Cancerläkemedel Flashcards

1
Q

Vid avgränsade tumörer används

  • Kirurgi
  • Radioterapi (stråla bort)
    • Ges till 50 % av cancerpatienter och står för 30 % av bot
    • Kombineras ofta med cytostatika, hormonbehandling etc
    • Extern (strålkällan utanför kroppen) eller?
A

Brakyterapi (källan placeras invid eller i tumören)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Vilka tre typer av övergripande behandling används vid spridd tumör?

A

Immunoterapi, medikamentell behandling och målspecifik terapi

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Immunoterapi

  • Tumörceller kan bära många mutationer i DNA och immunsystemet är nedreglerat, men immunsystemet kan stimuleras/aktiveras för mer aktivitet mot tumörceller
  • B7 känns först igen av CD28 men sen uppregleras CTLA-4 som då binder B7 och nedreglerar immunsvaret

Vad kan göras för att behandla detta?

A

Antikropp kan tillsättas som binder CTLA-4 och CD28 uppregleras igen –> immunsvar

  • Stor risk för autoimmunitet
  • Tumörer med många mutationer svarar bäst
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Medikamentell behandling

  • Traditionell medicinering utan kunskap om carcinogenes med mkt biverkningar
  • Kemoterapi (cytostatika)– proliferarande celler mer känsliga för DNA-skador och mitoshämning, dessa LM ger biverkan av de celler som också vanligtvis har mitos

Hur fungerar antimetaboliter?

A

Hämmar syntes/metabolism av DNA

  • Antimetaboliter är ämnen som liknar någon av kroppens olika byggstenar eller signaleringssystem, men är inte funktionella så kan därför stoppa celler från att dela sig. Det finns exempelvis kopior av byggstenarna i DNA, som kommer att sättas in som en felaktig bas i DNA-sekvensen vilket leder till att cellen dör. Det finns även antimetaboliter som blockerar ett ämne kallat folsyra, som krävs för celltillväxt.
  • Basanaloger/nukleosidanaloger – modifierade baser, hämmar syntes (celldöd),
    • Funkar inte med nukleotid (fosfatgrupp också) då de inte passerar membranet
  • Methotrexat hämmar DHFR vilket ger minskad syntes av dTMP (behövs för DNA-syntes)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q
  • Kemoterapi (cytostatika)– proliferarande celler mer känsliga för DNA-skador och mitoshämning, dessa LM ger biverkan av de celler som också vanligtvis har mitos

Hur fungerar topoisomerashämmare?

A

Topoisomeras håller DNA-molekyl lagom lös (inte för hårt tvinnad)

  • Hämning leder till strängbrott, eftersom klyvning sker men ligering uteblir, strängbrotten sker ofta vid replikationsgaffeln (prolifererande celler)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q
  • Kemoterapi (cytostatika)– proliferarande celler mer känsliga för DNA-skador och mitoshämning, dessa LM ger biverkan av de celler som också vanligtvis har mitos

Hur fungerar mikrotubulihämmare?

A
  • Vincaalkaoider hämmar polymerisering
  • Taxaner hämmar depolymerisering
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q
  • Cancerceller både hög mitos och proteinsyntes, 30 % av alla nysyntetiserade proteiner är felveckade och bryts ner av proteasomen, därför viktig för tumören
    • God effekt vid multipelt myelom

Vad är det som har god effekt?

Vad för typ av läkemedel är detta?

A

Proteashämmare

Kemoterapi/cytostatika

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Vad beror kemoterapiresistens på utöver begränsat terapeutiskt fönster (dosbegränsning)?

A
  • Dödar konstant fraktion (%), stor tumör ger då många återstående tumörceller
  • Återväxt mellan terapiomgångar som kan mutera och utveckla resistens (ex fler transportörer som skickar ut LM, mindre upptagningsproteiner etc)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Nämn minst fyra vanliga biverkningar vid kemoterapi/cytostatika

A
  • Benmärgshämning (de flesta cytostatika) – blodbrist, måste kontrolleras
  • Illamående/kräkning
  • Alopeci
  • Diarré/förstoppning
  • Hormonella biverkningar
  • Mukosit (slemhinnor påverkan)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q
  • Hormonterapi – bröstcancer ofta beroende av östrogen för proliferation

Hur fungerar tamoxifen och vilka kollaterala effekter har den?

A
  • Tamoxifen liknar östrogens struktur och hämmar östrogen-R kompetativt och hämmar därmed tillväxt

Tamoxifen antagonist i vissa celler men östrogenagonist i benmärg (motverkar osteoporos) och uterus (hypetrofi ☹)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

Aromatashämmare – hämmar östrogensyntes

Varför fungerar dessa bäst hos postmenopausala kvinnor?

