Bases biologiques MA et agents nootropes

Question 1

Connaître les 2 principaux changements pathologiques associés à la MA et leur impact sur les neurones

Answer 1

Formation de plaques amyloïdes
= peptides A-bêta toxiques produisent dépôts
= plaques à l’extérieur du neurone
= destruction diffuse neurones

Dégénérescence neurofibrillaire
= hyperphosphorylation protéine tau
= amas fibrillaires
= neurones s’affaiblissent et meurent

Question 2

Connaître les atteintes cérébrales et neurochimiques associées à la MA et le lien avec le tx

Answer 2

Pertes neuronales massives dans noyau basal de Meynert (ACh), cortex entorhinal et hippocampe (système limbique), lobe temporal, pariétal et frontal
–> Cible tx = plaques amyloïdes et DNF

Perte de plusieurs NT, surtout perte massive ACh dès début maladie et aussi lors phase prodromique
–> Cible tx = ACh

Question 3

Connaître les 2 types de récepteurs cholinergiques et leur localisation dans le système nerveux

Answer 3

1. Récepteurs muscariniques : cortex et hippocampe
2. Récepteurs nicotiniques : SNC, SNA, muscles squelettiques (SNP)

Question 4

Connaître les 2 enzymes de la dégradation de l’ACh une fois qu’elle est libérée dans la synapse

Answer 4

1. Acétylcholinestérase (AChE)
2. Butyrylcholinestérase (BuChE)

Question 5

Distribution de l’ACh

Answer 5

Dans tout le néocortex et particulièrement a/n de l’hippocampe

Question 6

Connaître les noms et les effets sur la cognition des 3 IAChE approuvés au Canada

Answer 6

Donepezil
Rivastigmine
Galantamine

Amélioration ou maintien des f(x) cognitives

Question 7

Être en mesure d’expliquer pourquoi on parle de traitement symptomatique et ce que cela signifie

Answer 7

Les traitements actuels ne permettent pas la guérison ni de retour en arrière à un stade antérieur de la maladie

Tx symptomatique = amélioration ou maintien des f(x) cognitives

Question 8

Mécanisme d’action donepezil

Answer 8

Inhibiteur AChE
- Action réversible, de longue durée
- Haute sélectivité pour l’AChE du SNC
- Peu action périphérique

Question 9

Mécanisme d’action rivastigmine

Answer 9

Inhibiteur AChE
- Particulièrement sélectif pour cortex et hippocampe
- Action pseudo-irréversible
- Durée intermédiaire

Inhibiteur BuChE a/n des cellules gliales: inhibition de cette enzyme en augmentation pourrait avoir action favorable d’augmentation de la disponibilité de l’ACh (effet + variable et – prévisible)

Question 10

Mécanisme d’action galantamine

Answer 10

Inhibiteur sélectif et réversible AChE et augmentation libération ACh via MAP exercée sur récepteurs nicotiniques présynaptiques

MAP
Fixation modifie perméabilité canaux
= + fréquence ouverture
= entrée Ca2+ rend neurone + excitable
= augmentation réponse neurone ACh

*Effet amplificateur: + grande quantité ACh libéré présynaptique

Question 11

Connaître effets secondaires IAChE

Answer 11

Fatigue, asthénie
CV: bradycardie, bloc cardiaque, syncope
SNC: insomnie, étourdissements, rêves avec agitation motrice/cauchemars, céphalées, confusion, agitation
Locomoteur : Crampes musculaires
GI : no/vo, diarrhées, anorexie, douleurs abdominales
Dermato (rivastigmine transdermique) : érythème, prurit

Question 12

Connaître les effets adverses de l’utilisation à long terme des IAChE

Answer 12

Bradycardie
Anorexie
Syncope
Perte de poids
Chutes et fractures de la hanche
+ Utilisation pacemaker

Question 13

Connaître les indications des IAChE

Answer 13

1. Donepezil, rivastigmine et galantamine: Troubles cognitifs associés à la MA dans les phases légères à modérées
2. Donepezil uniquement: Stade sévère de la MA
3. Rivastigmine: Maladie Parkinson idiopathique + démence (au moins 2A après dx initial de MP)

