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MMD1229_Patho/Immuno > 5_APP_Néoplasie > Flashcards

5_APP_Néoplasie Flashcards

1
Q

Qu’est-ce que l’hypothèse de l’expansion clonale pour expliquer le cancer?

A

une tumeur se forme par expansion clonale d’une seule cellule précurseur ayant subi des mutations génétiques

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2
Q

Nommer et expliquer un processus qui permet l’émergence de sous-clones génétiquement distincts avec des caractéristiques plus agressives (progression, hétérogénéité) dans le cadre d’un cancer

A

Sélection Darwinienne:
Les cellules les plus aptes (mutations octroyant des capacités de survie ou de croissance améliorées) prendront l’espace

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3
Q

4 classes de gènes régulateurs ciblées par les dommages génétiques

A
  1. Proto-oncogènes
  2. Suppresseurs de tumeur
  3. Gènes régulant l’apoptose
  4. Gènes régulant les interactions entre les cellules tumorales et les cellules hôtes
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4
Q

Comment les proto-oncogènes sont impliqués dans les cancers?

A

Ce sont des promoteurs de la croissance cellulaire.
Rôle normal: Encodage de facteurs de transcription participant à des voies de signalisation pro-croissance ou améliorant la survie cellulaire.
Rôle muté: Un proto-oncogène est un gène présent normalement dans le génome, mais qui, suite à une transformation (mutation, par exemple), peut devenir un gène transformant, c’est-à-dire un gène susceptible de conférer un phénotype cancéreux à une cellule eucaryote.

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5
Q

Si un seul gène proto-oncogène devient muté, est-ce qu’il y aura déclenchement du phénotype cancéreux de la cellule ou est-ce que la mutation sera contrebalancée par le fait que l’autre allèle ne soit pas muté? (dominant ou récessif)

(dominant dans la transition vers le cacner)

A

Ce sont des mutations dominantes. Il ne suffit que d’une mutation sur UN allèle pour provoquer le phénotype cancéreux

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6
Q

Gènes suppresseurs de tumeur
- Rôle normal
- Rôle muté
- Nommer les 2 types
- Dominant ou récessif

A
  • Rôle normal: Prévenir la croissance non-contrôlée, inhibiteurs de la croissance cellulaire.
  • Rôle muté: Lorsque mutées ou perdues, les cellules peuvent croitre sans aucun contrôle.
  • Nommer les 2 types:
    1. Gouverneur: frein de la prolifération cellulaire
    2. Gardien: détectent les dommages nucléiques et induisent l’apoptose
  • Dominant ou récessif: récessif la plupart du temps
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7
Q

Gènes régulant apoptose
- Rôle normal:
- Rôle muté:

A
  • Rôle normal: induire l’apoptose dans les cellules potentiellement dangereuses (proto-oncogènes ou suppresseurs de tumeur)
  • Rôle muté: ne sont plus capables de le faire
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8
Q

Gènes régulant les interactions entre les cellules tumorales et les cellules hôtes.
- Rôle normal?

A

Permet de reconnaître (ou non) les cellules tumorales par le système immunitaire.

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9
Q

Différence entre une mutation entrainante et passagère?

A

Entrainante: Mutation qui altère la fonction de gènes d’un cancer et promeut directement le développement et la progression de ce cancer. Souvent regroupées dans les gènes cancéreux. Généralement acquises, mais peuvent être héritées.

Passagère: Mutation acquise qui n’a aucun impact (effet neutre) et n’affecte
pas la comportement cellulaire. Sont dispersées dans tout le génome. Elles participent au développement du cancer en conférant des variantes génétiques à des cellules leur permettant de résister à la thérapie. Donc même si les mutations sont neutres au départ, elles peuvent créer un avantage sélectif à la thérapie.

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10
Q

Nommer les différentes lésions génétiques retrouvées dans les cellules cancéreuses (6).

A
  • Mutation ponctuelle
  • Réarrangement génique
  • Délétion
  • Amplification génique
  • Aneuploïdie
  • MicroARN

Cest dla Mmaard

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11
Q

Expliquer la lésion génétique: mutation ponctuelle
- C’est quoi au niveau du génome?
- Effets?

A

Quoi: changement d’un nucléotide (substitution, insertion, délétion)
Effet:
1. Active un gène proto-oncogène en oncogène–> gain de fonction. Ex: RAS
2. Réduction ou inactivation de la fx de la protéine correspondante à un gène suppresseur de tumeur. Ex: TP53

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12
Q

Expliquer la lésion génétique: réarrangement génique
- C’est quoi au niveau du génome?
- Effets?