A
  • Östrogensyntes sker främst i perifera vävnader hos äldre kvinnor
    • Om man hämmar östrogensyntes i ovarier hos premenopausala kvinnor finns feedbackloop som hämmar detta
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

Vad innebär målspecifik terapi (tageted therapy)?

A
  • LM som riktar sig specifikt mot cancerspecifika mekanismer (mutationer, ex)
  • Mutationer ger förändrade proteiner som driver cancercellens tillväxt
  • LM binder/hämmar här specifikt cancerproteiner
  • Viktigt veta hur många cancerspecifika proteiner det finns
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

Vad menas med att målspecifik terapi har större terapeutiskt fönster?

A

Mindre biverkningar

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

Målspecifik terapi

  • LM binder/hämmar här specifikt cancerproteiner
  • Viktigt veta hur många cancerspecifika proteiner det finns

Hur många finns det i regel?

A
  • Vuxna 50-100 (lungcancer hos rökare betydligt fler jämför med icke rökare med lungcancer)
  • Barn 4-5
  • Många är säkert passengers, räcker troligen med 4-5 stycken drivers (Hallmarks)
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

Målspecifik terapi

Som nämnt tidigare

  • Viktigt veta hur många cancerspecifika proteiner det finns
    • Vuxna 50-100 (lungcancer hos rökare betydligt fler jämför med icke rökare med lungcancer)
    • Barn 4-5

Många är säkert passengers, räcker troligen med 4-5 stycken drivers (Hallmarks), hur vet vi detta?

Hur många drivers har vi hittat?

A
  • De mekanistiskt viktiga finns i många olika tumörer, varför de blir lättare att hitta, p53-genen, PI3KCA, RAS-genen osv
  • 140 drivers upptäckta
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Målspecifik terapi

  • Om 140 drivers är upptäckta blir frågan om hur många LM som krävs intressant. Vad menas med att cancergener är ömsesidigt uteslutande?
A

Mutationer av cancergener i signalsystemen är ömsesidigt uteslutande vilket innebär att de cancerceller som har mutationer i t ex B-RAF inte har mutationer i N-RAF. Det räcker liksom att ha mutation i den ena då de tillhör samma signalväg varför det möjligen kan räcka med ett läkemedel per klass

17
Q

Målspecifik terapi

  • Kliniska exempel
    • KML (kronisk myeloisk leukemi), kromosomtranslokationen mellan kromosom 9 och 22 ger som du känner till Philadelphia kromosomen med BCR-ABL som ger fusionsproteinet BCR-ABL där tyrosinkinasaktiviteten i ABL är konstitutivt aktiverat – konstant aktivering av cellproliferation

Hur fungerar Imatinib (mekanism, biverkan, recidiv)?

A
  • Hämmar BCR-ABL-kinaset som nu inte kan fosforylera tyrosin (se bild) vilket hämmar tillväxt av leukemiceller
  • Lindrig biverkan jämfört med kemoterapi men tyvärr uppstod ofta resistens med recidiv som följd då genen muterat och proteinet förändrats vilket gjort att fler LM (fler än 140) utvecklats för att möta de nya mutationerna
  • 51 % får återfall inom två år vid avbruten behandling men ändå möjligt att avbryta för pat. som under längre tid varit i stabil molekylär remission (PCR)
18
Q

Målspecifik terapi

  • Kliniska exempel

Lungcancer (olika varianter, vanligast är adenocarcinom)

Hur fungerar LM här?

A
  • Vanliga drivers är KRAS och EGFR som finns signaleringsvägar som rör cellproliferation
  • Vid t ex mutation i EGRF ges konstant stimulering av bägge vägar vilket ger celltillväxt
  • Finns LM som binder muterad EGFR och hämmar nedströmssignalering vilket medför apoptos då cancercellen är beroende av signaleringen
19
Q

Målspecifik terapi

Kliniska exempel

​Lungcancer (olika varianter, vanligast är adenocarcinom)

Finns LM som binder muterad EGFR och hämmar nedströmssignalering vilket medför apoptos då cancercellen är beroende av signaleringen

Vilken prognos har dessa patienter? Vad kan vi göra för att bättra prognosen?

