Pharmaco 8 Flashcards
Agonistes GABAergiques d’action indirecte - benzodiazépines (BZD) versus barbituriques
explication
- Les agonistes d’action indirecte n’ont pas d’activité intrinsèque et dépendent pour agir de la liaison concomitante du neurotransmetteur (NT) propre au récepteur
- Les agonistes GABAergique d’action indirecte se lient à un site de liaison distinct de celui du NT et potentialisent l’action du NT lorsque les 2 sont liés à leurs récepteurs respectifs
- GABA: le grand NT inhibiteur du SNC
- Récepteur GABA de type A: cibles-type A.2 récepteur-canal perméable au Cl -
- Les BZD et barbituriques ont chacun leur site de liaison distinct de celui de GABA
- BZD potentialisent l’action de GABA :
↑ l’entrée de Cl - en réponse à GABA - BZD : aussi appelés ‘modulateurs allostériques positifs’ parce que leur liaison
=> un changement de configuration des sous-unités protéiques du récepteur-canal dans celle où l’activité de GABA est ↑
Effets indésirables (E.I.) par exagération de l’effet pharmacologique (toxicité) Barbituriques (Drug A) versus benzodiazépines (Drug B)
vrai ou faux
Benzodiazépines
* Tous les membres de la famille des BZD partagent un mécanisme d’action commun (pharmacodynamie).
vrai
Utilité et E.I. des BZD
- Sédatifs: action tranquillisante sur la tension émotionnelle
- Hypnotiques: induction du sommeil
- Anxiolytiques: traitement des troubles anxieux
- Anticonvulsivants: pour traiter des crises épileptiques en aigu
- Anti-spastiques (spasmolytiques): moelle épinière
- Une dépendance physique aux BZD se développe avec l’usage prolongé syndrome de sevrage : tremblements, sueurs, irritabilité, insomnie, attaques de panique, … risque de crises convulsives
- nécessité d’un traitement d’une durée limitée (2-3 mois au plus) pendant qu’on s’attaque à la cause de l’insomnie ou de l’anxiété (modification des habitudes de vie, psychothérapie, etc.)
- E.I.:
- risque de fatigue et somnolence diurne
- risque d’altérations de la vigilance et des fonctions cognitives (mémoire, concentration)
- risque d’ataxie et de chutes
- Puisqu’avec l’âge, il y a déjà naturellement une baisse des fonctions cognitives (mémoire) et une instabilité posturale, ces E.I. sont particulièrement redoutables chez la personne âgée
Anticonvulsivants - antiépileptiques
qui + leurs actions:
- agonistes GABAergiques d’action indirecte: benzodiazépines type cible A.2
- inhibition de la neurotransmission glutamatergique: gabapentinoïdes (gabapentine - Neurontin®, prégabaline - Lyrica®) par inhibition du canal Ca2+ voltage-dépendant pré-synaptique ↓ libération de Glutamate et ↓ neurotransmission glutamatergique
- inhibiteurs des canaux Na+ voltage-dépendants: phénytoïne, valproate inhibition de la conduction axonale
2 derniers type de cible B.
- Le système nitrergique: monoxyde d’azote (NO) Bandelettes vasculaires - stimulation adrénegique (NA) et cholinergique (ACh)
- explication
Le système nitrergique: monoxyde d’azote (NO):
classification + action
Dérivés nitrés: ‘donneurs’ de NO
qu’est-cequ’ils font et comment?
- Les dérivés nitrés sont transformés dans l’organisme en NO et produisent une
vasorelaxation - Antiangineux : la nitroglycérine est auto-administrée en aérosol ou comprimé sublingual comme traitement de secours (début d’action en ~30 s et durée de 20-30 min) ou en prophylaxie de crises d’angine de poitrine prévisibles lors de certaines activités (pommade ou timbre transdermique)
→ la nitroglycérine diminue le retour veineux (donc: ↓précharge et ↓travail cardiaque) par une vasorelaxation dans les réservoirs veineux - Insuffisance cardiaque : dérivés nitrés de plus longue durée d’action par voie sublinguale ou voie entérale, en association avec d’autres médicaments de l’insuffisance cardiaque tolérance: à la suite d’une exposition soutenue aux dérivés nitrés (comprimés, onguent, perfusion iv) sous forme d’une ↓ des effets vasodilatateurs - pour éviter la tolérance, une dose efficace minimum est administrée et des périodes quotidiennes libres de nitrates (généralement la nuit) sont respectées
- E.I.: céphalées (le plus fréquent) et hypotension (le plus grave)
- Interaction sildénafil-dérivés nitrés. Le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés et comporte un risque d’hypotension pouvant être fatale. Par conséquent, il y a contre-indication absolue du sildénafil chez le malade qui prend un dérivé nitré quelle qu’en soit la forme pharmaceutique.
