Cours 2: Biotransformation

Question 1

Comment se calcule la clairance ?

Answer 1

CL = (dE/dt) / concentration systémique
ou
CL = Dose / AUC

Question 2

Que signifient dE/dt et dA/dt ?

Answer 2

dE/dt = vitesse d’élimination
dA/dt = vitesse d’absorption

Question 3

Quels cytochromes sont les plus importants dans la biotransformation des médicaments ?

Answer 3

Les CYP3A sont responsables du métabolisme du 60% des mx.

Question 4

Les réactions des phase I sont des réactions ______ ?
Et les réactions de phase II sont des _______ ?

Answer 4

Phase I: Oxydoréduction
Phase II: Conjugaison

Question 5

Quel est le but principal de la phase I pour le métabolisme des médicaments ?

Answer 5

Permet l’élimination (clairance) du mx
Activation des pro-drogues
Diminution de la lipophilicité
Augmentation de la polarité
Facilite donc l’élimination dans les milieux aqueux (urine, bile).

Question 6

Où se situent les CYP450 ?

Answer 6

Dans la membrane apicale du réticulum endoplasmique (principalement dans le foie).

Question 7

Quels transporteurs permettent le passage des médicaments du sang (membrane apicale) vers les hépatocytes ?

Answer 7

Les transporteurs de la superfamille SLC (OATPs, OCTs, OATs…)

Question 8

Quels médicaments sont d’ordre zéro ?

Answer 8

Tous les mx sont susceptibles de devenir d’ordre zéro, dépend des doses, des concentrations et des systèmes.

Question 9

Quel produit toxique est formé avec la prise excessive d’acétaminophène ?

Answer 9

NAPQI, cause de l’hépatotoxicité.

Question 10

Par quelle voie est-ce que la majorité du sang se rend au foie ?

Answer 10

Veine porte 75%
Artère hépatique 25%

Question 11

Quels paramètres modifient la qté de mx qui se rend jusqu’au foie ?

Answer 11

1. Le débit sanguin hépatique Q
2. La liaison aux protéines plasmatiques
3. La capacité des transporteurs

Question 12

À quoi correspond la clairance intrinsèque ?

Answer 12

C’est la capacité du foie à métaboliser un mx sans autre facteur limitant.
Facteurs limitants: le débit sanguin hépatique, la liaison aux protéines plasmatiques, la capacité des transporteurs

Question 13

Quels transporteurs permettent le passage des médicaments des hépatocytes vers la circulation systémique ?

Answer 13

MDR1, MRP, BRCP.

Question 14

Les interactions médicamenteuses ont un impact sur la Cmax, la Tmax et l’AUC du premier médicament. Par quels paramètres ces impacts se produisent-ils ?

Answer 14

L’interaction médicamenteuse se produit en changeant premièrement la CLi, fu et Q, ce qui modifie la CLh, puis finalement la Cmax, la Tmax et l’AUC.
Diapo 30 cours #2.

Question 15

Vrai ou faux. Les interactions médicamenteuses ont un effet plus important sur les médicaments débit dépendants.

Answer 15

Faux.
Les mx débits indépendants varient bcp en fct de plusieurs facteurs en comparaison avec des médicaments débit dépendants.

Question 16

Les médicaments suivants sont-ils inhibiteurs ou inducteurs du CYP450 ?
Rifampin
Ritonavir
- nazole

Answer 16

Rifampin est un inducteur du CYP3A4.
Ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4.
Les nazoles (fluconazole, ketoconazole, omeprazole) sont des inhibiteurs de divers cytochromes.

Question 17

Quels sont les paramètres qui modifient la clairance métabolique ?

Answer 17

1. Interactions médicamenteuses
2. Polymorphismes génétiques
3. Les pathologies

Question 18

Le gène ABCG2 qui contrôle l’expression de l’enzyme BRCP est la cible d’un polymorphisme génétique. Que modifie-t-il dans le métabolisme ?

Answer 18

Expression réduite du BRCP, cause l’augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatin et tenofovir.

Question 19

Le gène SLCOIBI qui contrôle l’expression de l’enzyme OATP1B1 est la cible d’un polymorphisme génétique. Que modifie-t-il dans le métabolisme ?

Answer 19

Expression réduite du OATP1B1, cause l’augmentation des concentrations plasmatiques de pravastatin et d’atorvastatin.

Question 20

Le gène SLC22A1 qui contrôle l’expression de l’enzyme OCT1 est la cible d’un polymorphisme génétique. Que modifie-t-il dans le métabolisme ?

Answer 20

Expression réduite du OCT1, cause l’augmentation des concentrations plasmatiques de metformin.

Question 21

Les physiopathologies modifient le métabolisme. Quels aspects/pathologies le modifie ?

Answer 21

L’insuffisance cardiaque et le vieillissement diminuent le débit sanguin.
Les maladies hépatiques augmentent la tension portale, ce qui augmente le débit.
Les enzymes métabolisantes sont modifiées chez les nouveaux-nés, dans le vieillissement, la cirrhose et l’inflammation.
La liaison aux protéines plasmatiques est modifiée par le vieillissement, la dénutrition et par les maladies hépatiques.
Diapo 31.

Question 22

Comment la clairance métabolique affecte-elle les concentrations plasmatiques (Cmax, Tmax, AUC et risque de toxicité) ?

Answer 22

Si la clairance métabolique est faible, la concentration du mx est augmentée et la Tmax est donc plus longue, SSC est augmentée et le risque de toxicité augmente.
Si la clairance métabolique est élevée, la concentration est plus faible et la Tmax est diminuée, la SSC est diminuée et le risque de toxicité est plus faible.
Diapo 40.

Question 23

Vrai ou faux. La modification de la CLi d’un médicament débit indépendant affecte beaucoup la CLh.

Answer 23

Vrai.
Débit-indépendant: CLh = CLi * fu
VS.
Débit-dépendant: CLh = Q

Question 24

Vrai ou faux. La modification du débit Q d’un médicament débit indépendant affecte beaucoup la CLh.

Answer 24

Faux.

Question 25

Quelle est la définition de la biodisponibilité ?

Answer 25

La bioD (ou F) correspond à la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation systémique.

Question 26

Quelle est la définition de l’effet de premier passage ?

Answer 26

Le premier passage correspond au métabolisme d’un médicament (per os) avant son arrivée dans la circulation systémique.

Question 27

Vrai ou faux. La prise orale d’un mx métabolisé par CYP3A4 en concomitance avec du jus de pamplemousse permet d’augmenter la BioD du mx ?

Answer 27

Vrai. Le pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4) inhibe le CYP3A4 et empêche donc le métabolisme intestinal du mx. Le métabolisme se produit ensuite normalement dans les hépatocytes et la BioD du mx reste plus élevée avec le jus de pamplemousse.
Diapo 53.

Question 28

À la suite du métabolisme d’un mx, un métabolite est formé. Quand faut-il étudier le métabolite ?

Answer 28

1. Quand le métabolite est présent uniquement chez l’humain.
2. Quand l’AUC du métabolite est de plus de 10% du mx parent.
3. Quand le métabolite est toxique ou actif.
4. Si le métabolite est présent de façon disproportionnée en comparaison avec l’animal.