A

Quoi: Translocation ou inversion chromosomale
Effets:
1. Entraîne la surexpression de proto-oncogène, car le gène n’est plus sous l’influence de son régulateur normal, mais d’un promoteur très actif. Exemple: Lymphome de Burkitt MYC protein.

  1. Entraîne la fusion de gènes qui encodent des protéines chimériques/de fusion (#hybrides aN). Exemple: Leucémie myéloïde chronique BCR-ABL 9–>22.
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13
Q

Expliquer la lésion génétique: délétion
- C’est quoi au niveau du génome?
- Effets?

A

Quoi:
Délétion au niveau d’un gène ou d’une région du chromosome. Normalement récessif.
Effets:
- Affecte gènes suppresseurs de tumeurs.
- Mécanisme: mutation ponctuelle sur allèle–> inactivation du gène suivie d’une délétion de l’autre allèle non-muté

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14
Q

Expliquer la lésion génétique: amplification
- Effets?
- 2 modèles

A

Effet: Un proto-oncogène peut être transformé en oncogène en augmentant le nombre de copies de ce gène dans le génome
2 modèles exclusifs:
1. Double minutes: mini chromosome avec uniquement ce gène
2. HSR: grosse région amplifiée sur un gène

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15
Q

Expliquer la lésion génétique: aneuploïdie
- Quoi?

A

Quoi: Défini comme un nombre de chromosomes qui n’est pas un multiple de 23. Caractéristique des carcinomes.
- Tendance à avoir plusieurs copies de chromosomes comportant des proto-oncogènes (ex : chr. 8 avec gène MYC)
- Perte fréquente de chromosomes avec gènes suppresseurs de tumeur (ex : chr. 17 avec gène TP53 (P53))

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16
Q

Décrire le type de mutation génétique: micro-ARNs
- Quoi?
- Effets

A

Quoi: ARN simple brin non codant (environ 22 nucléotides de long) qui est un régulateur négatif de gènes –> inhibent l’expression post-transcriptionnelle d’un gène en inhibant sa traduction ou en clivant l’ARNmessager.

Effet:
- Réduction dans la quantité/fonction = ↑expression d’un oncogène
- Hyperactivité = ↓expression d’un gène suppresseur de tumeur

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17
Q

Décrire le type de mutation génétique: modifications épigénétiques (contexte cancer)
- Quoi?
- Effets?

A

Quoi: modification réversible de l’ADN due à modification des histones post-traductionnelles et à la méthylation de l’ADN qui affecte l’expression génique.

Effet:
Dans les cellules cancéreuses, il y a une hypométhylation globale, ce qui amène une plus grande expression de gènes, et une hyperméthylation de certaines régions (comme les promoteurs de gènes suppresseurs de tumeurs), ce qui amène une diminution de leur expression.

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18
Q

Il y a 8 changements fondamentaux dans la physiologie de la cellule qui caractérise une tumeur maligne :

A
  1. Auto-suffisance face aux signaux de croissance
  2. Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance
  3. Évitement de l’apoptose
  4. Potentiel de réplication illimité
  5. Angiogénèse de soutien
  6. Habileté à l’invasion et à métastaser
  7. Métabolisme altéré
  8. Évitement du système immunitaire

A I E P A M M E
A M P E I E M A
ME! MA PIAE

Aline me pardonnera et ira en mer, adieux

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19
Q

Nommer 2 catalyseurs de l’émergence de cancer

A
  1. Instabilité génomique
  2. Inflammation propice aux tumeurs
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20
Q

La majorité des cellules néoplasiques produisent leurs propres facteurs de croissance ou induisent la production de facteurs de croissance par les cellules stromales du microenvironnement de la tumeur.

  • Cellules cancéreuses : Capables de stimulation (?) et ont des récepteurs pour leurs propres facteurs decroissance (formation d’un feedback positif).
A
  • Cellules cancéreuses : Capables de stimulation autocrine et ont des récepteurs pour leurs propres facteurs de croissance (formation d’un feedback positif).
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21
Q

L’autosuffisance de la cellule néoplasique peut toucher différentes composantes de la chaine de la prolifération.
Nommez-en 5.

A
  1. Facteurs de croissance mutés
  2. Récepteurs de facteurs de croissance mutés
  3. Mutation de protéines de transduction du signal
  4. Facteurs de transcription nucléaire mutés
  5. Cyclines et kinases dépendantes des cyclines
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22
Q

Comment l’auto-suffisance de la cellule néoplasique peut être déclenchée par une mutation des facteurs de croissance?