Cibles enzymatiques
qui, exprimées où et fonctions
– COX-1 et COX-2 :
COX-1: normalement exprimée dans tous les tissus (expression constitutive)
* COX-1 exerce des fonctions homéostasiques importantes:
* Gastroprotection (PGE2): inhibition de la sécrétion d’acide (H+) et stimulation de sécrétion de mucus – protège la paroi de l’estomac
* Homéostasie cardiovasc.: équilibre prostacycline / thromboxane A2 prostacycline (PGI2): vasodilatatrice et inhibe l’agrégation plaquettaire - en stimulant des réc. IP: GPCR couplés à Gs ↑AMPc - produite par COX-1 dans l’endothélium vasculaire
- PGI2 assure donc la fluidité du sang
thromboxane A2: vasoconstrictrice et stimule l’agrégation plaquettaire - en stimulant des réc. TP: GPCR => ↑Ca2+ via Gq , et ↓AMPc via Gi - produite par COX-1 dans les plaquettes
- TxA2 limite l’hémorragie en cas de lacération vasculaire
- les plaquettes sont des cellules sans noyau cellulaire (anucléées); elles ne peuvent donc pas synthétiser de nouvelles protéines et ne disposent que des enzymes (COX-1) déjà synthétisées au moment de leur formation dans la moelle osseuses
Lésion tissulaire
* certaines prostaglandines ont un rôle pro-inflammatoire et pro-nociceptif
* Inflammation: rubror, calor, tumor, dolor
* Vasodilatation (rougeur, chaleur) : PGI2, PGE2
* Perméabilisation des capillaires => œdème tissulaire (tumor) infiltration leucocytaire : PGI2
* Sensibilisation des nocicepteurs (douleur) et extension de la région douloureuse au-delà des tissus directement endommagés (hyperalgie) : PGE2
PGE2 entraîne ↑ nociception
à noter: PGE2 est même PG que pour la gastroprotection - donc, des troubles gastriques sont des E.I. de l’inhibition de COX-1
- COX-2 PAS constitutivement exprimée (sauf par les reins, une exception) plutôt : fortement inductible sous l’action de cytokines (TNFα, IL-1B(bêta))
on a donc réalisé que cette enzyme peut causer une exacerbation (↑) de la douleur (et de l’inflammation) sélectivement dans les tissus lésés (dans le système musculo-squelettique, en particulier)
Acide acétylsalicylique (ASA) et AINS traditionnels (ibuprofen, etc.)
Propriétés partagées par ASA et AINS traditionnels (ibuprofène, Advil) :
Propriétés propres à l’ASA
N.B.
* les AINS traditionnels (ibuprofène) produisent une inhibition réversible des …
* effet du tylenol sur COX
Propriétés partagées par ASA et AINS traditionnels (ibuprofène, Advil) :
* Anti-inflammatoires (grammes par jour)
* Analgésique (centaines de mg)
* Antipyrétique (centaines de mg)
Propriétés propres à l’ASA
* Antiagrégant plaquettaire (10aines de mg d’aspirine, typiquement 81 mg)
- en raison d’inhibition irréversible de COX par l’ASA (alors que l’inhibition de COX par les AINS traditionnels est réversible)
- l’inhibition irréversible se fait par acétylation d’un résidu sérine dans le canal d’accès de l’acide arachidonique au site actif de COX.
=> entraîne une inhibition de COX-1 pendant toute la vie de la plaquette (8-11 jours) puisqu’il s’agit d’une cellule dépourvue de noyau cellulaire
N.B.
* les AINS traditionnels (ibuprofène) produisent une inhibition réversible des COX
* l’acétaminophène (Tylénol) n’a PAS d’effet sur COX-1 ni COX-2 et ses effets analgésiques sont dus à une action au niveau du NSC
Développement des coxibs
c’est quoi + suivent quelle logique?