A
  • Initialt bra kliniskt svar men de flesta får återfall där motvikten är utveckling av mutanthämmare av EGFR
20
Q

Målspecifik terapi

Kliniska exempel

  • Melanom, 2/3 har BRAF-mutationer, vilka LM finns för detta?
A

Finns BRAF-hämmare med samma effekt som vid denna typ av LM mot lungcancer

21
Q

Målspecifik terapi

Kliniskt exempel

Vid colorectalcancer finns ofta ett överuttryck av EGFR (inte muterad) vilket ger effekten av ständig tillväxt. EGFR-antikroppar kan injiceras som LM men vad är viktigt att tänka på?

A
  • Fungerar inte om RAS är muterat (konstitutivt) som bild höger visar (testa därför för RAS-mutation, sekvensbestämning)
22
Q

Målspecifik terapi

Kliniskt exempel

  • Ovariecancer
    • Ovariecarcinom är ofta defekta i homolog DNA-rekombination, på vilket sätt kan vi utnyttja detta?
A
  • De är känsliga för DNA-skadande LM som cisplatin och PARP-hämmare
    • Enkelsträngsbrott lagas normalt men med PARP-hämmare lagas inte enkelsträngbrottet som då utvecklas till dubbesträngbrott i cancerceller eftersom ovariecarcinom ofta är BRCA1/2-mutanta och homolog DNA-rekombination inte möjlig som ju finns i normala celler
    • Smart då det är få biverkningar
23
Q

Alternativa sätt för cancercellen att stimulera celltillväxt

Problem vid lungcancer och andra sjukdomar är, ja vad?

A

Uppreglering av signaler från andra receptorer (VIKTIGT)

  • Ponera att du har en EGFR-mutation och blockerar den med LM, cancercellen kan komma runt detta genom ny mutation (som vi redan känner till) ALTERNATIVT genom andra receptorer som tar över, ex c-MET (också tyrosinkinas), alltså krävs ännu fler LM

Skillnad mot KML som är helt beroende av BCR-ABL (alltså enklare att hämma)

24
Q

Målspecifik terapi

Okej, så det räcker alltså inte med läkemedel enbart mot de så kallade drivers (140 st), varför är det så?

A
  1. De muterar
  2. Uppreglering av signaler från andra receptorer (ex c-MET)
25
Q

Hur fungerar kemoterapi (cytostatika) med alkylerare (Cyklofosfamid)?

A

Skapar DNA-dubbelbindningar/brott vid celldelning och driver cellen mot apoptos. Extra verksam mot celler som delar sig mycket

26
Q

Hur fungera kemoterapi (cytostatika) med platinaförening (Cisplatin)?

A

Korslänkar DNA, både inom och mellan strängarna och hämmar replikation/transkription av DNA. Cellcykelprocessen stannar i G2-fasen

27
Q

Vilken övrig behandling finns mot cancer gällande T-celler och till vilken grupp av LM tillhör dessa?

A

Immunoterapi

Behandling med T-celler

  • Infusion av T-celler som isolerats från tumör
  • Antikroppar som binder membranantigen på cancercell (även normala celler)
28
Q

Hur fungerar CAR-T-cells?

A
  • CAR T-cells-behandling använder sig av en chimär antigenreceptor (CAR) som man sätter in i en T-cell.
  • Sedan återfusioneras de genetiskt modifierade T-cellerna
  • T-cellen känner sen igen antigen på tumörcellerna och kan då angripa och döda tumörcellen. De godkända CAR-T-cellerna är riktade mot CD19
29
Q

DNA-skadande substanser används för att behandla cancer. Exempel på sådana substanser är cisplatin, irinotecan och doxorubicin. Dessa substanser skadar DNA direkt (cisplatin) eller hämmar topoisomeraser (irinotecan och doxorubicin). Effekterna av behandlingen blir lite olika på cellulär nivå.a) irinotecan och doxorubicin hämmar topoisomeras I respektive topoisomeras II. Hur skiljer sig verkningsmekanismerna mellan dessa två enzym? Vilka likheter finns?

A

Topo I inducerar enkelsträngsbrott, Topo 2 dubbelsträngsbrott; båda enzymerna ligerar sedan ihop DNAt.

30
Q

Behandling med cisplatin ger upphov till DNA skador som är utspridda över genomet medan topoisomerashämmarna ger upphov till DNA skador som till större grad är lokaliserade till replikerade DNA. Vad beror detta på?

A

Topoisomeraser krävs för att minska hur hårt DNA är ”tvinnat” i cellkärnan, topo-aktivitet krävs framför allt vid DNA replikation, genom att hämma topoisomeraser kommer därför DNA skador preferentiellt lokaliseras till replikerande DNA.