umodne thymocytter kan binde til MHC I eller MHC II.

• Ingen binding: → apoptose. Det skyldes at vi skal kunne genkende vores egne MHC-molekyler!
• Binding: → T-cellen genkender MHC klasse I/II, så bibeholder den sin CD8 receptor/CD4 receptor.
• De umodne thymocytter, nedregulerer den co-receptor de ikke brugte.

Negativ selektion:

Testet om de hvor godt de binder til vores eget MHC I eller MHC II-molekyler.

• Stærk binding: → apoptose, dvs. de er meget reaktive.
• Lav binding: Forlader thymus som færdige naive CD4- eller CD8-positive T-celler. Dvs. der vil være nogle her som er en lille bitte smule autoreaktive.

Question 5

Selektion af T-celler i thymus

Answer 5

Question 6

Central tolerans i B-celler

Answer 6

B-celler udtrykker BCR, som er overfladebundet IgM.

Hvis B-cellerne ikke reagere med noget i knoglemarven → så udtrykkes IgD receptoren og de bevæger sig ud i blodet som en færdig B-celle.

Hvis B-cellerne reagerer med et opløseligt selvantigen i knoglemarven → udtrykke deres IgD receptor, men vil bibeholde bundet antigen, de vil blive anergiske og vil ikke leve ret længe.

Hvis B-cellerne binder til antigener udtrykt på overfladen af knoglemarvsceller → sker en krydsbinding af IgM receptoren → den umodne B-celle laver en ny rekombination for den lettekæde, → får en ny BCR.
Hvis den stadigvæk binder til selvantigener på knoglemarvsceller, så kan den få lov at rekombinere en gang til, indtil den ikke kan mere, her kan B-cellen så undergå apoptose.

Hvis den nye BCR ikke er selvreaktiv, så får den lov til at udtrykke IgD og komme ud i blodet som en normal B-celle.

Question 7

Perifer tolerans i T-celler

Answer 7

• Skyldes primært Treg (regulatoriske T-celler), der producerer en masse anti-inflammatoriske cytokiner, som hæmmer andre T-celler.
• To hovedtyper af regulatoriske T-celler:
  
  • nTreg.
  • iTreg.

Guldlok-princippet:

• Binder for meget til MHC-selv-peptid undergår den apoptose.
• Binder for lidt bliver den en naiv T-celle.
• Binder lige tilpas - i vinduet imellem, bliver den en Treg.

Question 8

Perifer tolerans i B-celler

Answer 8

• Den perifere kontrol af B-celler skyldes formentlig mangel på T-celle-hjælp.
• Der vil ikke opstå autoreaktive T-hjælper-celler, der kan hjælpe den autoreaktive B-celle.
  
  • B-celler som kan lave antistoffer, kan derfor ikke aktiveres.
• (Der findes desuden en dårligt beskrevet mekanisme til at forhindre udviklingen af autoreaktive B-celler som følge af hypermutation i kimcentrene).

Question 9

Hvad er immunologisk ignorans?

Answer 9

Immunologisk privilegeret område:

De dele af kroppens bestanddele, der bliver skånet for immunsystemets angreb i kraft af, at de findes i en anatomisk lokalisation, der er skærmet fra immunsystemets celler.

Der kan også være tale om, at antigenet ikke opnår en tilstrækkelig koncentration til at registreres af immunsystemet (dvs. en for lav koncentration til en effektiv præsentation på MHC eller stimulering af B-celler via BCR.

Denne tilstand kan ikke betegnes tolerans, da immunsystemet ikke kommer i kontakt med det pågældende antigen og derfor heller ikke tolererer det → immunologisk ignorans.

Question 10

Brud på tolerans

Answer 10

Hvorfor bryder tolerans sammen?

Generelt ved man det ikke rigtigt, men:

• Skade på privilegeret væv
• Bystander effekt
• Infektioner

Question 11

Nævn de privilegerede væv

Answer 11

Immunologiske privilegerede væv:

• Hjernen.
• Øjet.
• Testis.
• Uterus.