A
  • Agissent de façon autocrine (feedback positif)
  • Surexpression des facteurs de croissance (↑ synthèse): gliobastome=PDGF + PDGF-R. Sarcome=TGFɑ + TGFɑR
  • Effet sur la création de néoplasme: La tumeur envoie des signaux pour activer les cellules stromales, qui vont ensuite sécréter des facteurs de croissance qui vont promouvoir la prolifération tumorale. ↑ risque de mutations spontanées ou induites ds population de cellules proliférantes
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23
Q

Comment l’auto-suffisance de la cellule néoplasique peut être déclenchée par une mutation des récepteurs des facteurs de croissance?

A
  • Surexpression des R de facteurs de croissance: 80% des carcinomes squameux de poumons=ERBB1; 50% des glioblastomes; 80-100% des tumeurs épithéliales de tête et cou.
  • Amplification HER2/NEU (ERBB2): 20% des cancers du sein. Ce R se bloque avec un anticorps anti-HER2/NEU

Mutation:
- Activité tyrosine kinase stimulée–> R actif de façon constitutive–> délivre signaux mitogéniques même en absence de facteur de croissance.
- Surtout dans leucémies, les lymphomes et certaines formes de sarcomes.

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24
Q

Comment l’auto-suffisance de la cellule néoplasique peut être déclenchée par une mutation des protéines de transduction des R aux hormones de croissance?

A

Les protéines de transduction sont activées par les R aux facteurs de croissances. RAS et ABL sont des molécules (les + importantes) qui iront au noyau et activeront la transcription. Si mutation de ces protéines, il peut y avoir augmentation de la transcription–>autosuffisance.

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25
Q

Comment l’auto-suffisance de la cellule néoplasique peut être déclenchée par une mutation des protéines de transduction des R aux hormones de croissance?
Décrire la cascade du RAS muté.

A

RAPPEL: RAS fait partie des RCPG–> ligand se lie–> RAS-GDP devient RAS-GTP–>RAS activé. GTPase hydrolyse RAS-GTP–> RAS-GDP inactivé.

  1. Mutation de RAS au niveau de la GTPase: pas d’hydrolyse du GTP en GDP=> RAS jamais inactivée=> trop d’activité
  2. Mutation GAP: ø capable d’activer la GTPase
  3. Mutation des cascades de signalisation de RAS (RAS–>RAF–>MAPK)
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26
Q

Comment l’auto-suffisance de la cellule néoplasique peut être déclenchée par une mutation des protéines de transduction des R aux hormones de croissance?
Décrire la cascade du ABL muté (tyrosine kinase non-récepteur cytosolique).

A

C’est une molécule de signal avec activité kinase dans le cytosol.

En cas de LMC:
- Translocation chr. 9–>22. ABL se place avec le gène BCR au chromosome 22.
- Résultat: protéine chimérique BCR-ABL constitutivement active de la tyrosine kinase

Traitement: bloquer activité BCR-ABL empêchera la cellule de proliférer

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27
Q

Comment l’auto-suffisance de la cellule néoplasique peut être déclenchée par une mutation des facteurs de transcription nucléaires?
- Nommez-en 1 + expliquer

A

L’autonomie de croissance peut être induite par mutations au niveau des gènes régulant la transcription

  • MYC. Si muté, il fait:
    1. ↑ expression de gènes qui stimulent la progression jusqu’aux cycle cellulaire& ralentit gènes qui inhibent l’entrée ds cycle cellulaire
    2. ↑ altération du métabolisme qui supportent croissance ¢: Gènes qui activent la glycolyse aérobique et utilisation de glutamine (effet Warburg)
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28
Q

Comment l’auto-suffisance de la cellule néoplasique peut être déclenchée par une mutation des cyclines et kinases dépendantes de cyckines (CDK)?

A

La progression ordonnée de la cellule à travers les phases du cycle est orchestrée par des kinases cyclines-dépendantes (CDKs) activées par liaison à des cyclines
Les complexes CDK-cycline phosphorylent des protéines cibles cruciales qui dirigent la cellule dans le cycle

Mutations:
1. Surexpression du gène de la cycline D (qui lie CDK)
2. Gain de fx (amplification) du gène CDK4
3. Perte de fx de CDKIs (=perte du frein)

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29
Q

Lien entre les checkpoints de la réplication cellulaire et p35?

A

G1/S : Checkpoint important permettant de voir si des dommages à l’ADN sont présents. S’il y a des dommages, p53 met la machinerie de réplication en pause pour effectuer des réparations ou s’ils ne sont pas réparables, entraîne l’apoptose de celle-ci. Passé ce point, la réplication et la division cellulaire sont inévitables.