Question 14

Connaître les principales caractéristiques cliniques et neuropathologiques de la démence à corps de Lewy

Answer 14

Troubles cognitifs, comportementaux et moteurs
- Fluctuations attention et concentration
- Sx de parkinsonisme spontanés
- Hallucinations visuelles récurrentes et bien formées

Caractéristiques suggérant le dx
- Trouble comportement en sommeil paradoxal
- Sensibilité sévère aux neuroleptiques

Caractéristiques supportant le dx
- Chutes répétées
- Pertes de conscience transitoires et syncopes
- Hallucinations
- Délires
- Dépression

Sur le plan neurobiologique = synucléinopathie
- Dysf(x) protéine alpha-synucléine = forme corps de Lewy
- Protéine alpha-synucléine jouerait rôle + neurotransmission (DA)
- Agrégations provoquerait éventuellement mort des neurones DA

Question 15

Connaître le nom et effet du seul agent nootrope antagoniste du récepteur NMDA

Answer 15

Mémantine: bloqueur/antagoniste des récepteurs NMDA glutamate = bloque glutamate et excitotoxicité associée chez patients MA

Question 16

Comprendre et expliquer le mode d’action de la mémantine et faire le lien avec la neuropathologie/neurochimie de la MA

Answer 16

Antagoniste non-comp récepteurs NMDA d’affinité faible-modérée
1. Se fixe sur site du Mg2+ lorsque canal ouvert
2. Mémantine bloque effets liés à libération tonique de glutamate en se connectant au canal ionique NMDA
3. Faible affinité, donc lorsque décharge phasique de glutamate et dépolarisation, mémantine retirée du canal et neurotransmission possible (Dépolarisation peut inverser effet bloquant)

Excitotoxicité: plaques amyloïdes et DNF présentes dans MA
= fuite constante de glutamate
= afflux excessif ions Ca2+ dans neurones postsynaptiques
–> Court terme: trouble mémoire
–> Long terme: destruction neurones (radicaux libres)

Question 17

Connaître les effets secondaires communs et moins courants de la mémantine

Answer 17

Constipation
Agitation
Confusion
HTA
Étourdissements
Céphalées
Insomnie

Question 18

Connaître les indications de la mémantine

Answer 18

MA modérée-sévère en monothérapie ou combinaison avec IAChE

Question 19

Connaître les effets de la bithérapie (IAChE + mémantine) sur la cognition MA (modérée-sévère)

Answer 19

Meilleure performance que tx par IAChE seulement sur mesures cognitives et neuropsychiatriques

Question 20

Connaître impact mono ou bithérapie nootrope sur institutionnalisation

Answer 20

Temps moyen écoulé entre dx et institutionnalisation + élevé chez patients sous bithérapie

Patients sous IAChE ou bithérapie moins susceptibles d’être institutionnalisés que patients non-traités (dans 12 premiers mois tx)

Question 21

Connaître les dernières recommandations APA (2014) pour le traitement de la MA

Answer 21

1. IAChE et mémantine recommandés pour tx symptomatique de la MA (effets bénéfiques faibles/modestes)
2. Peuvent aussi être bénéfiques pour tx de la MP-D et de la DCL (pas approuvés par FDA ou Santé Canada)
3. Bithérapies : Effets mitigés, mais la recommande
4. Encourage emploi de stratégies alternatives : bonne santé générale, éviter drogues sédatives et anticholinergiques, encouragement de l’activité mentale et physique

Question 22

Connaître le futur du traitement de la MA : 2 grands types

Answer 22

Futur du tx de la MA

1. Stratégies tournées vers prévention, dx précoce et renforcement de la réserve cognitive/plasticité cérébrale
   - Détermination facteurs de risque, diminuer facteurs
   - Exercices physiques intellectuels
   - Nutrition de type méditerranéenne (oméga-3)
2. Agents qui modifient la maladie: agents qui modifient ou bloquent la progression de la maladie, en interférant avec les processus pathologiques de celle-ci