Question 12

Molekylær mimicry

Answer 12

• En hypotese, der forklarer brud på tolerans, er den såkaldte “molekylær mimicry hypotese”.
• Mimicry = efterligning.
• Mimicry dækker over, at der kan være stor lighed mellem visse peptider fra mikrobielle antigener og visse peptider fra selvantigener set fra TCRs eller antistoffers synspunkt → to epitoper ligner hinanden (se eksempel nedenfor).
• En infektion med sådan en mikroorganisme vil som normalt aktivere T- og B-celler, der reagerer med mikroorganismen.
• Efterfølgende kan disse celler fejlagtigt genkende og angribe de af kroppens egne celler, der udtrykker selvantigenet.

Epstein-Bar-virus ≤=≥ Myeloid basic protein

Question 13

Skitsér de miljømæssige faktorer, der er involveret i udvikling af autoimmunitet

Answer 13

• Stress.
• Rygning.
• Virale infektioner.
• Kulilte.
• Graviditet.
• UV-lys.
• Kost.
• For meget/lidt jod-indtag.
• Pesticider.
• Kviksølv.
• Bakterier.

Question 14

Nævn de to klassificeringer af autoimmune sygdomme

Answer 14

Man skelner mellem to klassificeringer af autoimmune sygdomme:

• Organspecifikke:
  
  • Immunsystemets angreb er rettet imod en bestemt celletype i ét bestemt organ eller i blodet.
• Systemiske:
  
  • Immunsystemets angreb finder sted mange steder i kroppen.
  • Det skyldes, at de selvantigener, der genkendes af autoantistoffer og/eller T-celler, findes overalt i kroppen.

Question 15

Type 1-diabetes

Answer 15

T-celle-medieret autoimmun sygdom.

• Organspecifik autoimmun reaktion med Tc-celler, der kan genkende et selvpeptid præsenteret på overfladen af MHC-molekyler på overfladen af →-celler i de Langerhanske øer.
  
  • →-celler producerer insulin.
• Der sker en specifik genkendelse og drab af beta-cellerne i de Langerhanske øer, hvorved evnen til at danne insulin mistes.
• alfa-celler (glukagon) og delta-celler (somatostatin) fungerer stadigvæk.

Question 16

Multipel/dissemineret sklerose

Answer 16

T-celle medieret autoimmun sygdom.

Man tror, at noget, der kan være med til at starte sygdommen, er en infektion med en mikroorganisme, der udviser molekylært mimicry.

Mekanisme:

1. APC præsenterer MBP-lignende molekyler (molecular mimicry).
2. Th1 og Th17 celler aktiveres og vil producere IL-17.
3. IL17 medvirker til brud på blodhjernebarrieren.
4. T-celler infiltrerer hjernen, genkender MBP, og igangsætter cytotoksisk angreb på myelin.
5. Autoreaktive B-celler modtager T-celle-hjælp og danner anti-myelin antistof, der kan genkende myelin-proteiner.
6. Der opstår liquefactive nekrose i hjernen og dannes arvæv - plaques (udtales plaks), hvor hjernevævet er ødelagt.

Question 17

Rheumatoid artritis

Answer 17

T-celle-medieret autoimmun sygdom.

• RA (leddegigt) er en kronisk inflammatorisk lidelse karakteriseret ved betændelse i flere led (polyartrit), der kan ramme ethvert ægte led.
• Systemisk autoimmun sygdom.
• Processen starter muligvis med en infektion, fx inde i et led.
• Monocytter og T-celler infiltrerer vævet - monocytter vil blive til makrofager.
• Makrofager aktiveres gennem Toll-lignende receptorer eller andre mønstergenkendelses receptorer, når de genkender PAMPs på mikroorganismerne.
• Makrofagerne kan nu give hjælp til T-celler, som vil være i stand til at give hjælp til B-celler - fx autoreaktive B-celler, der genkender citrullinerede proteiner og vil producere auto-antistoffer herimod.
• Makrofagerne vil efter aktivering begynde at producere cytokin, bl.a. TNF-alfa, som er centralt for at drive Rheumatoid Artrit.
• Man kan behandle, hvor man forsøger at fjerne TNF-alfa med et antistof.
• Associeret med antistoffer mod IgG og citrullinerede proteiner.