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30
Q

Nommer des gènes suppresseurs de tumeurs

A
  1. Rb (gouverneur du cycle cellulaire)
  2. p53 (gardien du génome)
  3. Voie des TGFß
  4. NF2, APC (inhibition de contact)
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31
Q

Rôles des gènes suppresseurs de tumeurs

A
  1. Contrôle du cycle cellulaire et régulation de l’apoptose
  2. Différenciation cellulaire
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32
Q

Rôle normal du RB?

A

Régulateur négatif du cycle cellulaire
* Régule le checkpoint G1/S, c’est-à-dire le passage de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire.
* Agit en séquestrant E2F, une famille qui produit des facteurs de transcription comme cycline E. Donc, tant que RB est hypophosphorylée (=active), elle bloque les facteurs de transcription: la cellule est en quiescence et ne se dirige pas vers une prolifération.

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33
Q

Hypothèse de Knudson : « two-hit hypothesis of oncogenisis »?

A
  • Il faut 2 mutations sur les allèles sur le gène RB pour produire un rétinoblastome.
  • Exemple: en avoir 1 silencieux et acquérir une mutation dans l’allèle fonctionnel.
    Il y a développement de cancer lorsque la cellule devient homozygote pour l’allèle mutant.
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34
Q
  • insensibilité aux signaux inhibiteurs du cancer-
    RB:
    3 types de problèmes sont possibles concernant les cancers causés par des mutations sur RB:
A

RAPPEL: RB est régulateur négatif du cycle cellulaire. Si elle est phosphporylée, elle n’exerce plus de contrôle négatif sur la prolifération et ça prolifère

  1. Perte des 2 allèles RB
  2. Mutation des gènes qui phosphorylent RB (=mêmes effets qu’une absence de RB, vu que impossible d’activer RB)
  3. Virus oncongéniques lient RB et la neutralisent. Ex: VPH
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35
Q

Paradigme : la perte de contrôle du cycle cellulaire normal est centrale dans la transformation maligne et au moins un (?) est dérégulé dans la vaste majorité des cancers humains

A

Paradigme : la perte de contrôle du cycle cellulaire normal est centrale dans la transformation maligne et au moins un des quatre régulateurs clés du cycle cellulaire (p16/INK4a, cycline D, CDK4, RB) est dérégulé dans la vaste majorité des cancers humains

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36
Q
  • une insensibilité aux signaux inhibiteurs du cancer
    p53:
    Rôle?
A

Gardien du génome (important pour préserver l’intégrité du génome). Il ressent le stress cellulaire comme des dommages à l’ADN, le raccourcissement des télomères et l’hypoxie.
* En oncologie : Le type de mutations la plus fréquente dans les tumeurs humaines.

37
Q

Comment p53 supprime les cellules dangereuses?

A
  1. Quiescence: arrêt temporaire du cycle cellulaire. p53 active p21 –>empêche phosphorylation de RB et induit expression de gènes qui réparent ADN

Si irréversible:
2. Sénéscence: arrêt permanent du cycle cellulaire. Changement global de la chromatine qui altère de façon permanente l’expression de gènes.
3. Apoptose: dirige transcription de +sieurs gènes proapoptotiques comme BAX et PUMA.

38
Q

V/F. Des anormalités bialléliques de TP53 se retrouvent dans TOUS les types de cancer

A

V

39
Q

Syndrome de Li-Fraumeni ?

A

De manière moins commune, certains individus héritent d’un seul allèle p53 mutant. Ces personnes ont une prédisposition au développement de tumeurs malignes, car elles peuvent avoir une mutation somatique du 2 e allèle.
o Lors d’une perte complète des deux allèles du gène TP53, les dommages à l’ADN ne sont pas réparés, les mutations restent dans les cellules se divisant, et les cellules deviennent malignes.

40
Q

-une insensibilité aux signaux inhibiteurs du cancer
Nommer les mécanismes de mutations possibles pour p53

A
  1. Somatique
  2. TP53 intact, mais p53 affectée par amplification de MDM2 (qui lie et détruit p53)
  3. Syndrome Li-Fraumeni
  4. Virus oncogène qui lie et inactive p53
41
Q

une insensibilité aux signaux inhibiteurs du cancer
Nommez 2 mutations qui affectent le signalement de TGFß

A

RAPPEL. Rôle normal TGF-β est une molécule qui transmet des signaux anti-prolifératifs aux cellules. C’est un inhibiteur puissant de la prolifération.

  1. Mutation du R TGFß II ou des molécules SMAD (=traduisent les signaux antiprolif jusqu’au R du noyau)
  2. Mutation en aval des voies TGFß possible.
42
Q

V/F. Un cancer peut être déclenché par une seule mutation en aval de la voie TGFß.