- Les inhibiteurs sélectifs de COX-2 (les coxibs) ont été développés suivant la logique suivante :
- COX-1 (expression constitutive) joue un rôle important
pour l’homéostasie au niveau du tube digestif et du système cardiovasculaire – elle est donc à protéger - COX-2 (expression inductible dans un contexte pathologique) cause une exacerbation de la douleur – elle est donc à bloquer
- Le rofecoxib (Vioxx®) et le celecoxib (Celebrex®), approuvés en 1999, se sont montrés très efficaces pour traiter les douleurs, en particulier dans le domaine musculosquelettique
Sélectivité COX-2 versus COX-1:
- Parmi les AINS traditionnels
i) certains présentent une sélectivité égale pour COX-1 et -2 (par exemple: le salicylate – Myoflex® )
i) d’autres sont modérément sélectifs pour COX-1 (ibuprofène par un facteur de ~3x) ou très sélectifs pour COX-1(kétorolac)
ii) le diclofénac (Voltaren®) est quant à lui modérément sélectif pour COX-2 (par un facteur de ~ 5x) - En ce qui concerne les coxibs
i) le celecoxib est aussi modérément sélectif pour COX-2 (par un
facteur de 5-10)
ii) toutefois, le rofecoxib (VioxxTM) est hautement sélectif pour COX-2
(par un facteur de plus de 1,000) – retiré du marché en 2002
En raison d’une augmentation du risque dans plusieurs études, rofecoxib a donc été volontairement retirée du marché par la compagnie en 2004 – conséquences:
- On se rappelle que COX-1 est importante pour l’homéostasie cardiovasculaire : équilibre prostacycline (PGI2) / thromboxane A2
prostacycline: vasodilatatrice et inhibe l’agrégation plaquettaire thromboxane A2 vasoconstrictrice et stimule l’agrégation plaquettaire - MAIS: COX-2 aurait un rôle augmenté dans l’homéostasie cardiovasculaire chez les sujets avec maladies cardiovasculaires chroniques (et dans le vieillissement)
COX-2 jouerait un rôle important dans la production de PGI2 par l’endothélium - EN CONSÉQUENCE les inhibiteurs sélectifs de COX-2 (coxibs) inhiberaient la production de prostacycline et déplaceraient l’équilibre vers thromboxane A2, ce qui augmenterait le risque cardiovasculaire (événements thrombo-emboliques)
N.B.: rappelez-vous que les plaquettes ne disposent que de COX-1 et ne peuvent pas exprimer la forme inductible (COX-2) - Ainsi, l’hypothèse que l’inhibition de COX-2 serait limitée aux tissus lésés (dans le système musculo-squelettique, en particulier) s’est montrée erronée, en particulier dans les populations les plus vulnérables.
Autres effets indésirables des AINS
- cardiovasculaires: peuvent augmente tension artérielle donc risque d’exacerbation de l’hypertension artérielle
- rénaux: peuvent augmenter le risque d’insuffisance rénale en présence de maladie rénale, d’insuffisance cardiaque, de cirrhose
- hématologiques: risque hémorragique (INR) en présence d’anticoagulation avec warfarine (Coumadin®)
- gastriques
- respiratoires: risque d’exacerbation de l’asthme
AINS traditionnels : mises en garde récentesIbuprofène:
* les posologies d’ibuprofène en automédication pour le traitement de la douleur ou de la fièvre sur une courte durée sont :
200 à 400 mg par prise, à renouveler si besoin aux 6 heures, mais sans dépasser 1200 mg par jour
* or, l’usage médical antérieur à 2015 était que la dose quotidienne pouvait atteindre et même dépasser 2400 mg/jour
* des données récentes indiquent que le risque commence à augmenter à partir de doses orales quotidiennes de 1800 – 2400 mg (1.8 – 2.4 grammes)
* donc: Santé Canada (avril 2015): dose quotidienne maximale de 2400 mg/jour (2.4 grammes / jour)
* le risque d’événements cardiovasculaires graves (infarctus, AVC) existe donc à doses élevées même pour les AINS traditionnels
* Sujets avec facteurs de risque / antécédents cardiovasculaires
* Risque dose-dépendant
* Aussi: les AINS traditionnels peuvent exercer des effets néfastes sur la pression artérielle et l’œdème périphérique chez les sujets vulnérables.
Ces effets résulteraient d’effets rénaux menant à la rétention de sodium et d’eau, ainsi que de l’inhibition de prostaglandines vasodilatatrices
Asthme chronique - explication
médicments de contrôle
corticostéroïdes inhalés –> agissent où + EI