Question 18

Hashimotos thyreoiditis

Answer 18

T-celle-medieret autoimmun sygdom.

• Resulterer i nedsat stofskifte.
• I thyroidea er follikelceller, der producerer stofskiftehormoner kaldet trijodthyronin (T3) og thyroxin (T4).
• I Hashimotos bliver autoreaktive Tc-celler aktiveret, der kan genkende epitoper fra thyroidea follikelceller præsenteret på MHC I-molekyler.
• Derved sker drab på follikelceller, hvorved der ikke sker produktion af T3 og T4 → lav produktion af T3 og T4 → nedsat stofskifte.

Question 19

Graves sygdom (Bosedows sygdom)

Answer 19

B-celle-medieret autoimmun sygdom.

• Resulterer i forhøjet stofskifte.
• Der dannes autoantistoffer imod thyroidea-stimulerende hormon-receptoren (TSH).
• Når TSH-receptoren stimulerer, begynder follikelcellerne at lave T3 og T4.
• Hvis der er lavet autoantistoffer imod dem, vil de fungere som agonister og dermed en øget stimulering.
• Så længe der bliver ved med at være antistoffer, er der kontinuerlig stimulering.
• Feedback mekanismerne fungerer ikke og der bliver ved med at blive produceret T3 og T4 → høj produktion af T3 og T4.
• Derved fås forhøjet stofskifte.

Question 20

Systemisk lupus erythematosus (SLE)

Answer 20

B-celle-medieret autoimmun sygdom.

• Skyldes manglende oprydning af døde celler eller overdrevet inflammatorisk død.
• Hvis ikke fagocytterne er gode nok til at spise de apoptotiske celler, som der hele tiden opstår, vil de undergå sekundær nekrose (gå i stykker).
  
  • Derved fås masse systemisk inflammation.
• Kernemateriale, der ikke er screenet for i den negative selektion i thymus, frigives, hvorfor der kan dannes antistoffer herimod.
  
  • Anti-nuklære-antistoffer (ANA), fx anti-DNA-antistoffer el. anti-histon-antistoffer.
• Når ANA er bundet til fx DNA fås store immunkomplekser, der kan aktivere plasmacytoide dendritceller, som kan give hjælp til monocytter og dendritceller, som producerer BAFF (overlevelsessignal til B-celler).
• Dermed kan der gives overlevelsessignal til de autoreaktive B-celler, som kan blive ved med at producere anti-nuklære-antistoffer.
• Konsekvensen heraf er dannelse af en masse antistoffer systemisk og store immunkomplekser.
• Konsekvenser af de store immunkomplekser:
  
  • Aflejring (systemisk).
  • Afficerer en lang række organsystemer.
  • Giver skader på glumerulus i nyrerne.
  • Afficerer huden og giver et karakteristisk “sommerfugle”-udslæt.

Question 21

Myastenia gravis

Answer 21

B-celle-medieret autoimmun sygdom.

• Sygdom, hvor der dannes autoantistoffer mod acetylkolin-receptor - antagonist antistof (modsat Graves).
• Antistofferne blokerer for acetylkolin-receptoren, så den ikke kan binde acetylkolin, hvorved man får stoppet nervetransmissionen.

Question 22

Crohn’s

Answer 22

Inflammatorisk - læner sig dog lidt op ad de autoimmune sygdomme.

• Brud på tolerans overfor tarmbakterier.
• Aktivering af Th1- og Th17-celler medfører kronisk inflammation.
• Associeret til mønstergenkendelsesreceptoren NOD2, samt til autofagi proteinet ATG16L1.
• Der forekommer et kronisk inflammatorisk loop, fordi kroppen bliver ved med at reagere på tarmbakterierne.

Question 23

Sympatisk oftalmi

Answer 23

• Øjenbetændelse.
• Kan induceres af et øjetraume.

Question 24

Gigtfeber (febris rheumatica)

Answer 24

• Associeret med autoimmun proces udløst af antistoffer med gruppe A streptokokker.
• Kommer som regel 2-3 uger efter halsinfektion med streptokokker.
• Fører til dannelse af antistoffer, der ikke kun angriber bakterier, men også eget væv.