A

Très peu probable, car d’autres oncogènes peuvent utiliser d’autres éléments que la voie TGFß.

TGF-β peut donc fonctionner pour prévenir ou stimuler la croissance des tumeurs, dépendant de l’état des autres gènes dans la cellule

43
Q

Quels sont les rôles de l’inhibition contact, NF2 et APC?

A

NF2 et APC sont des gènes suppresseurs de tumeurs.
NF2 fait neurofibromine-2.

Inhibition contact: Des cellules normales vont proliférer jusqu’à former un contact avec les autres cellules de la couche. Ensuite, leur prolifération s’arrête. Cette inhibition est médiée par des interactions homodimériques entre des protéines transmembranaires, les catherines (E-cadherines pour les ȼ épithéliales).

NF2: facilitation de l’inhibition de contact médiée par les E-cadhérines

APC: effets antiprolifératifs. Fait une protéine qui régule les niveaux intra¢ de ß-cathenine. Régule les E-cadhérine.

44
Q

Expliquer les effets du gène suppresseur de tumeur APC

A

APC produit une protéine qui régule le taux de ß-cathénine.

ß-cathénine & E-cadhérine
1. La ß-cathénine se lie à la portion cytoplasmique de E-cadherine.
2. APC se lie à ß-cath et fait un complexe de destruction de ß-cath.
3. Pas de prolifération, car ø ß-cath

ß-cathénine et WNT (inducteur de prolif cellulaire)
1. WNT se lie à son R et empêche la dégradation de ß-cath.
2. ß-cath va au noyau et agit comme activateur de la transcription avec TCF.
3. Si bcp de WNT, bcp de prolifération

45
Q

insensibilité aux signaux inhibiteurs du cancer
Nommer les mécanismes de mutations possibles pour APC, NF2 et inhibition contact?

A

Pas de NF2: Une perte homozygote de NF2 cause une tumeur neurale associée à la neurofibromatose.

Pas d’APC: β-caténine n’est pas dégradée. La βcaténine transloque au noyau et lie TCF. Prolif +++.
- Transcription de gènes qui stimulent croissance
- Transcription de gènes qui régulent transscription: ↓ E-cadhérine, ↓ inhibition contact, ↑ empilation de ¢.

46
Q

faire des q avec des types de cancers dans «insensibilité aux signaux inhibition» dans la section «exemple» (apc, nf2, TGFß) etc.

A
47
Q

Décrire la voie intrinsèque de l’apoptose

A
  1. Dommages ADN
  2. p53 répond
  3. Neutralisation des facteurs antiapoptotiques (Bcl-2, BCL-XL, MCL-1) par les BCL-2 «BH3-only» (BAD, BID, PUMA).
  4. Activation des facteurs pro-apoptotiques BAX, BAK: trous dans la mb mitoC
  5. Relâchement cytochrome C et liaison à APAF1, ce qui active caspase-9.
  6. La caspase 9 clive et active les caspases exécutrices (la caspase 9 est inhibée par IAP)
48
Q

Décrire la voie extrinsèque de l’apoptose

A
49
Q

3 Sites où l’apoptose est déjouée par les cellules cancéreuses

A
  1. BCL2 (surexprimé)
  2. TP53 (perte fx)
50
Q

Comment la perte de fonction de p53 peut mener à une résistance à l’apoptose?

A

Normalement : p53 active la transcription du facteur PUMA (BH3-only) en réponse à des dommages à l’ADN, ce qui permet l’activation des facteurs pro-apoptotiques.

Cancer: PUMA ø surexprimé donc aucune apoptose car perte de fx de p53

51
Q

Comment la surexpression de BCL2 peut mener à une résistance à l’apoptose?
-traitements?

A

C’est un anti-apoptotique.
Surexpression de BCL2 aussi associée à résistance des cellules cancéreuses à la chimio.

tx: BH3-only mimétiques–> pro apopto qui viennent bloquer BCL2.

52
Q

Fonctionnement fonctionne le potentiel réplicatif illimité? (¢ maligne)

A
  1. Télomères érodés sont pris pour des cassures de l’ADB db par machinerie de réparation ADN
  2. ø p53, ø RB? ø checkpoint. Activation de la voie de jct des terminaisons télomériques non-homologues pour sauver la cellule–> les 2 chromosomes fusionnent et font 1 chromo dicentrique
  3. Les chromosomes se re-séparent en anaphase: nvx bris db
  4. Instabilité génomique
  5. Catastrophe mitotique: massive ¢ death

MAIS, si la cellule réussit à activer la télomérase:
a. Up-régulation de l’enzyme télomérase ou alternative lenghtening of telomeres
b. Cessation du cycle pont-fusion-bris

53
Q

Pourquoi la cellule maligne fait de l’angiogénèse?

