Immunfarmakologi

Question 1

Opsummér arakidonsyre-derivaternes rolle som mediatorer af inflammation

Answer 1

• Arakidonsyre findes i cellemembranen som en af fedtsyrerne i fosfolipiderne.
• Når fosfolipider spaltes af enzymet fosfolipase A2 frigives arakidonsyre.
• Kemiske struktur: 20-carbon-kæde med 4 dobbeltbindinger.
• Arakidonsyre omdannes til inflammatoriske mediatorer primært via 3 enzymatiske reaktioner.
• Ved at manipulere denne biosynteseprofil opnås en antiinflammatorisk effekt.
• Lægemidler kan hæmme disse biosynteser (enzymerne i de blåstiplede bokse) eller blokere receptorer, de forskellige molekyler binder sig til, for at udøve en antiinflammatorisk virkning.

Question 2

Opsummér cyclooxygenase-enzymernes rolle i syntese af arakidonsyre

Answer 2

Der findes to isoformer af COX-enzymet:

COX-1.

• Konstitutivt enzym.
• Konstitutive – dvs. det produceres ved en konstant hastighed/mængde og ikke påvirket af kroppens fysiologi.
• Udtrykt i de fleste organer, inklusive blodpladerne.
• Vigtig for væv-homeostase - heriblandt opretholdelse af normal mucosabarriere og beskyttelse mod mavesyre (gastrisk cytoprotektiv funktion).

COX-2.

• Inducérbart enzym (IL-1 og TNF-alfa).
• Hovedsageligt ansvarlig for produktion af inflammatoriske prostanoid mediatorer.

Question 3

Hvad medfører hæmning af COX?

Answer 3

Antiinflammatorisk effekt:

Ved reducering af prostaglandin E2 og prostacyclin, hvorved kardilatation og udskillelse af elektrolytter og væske mindskes.

Analgetisk effekt:

Idet en nedsat prostaglandinsyntese medfører mindre sensibilisering af nociceptive nerveender til inflammatoriske mediatorer, såsom bradykinin og 5-hydroxytryptamin. Dette er en af grundene til, at COX-hæmmere virker godt mod svage smerter (fx hovedpine).

Antipyretisk effekt:

Idet IL-1 frigiver prostaglandiner i CNS og hermed øger det hypotalamiske sætpunkt for temperaturregulering, som så forårsager feber. COX-hæmning (NSAIDs) forhindrer dette.

Question 4

Hvad er NSAID?

Answer 4

NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drugs

• En gruppe lægemiddelstoffer, der er COX-hæmmere.
• Symptomatisk lindring af feber, smerter og hævelser i særligt reumatiske led (gigtled).
• Anvendes typisk postoperativt, ved tand- eller menstruationssmerter samt hovedpine og migræner.
• Der findes mange forskellige administrationsformer.
  
  • Fordel: kan bruges både lokalt og systemisk.
    
    • Fx Voltaren - en creme til ømme muskler.
    • Tabletter: Ibuprofen m.fl. Som smertestillende mod smerter.

Question 5

Nævn de tre vigtigste typer af virkning af ”non-sterodial anti-inflammatory drugs (NSAID’er)” og relatér disse til deres funktion som inhibitorer af cyclo-oxygenase-enzymerne

Answer 5

Nonselektiv COX-hæmmere:

• Dvs. hæmmer både COX-1 og 2-enzymerne.
• Fx aspirin, ibuprofen og indomethacin.

Overvejende COX-2-hæmmere:

• Overvejende COX-2-hæmmende effekt.
• Fx meloxicam og etodolac.

Selektiv COX-2-hæmmere:

• Har den fordel, at de kun hæmmer COX-2-enzymer med negative effekter, som fx inflammation, smerter, sensibilisering af nerveender og febertilstand.
• Man prøver så vidt muligt at anvende selektive, men de er ikke altid egnet, fx pga. pris eller lægemiddelinteraktioner og dermed bivirkninger.
• Fx celecoxib og etoricoxib.