A

L’angiogenèse est nécessaire aux tumeurs. Celles-ci ont besoin de recevoir de l’oxygène, des nutriments et d’éliminer leurs déchets. Sans vascularisation, la tumeur ne peut pas croître au-delà de 1 à 2 mm.

54
Q

Qu’est-ce qui est différent entre les néovaisseaux en situation de cancer et les vaisseaux réguliers?

A
  • Très perméables et dilatés
  • Organisation hasardeuse
  • Apporte nutriments mais aussi facteurs de croissance
55
Q

Développement de l’angiogénèse en cancer:
Au début, la majorité des tumeurs de produiront pas d’angiogénèse. (?) va terminer ce stade de quiescence vasculaire. Elle est contrôlée par (?)

A

Au début, la majorité des tumeurs de produiront pas d’angiogénèse. Angiogénèse switch va terminer ce stade de quiescence vasculaire. Elle est contrôlée par des facteurs physiologiques comme l’hypoxie.

56
Q

Angiogénèse en cancer: comment l’hypoxie peut mener à la formation de nvx vx?

A

’hypoxie → stabilise HIF1-alpha (facteur de transcription sensible à l’oxygène).
▪ HIF1-alpha → Active la transcription de cytokines proangiogéniques (ex : VEGF).
▪ Ces facteurs créent un gradient angiogénique qui stimule la prolifération des cellules endothéliales et guide la croissance des nouveaux vaisseaux vers la tumeur.

57
Q

Angiogénèse en cancer: comment une mutation de p53 peut mener à la formation de nvx vx?

A

Les mutations dans les gènes oncogènes ou suppresseurs de cancer peuvent favoriser l’angiogenèse.
▪ ex : p53 stimule l’expression de molécules anti-angiogéniques (ex : thrombospondine-1) et inhibe l’expression de molécules proangiogéniques (ex : VEGF).
- S’il y a mutation dans le p53 → angiogenèse plus favorable.

58
Q

Angiogénèse en cancer: comment une mutation de RAS ou MYC peut mener à la formation de nvx vx?

A

La transcription de VEGF est influencée par :
▪ Signaux de la voie de signalisation RAS-MAP

59
Q

VEGF augmente l’expression de ligands qui active la voie de signalisation de (?), ce qui régule la ramification et la densité des nouveaux vaisseaux.

A

VEGF augmente l’expression de ligands qui active la voie de signalisation de Notch, ce qui régule la ramification et la densité des nouveaux vaisseaux.

60
Q

2 phases divisent la cascade métastatique :

A
  1. Invasion de MEC
  2. Dissémination vasculaire et déposition à un site distant des cellules tumorales
61
Q

Décrire l’invasion de la MEC (cascade métastatique)

A
  1. Relâchement des connexions entre cellules normales
  2. Dégradation locale de la mb basale et du tissu intersistiel
  3. Changement dans l’attachement des cellules tumorales aux protéines de la MEC
  4. Migration des ¢ tumorales
62
Q

Métastase: qu’est-ce qui permet le relâchement des connexions entre ¢ normales
3 problèmes possibles

A

Altération des mol d’adhésion: CAMs (surtout E-Cadhérines)
- Quand E-cad séquestre ß-caténine, E-cad peut produire des signaux inhibiteurs de croissance.

Pb 1. ↓ E-cadhérine par ¢ tumorales
Pb 2. Mutation ß-cat qui se lient moins à E-cad
Pb 3. Activation inappropriée de fct de transcription SNAL et TWIST–> inhibition expression E-cad

⚠️ APC supprimé permet à ß-cat de se rendre au noyau et d’être transcrite, donc ß-cat pas liée à E-cad

63
Q

Métastase: qu’est-ce qui pertmet la dégradation locale de la mb basale et du tissu connectif

A

Tumeurs font des protéases ou induisent les cellules du stroma à produire des protéases.
- Cathépsine D
- Urokase
- Métalloprotéinases matricielles MMP

64
Q

Qu’est-ce que la Migration amiboïde

A

Mode d’invasion des métastases selon lesquelles la ¢ tumorale passe à travers la MEC par déformation à travers les espaces de la matrice (sans dégradation)

65
Q

Métastase: qu’est-ce qui permet le changement d’attachement des ¢ tumorales aux protéines de MEC

A

Niveau des cellules
Les cellules épithéliales normales ont des récepteurs (intégrines), pour les laminines et le collagène de la membrane basale. Si perte d’adhésion cellulaire à mb basale–> apoptose (anoïkose).
Mais pas les cellules tumorales.

Niveau de la MEC
Modifiée pour promouvoir invasion et métastase

66
Q

Métastase: qu’est-ce qui permet la migration des ¢ tumorales (motilité et locomotion)

A

Motilité:
- Cytosquelette d’actine qui les propulse

Locomotion (direction)
- Chimiotactisme: fct croissance et produits du clivage de matrice)
- Autocrine: cytokines
- Paracrine: cellules du stroma font chimiokines HSF/SCF.

67
Q

V/F. tous les cancers, si on les laisse se développer à leur plein potentiel, finiront par métastaser.

A

F, certains oui; d’autres, non. C’est ce que tente d’expliquer la génétique moléculaire du développement des métastases

68
Q

Même en présence d’O2, les ȼ cancéreuses changent leur métabolisme énergétique de façon à ne plus faire de (?), pour faire de (?), ce qui est appelé l’EFFET WALBURG

A

Même en présence d’O2, les ȼ cancéreuses changent leur métabolisme énergétique de façon à ne plus faire de phosphorylation oxydative par les mitochondries, pour faire de la glycolyse aérobique, ce qui est appelé l’EFFET WALBURG

69
Q

Pourquoi les tumeurs qui adoptent la glycolyse aérobique sont celles qui grossissent le plus rapidement?

A
  1. Permet la survie en hypoxie
  2. Glycolyse génère du pyruvate–> pyruvate ira dans les voies anaboliques (aN pour le pyruvate) pour faire des lipides et des acides nucléiques–> formation de mb et ADN pour faire plein de nlles cellules. ET AUTRES INTERMÉDIAIRES
70
Q

Reprogrammation du métabolisme vers l’effet de Warburg: quelles voies de signalisation reprogramment le métabolisme de la cellule?

A

Les voies de signalisation subséquentes aux R de croissance
- RAS:
- MYC:

71
Q

Comment l’autophagie peut être altérée chez les cellules tumorales?

A
  1. Une cellule tumorale peut résister dans des conditions sous-optimales en ne s’autophagocytant pas.
  2. Une cellule tumorale peut utiliser d’autophagie pour «hiberner» et survivre sur de longues périodes de temps
72
Q

V/F. Des oncoprotéines (comme IDH-muté) mènent à une grande production d’oncométabolites (ex : 2-HG), qui vont causer des changements épigénétiques et donc, des changements dans l’expression génique, qui sont oncogéniques.

A

V

73
Q

5 Mécanismes d’évitement du système immunitaire par les tumeurs :

A
  1. Élimination des ¢ tumorales immunogéniques (ou antigéniques++)
  2. Perte ou réduction de l’expression des molécules du CMH
  3. Suppression réponse immunitaires grâce à des produits des ¢ tumorales
  4. Masquer les AG: ouche plus épaisse de molécules de glycocalyx à la surface de la ȼ.
  5. Régulation négative des molécules de costimulation
74
Q

3 mutations qui permettent de diminuer la réponse des lymphocytes T cytotoxiques :

A

Mutation au niveau de ces gènes:
1. ß2-microglobuline mutée: ↓ assemblage CMH1
2. PD-L1: se lie aux LT CD8+ (cytotoxiques) et empêchent le meurtre de la cellule par CD8+
3. CTLA-4: Présente sur les lymphocytes T cytotoxiques et inhibe l’activation du lymphocyte T.

75
Q

Expliquer comment l’Inflammation peut promouvoir le cancer
(6)

A
  1. ↑ facteurs de croissance: par leuco¢ et ¢ stromales (ex: EGF) + protéases qui libèrent GF pour MEC.
  2. Suppression des suppresseurs de croissance: Les protéases dégradent les
    liens d’adhésion–> favorise la prolifération cellulaire en enlevant la limitation.
  3. ↑ Résistance à la mort cellulaire: macophages permettent d’échapper à l’anoïkose (apoptose si ¢ se détache vers MEC) en exprimant des mol d’adhésion.
  4. Angiogénèse: ¢ inflammatoires font VEGF
  5. Invasion et métastase: Macrophages libèrent protéases remodèlent MEC: laisse filer les ¢. etc. (ex: TNF, EGF) + ¢ stromales (TGFß)
  6. Évitement de la destruction immunitaire:Des facteurs solubles libérés par les macrophages et les cellules stromales contribuent à un environnement immunosuppresseur autour de la tumeur. TGFß augmente recrutement LT Treg ou favorise suppression CD8+.
76
Q