Question 6

Gør rede for de mest almindelige bivirkninger af NSAID’er

Answer 6

I gastrointestinal-kanalen:

• COX-1 spiller afgørende rolle pga. dens beskyttende effekt mod vores syre og dannelse af bikarbonat.
• COX-1 sørger for et vis bulk flow.
• Hæmning af COX-1 giver negative bivirkninger i form af mavesår og tarmblødninger.

I nyrerne:

• COX-1 og -2 danner prostaglandiner, der har betydning for den afferente arteriolære vasodilatation øger GFR.
• Øget Na og H2O udskillelse ved hæmning af enzymerne sker en ophobning af Na og H2O giver anledning til ødemer.
• Hypertension pga. vasokonstriktion - ødemer kan også give anledning til hypertension.
• I værste fald aftagende nyrefunktion.

Kardiovaskulært:

• COX-1 og -2 spiller hver sin rolle ift. at regulere udvidelse af blodkar og blodplade aggregation.
• Hvis man hæmmer overvejende COX-2, er der stor risiko for blodpropper og myokardieinfarkt.

Question 7

Kortikosteroider

Answer 7

Har en anti-inflammatorisk effekt på flere forskellige måder:

• Kan hæmme vandringen af leukocytter ind til et skadet areal i kroppen og forhindre frigivelsen af inflammatoriske cytokiner.
• Kan hæmme fosfolipase og dermed dannelsen af arakidonsyre.
• Kan hæmme nedbrydning af de lysosomale membraner og dermed forhindre dannelsen af inflammatoriske mediatorer.

Question 8

Glukokortikoider

Answer 8

• I binyrebarken produceres der omkring 30 steroid hormoner, som inddeles i:
  
  • Glukokortikoider.
  • Mineralkortikoider.
  • Sexhormoner.
• Hydrokortison (kortisol) er det naturlige forekommende glukokortikoid. Det dannes i binyrebarkens zona fasciculata.
• Syntetiske glukokortikoider anvendes ofte til behandling af inflammation (astma, GI-betændelsestilstande, akutte stresstilstande), transplantationer, autoimmune sygdomme og lymfoproliferative tilstande.

Question 9

Bivirkninger ved glukokortikoider

Answer 9

Inhalation:

• Orale svampeinfektioner.
• Hæshed.
• Systemiske virkninger ved langvarig højdosisbehandling.

Systemisk korttidsbehandling (max. 14 dage):

• Eufori.
• Rastløshed.
• Søvnløshed.
• Infektionstendens.

Systemisk langtidsbehandling (over 14 dage):

• Cushing’s syndrom (overproduktion af binyrebarkhormon).
• Cushingoid fedfordeling, osteoporose, hudatrofi, muskelatrofi, striae cutis, purpura, hirsuisme, impotens.
• Infektionstendens.
• Diabetesforværring eller udvikling.
• Hypertension.
• Natriumretention (tilbageholdelse) og dermed ødemer.
• Binyrebarksuppression.
• Stor risiko for GI blødning sammen med NSAID.
• Væksthæmmende (hvis behandling >6 måneder).

Question 10

Hvad er Cushing’s syndrome?

Answer 10

Høje doser af glukokortikoider over lang tid kan resultere i en række symptomer, der betegnes Cushing’s syndrome.

• Hovedpine.
• Rundt ansigt → moon face.
• Tynd og sart hud med striae (røde streger - strækmærker).
• Psykologiske forandringer: depression, angst.
• Hypertension.
• Forringet knogleopbygning og bevarelse af knogler → øget chance for fraktur → osteoporose.
• Sæd- og ægproduktion.
• Impotens.

Question 11

Histamin

Answer 11

• Histamin frigives ved aktivering af mastcellen, fx ved kontakt mellem et allegen og IgE-molekylet.
• Der findes 4 forskellige histaminreceptorer (H1-H4), der er distribueret forskellige steder i kroppen.
  