L’inflammation peut promouvoir le cancer lors de deux différentes réponses :

A
  1. Inflammation chronique causée par infections microbiennes ou rx auto-immunes: prolifération compensatoire des ¢.
    - Fct croissance, cytokines, chimiokines & autres.
    - Réplication ↑, apoptose↓ => risque de mutations ↑
  2. Inflammation causée par tumeur:
    - Tumeurs infiltrées par leuco¢ et autres
    - Font tous les facteurs de croissance, cytokines, chimiokines, etc.
77
Q

Les changements bénins (tumeur bénine) sont développés en 3 groupes :

A
  1. Maladie non proliférative: kyste, fibrose, adénose
  2. Maladie proliférative sans aN: inclut hyperplasie polyclonale
  3. Maladie proliférative avec aN: aN nucléaires et changements architecturaux significatifs, mais pas assez pr être carcinome in situ. ALH (lobules) & ADH (ducts=canaux).
78
Q

Les cancers sont classifiés en fonction de leur pénétration (carcinome (?)) ou de leur non-pénétration (carcinome (?)) de la membrane basale.

A

Les cancers sont classifiés en fonction de leur pénétration (carcinome envahissant) ou de leur non-pénétration (carcinome in situ) de la membrane basale.

79
Q

Tumeur maligne du sein qui déforme les lobules en espaces ressemblant à des conduits. Elle est associée à la calcification. Quel est son nom?

A

Carcinome canalaire in situ (DCIS ou ductal carcinoma in situ, en anglais) :

80
Q

Tumeur maligne du sein qui dilate les lobules impliqués. Elle est uniforme en apparence.

A

Carcinome lobulaire in situ (LCIS ou lobular carcinoma in situ, en anglais) :

81
Q

Tumeur maligne du sein:
o La majorité produira une réponse desmoplastique (remplace la graisse du sein normal et mène éventuellement à l’apparence d’une masse palpable dure et irrégulière).
o 50 à 65% expriment les récepteurs d’œstrogènes (ER), 20% sont HER2 positif et 15% sont négatif pour ER et HER2.

A

Carcinome canalaire envahissant

82
Q

Tumeur maligne du sein:
o Les cellules envahissent le stroma individuellement et sont souvent alignées en ligne unique.
o La majorité se manifeste comme une masse palpable et des densités à la mammographie.
o La majorité de ces carcinomes expriment des récepteurs aux hormones (ER/PR). Surexpression de HER2/neu est très rare.

A

Carcinome lobulaire envahissant

83
Q

Tumeur maligne du sein:
Le carcinome se trouve dans les espaces lymphatiques. Le blocage qui résulte amène un œdème…. Et de l’inflammation. Les cellules sont peu différenciées et s’infiltrent diffusément. Ils métastasent vers des sites distants.
Patient se présente avec un sein gonflé érythémateux, d’apparence d’une peau d’orange, sans masse palpable.

A

Carcinome inflammatoire

84
Q

Tumeur maligne du sein:
o Pousse souvent comme des masses rondes.
o Cellules anaplasiques larges associées avec des infiltrats prononcés de lymphocytes, composés en prédominance de lymphocytes T.
o Souvent vu chez les femmes avec mutation de BRCA-1, mais la plupart des femmes ayant ce carcinome ne sont pas porteuses.
o Pas de récepteurs d’hormones, ni surexpression de HER2/neu.

A

Carcinome médullaire

85
Q

Tumeur maligne du sein:
o Les cellules produisent des quantités abondantes de mucine extracellulaire.
o Les tumeurs sont généralement molles et gélatineuses à cause de la mucine.
o La majorité exprime les récepteurs d’hormones, mais ne surexpriment pas HER2/neu.

A

Carcinome colloïde (mucinous)

86
Q

Tumeur maligne du sein:
o Petites masses irrégulières
o Les tubules sont bien formés et ont des noyaux de bas grades.
o Il exprime les récepteurs d’hormones, mais ne surexprime pas HER2/neu.
o Bon pronostic

A

Carcinome tubulaire

87
Q

Quels sont les carcinomes du sein qui sont envahissants?

A
  1. Canalaire envahissant
  2. Lobulaire envahissant
  3. Inflammatoire
  4. Médullaire
  5. Colloïde
  6. Tubulaire
88
Q

Quels carcinomes du sein surexpriment HER2/NEU?

A
  1. Canalaire envahissant: 20%
  2. Lobulaire envahissant: rare
  3. Inflammatoire: n.a
  4. Médullaire: non
  5. Colloïde: non
  6. Tubulaire: non
89
Q

flemme obj 8

A

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