  • Man kan påvirke specifikke receptorer med specifikke lægemidler.
  • Forskellig effekt afhængig af hvilken receptor, der påvirker, da hver receptor har sin egen funktion.
• Histamin er involveret i mindst 3 forskellige mediatorfunktioner:
  
  • Den allergiske type 1-reaktion.
  • Sekretionsprocesserne i flere væv. Histamin stimulerer bl.a. dannelsen af saltsyre i ventriklens syresektion via. H2-receptoren.
  • Intracerebral signalsubstans i bestemte dele af hjernen. Kan således virke som en neurotransmitter på det centrale og perifere nervesystem.

Question 12

Antihistaminer

Answer 12

Virkningsmekanismer:

• Udøver deres effekt ved kompetitiv antagonisme til histamin H₁-receptoren.
• Har ingen affinitet for H₂-receptoren.
• Forskellige formulering findes til forskellige allergiske situation:
  
  • Tabletter → virker indenfor 1 time. Maksimal effekt efter et døgn.
  • IV → virker indenfor minutter (anvendes til akutte situationer).
  • Næsespray, øjendråber → virker lokalt for dæmpning af irritation.

Direkte effekt:

• Ved binding til H1-receptoren, som histamin ellers ville binde sig til for at udøve forskellige dårlige virkninger, fx kløe.
• Når antihistamin er tilstede blokeres effekten af histamin, hvor kløe og udvidelse af blodkar mindskes.

Indirekte effekt:

• Har en indirekte effekt på allergiske inflammatoriske stoffer, cytokiner og lign. Ved påvirkning af nuclear-factor-kappa-B og forskellige Ca-ionkanaler.

Question 13

Eksempler på antihistaminer

Answer 13

1. generation (virker sederende - træthed og døsighed):

• Brompheniramin.
• Chlorpheniramin.
• Diphenhydramin.

2. generation (ikke sederende - mere fordelagtige):

• Loratadin.
• Cetirizin.

3. generation (aktive metabolitter af 2. generations lægemidler):

• Fexofenadine.

Question 14

Bivirkninger ved 1. generations antihistaminer

Answer 14

De mest alvorlige bivirkninger, som opstår ved 1. generetions antihistaminer kan inddeles efter, hvilken receptor de påvirker.

Question 15

Hvad er TNF-alfa?

Answer 15

• Et cytokin, som er involveret i systemisk inflammatoriske processer (særligt den
• akutte reaktionsfase).
• Produceres primært ved aktivering af makrofager.
• Primær rolle er regulering af immun celler.
• Kan inducere feber, celledød og inflammation.
• Kan inhibere tumorgenesis og viral replikation.

Dysregulering af TNF → alzheimers, kræft, depression, psoriasis og inflammatoriske tarmsygdomme.

Question 16

TNF-alfa-hæmmere

Farmakodynamik og bivirkninger

Answer 16

Farmakodynamik:

• Bindes til det proinflammatoriske cytokin TNF.
• Hindre stimulation af immunologiske målceller.
• Hæmmer herved udvikling af den autoimmune inflammation.

Bivirkninger:

• Tåles generelt godt.
• Øget hyppighed af infektioner.
• Infusionrelaterede reaktioner.

Question 17

Lægemidler: TNF-alfa

Answer 17

Infliximab:

• Kimært IgG-monoklonalt antistof, binder med høj affinitet til både opløselige og transmembranale former af TNFα

Adalimumab:

• Fuldt humant antistof.

Etanercept:

• Dimert fusionsprotein opbygget af to humane TNF-receptorer bundet til Fc-delen af humant.
• Humant Fab-fragment, der er konjugeret med polyethylenglykol.

Ved reumatiske sygdomme bør disse lægemidler anvendes i kombination med metotrexat, idet effekten af kombinationsbehandlingen er bedre end effekten af enkeltstofferne.