Antiagregantes

Question 1

A hemostase depende de vários fatores. Indique quais os mecanismos que contribuem para o equilíbrio hemostático.

Answer 1

• Anticoagulantes
• Coagulantes
• Fibrinolíticos

Question 2

Qual o principal alvo dos antiagregantes?

Answer 2

As plaquetas.

• as plaquetas são ativadas pela sua ligação à parede vascular libertando substâncias que atuam tanto na parede como nas proteínas plasmáticas

Question 3

Quais as indicações terapêuticas principais dos fármacos antiagregantes?

Answer 3

Profilaxia e/ou tratamento da hipercoagulabilidade:
- oclusão arterial (disfunção endotelial - plaqueta é o principal alvo terapêutico): EAM, AVC e isquémia periférica –> trombos associados a lesão endotelial
- oclusão venosa (fatores de coagulação são o principal alvo): trombose venosa profunda, embolismo pulmonar associado a estase ou a um estado de hipercoagulabilidade.

Profilaxia de embolismos cardíacos (fármacos que manipulam a cascata de coagulação e o sistema fibrinolítico): fibrilhação auricular, cavidades e valvulas

CID: coagulação intravascular disseminada

Profilaxia e/ou tratamento de hemorragias (intervenções)

Question 4

Que tipos de fármacos antiagregantes usamos?

Answer 4

• inibidores da síntese de tromboxanos
• antagonistas do ADP (P2Y12)
• inibidores da trombina (PAR1)
• antagonistas do fibrinogénio e do fator de von Willebrand (GpIIb/GpIIIa)

Question 5

Porque razão não usamos fármacos como o cGMP, inibidores da PDEIII e análogos das prostaciclinas?

Answer 5

Porque causam outros efeitos como vasodilatação, hipotensão e hipertensão pulmonar (*análogos das prostaciclinas) –> o perfil benefício/risco não é favorável

Question 6

Indique quais os alvos terapêuticos endoteliais destes fármacos?

Answer 6

• NO
• CD39 (ectonucleotidase)
• Prostaciclinas

Question 7

Como atuam as prostaglandinas e o NO?

Answer 7

As prostaglandinas atuam no recetor IP e o NO na guanilato ciclase –> ambas levam ao aumento do AMPc e GMPc intracelular –> inativação da libertação de fatores de ativação plaquetária

Question 8

O que é a CD39 e qual a sua função?

Answer 8

A CD39 é uma ectonucleotidase presente no endotélio e nas stem cells.
É responsável pelo catabolismo do ATP e ADP em AMP –> dá origem à adenosina (CD73) –> atua em recetores A2 nas plaquetas –> aumenta AMPc intracelular –> inibe a ativação plaquetária

Question 9

Como se chama e como atua o fármaco que aumenta o cGMP?

Answer 9

Dipiridamol. Inibe a degradação do GMPc e inibe a recaptação de adenosina (AMP)

• do que eu entendi do ChatGPT o aumento da adenosina extracelular leva a uma diminuição da resposta imune e plaquetária. Logo inibir a sua recaptação é aumentar a sua disponibilidade no sanguinho :)

Question 10

Qual o inibidor da PDE III que conhece e qual o seu mecanismo?

Answer 10

Cilostazol, milrinona (PAH). Inibe a fosfodiesterase que catabolisa o AMPc.

Question 11

O que é o vorapaxar? Como atua?

Answer 11

É um antagonista da trombina. Diminui o recrutamento e ativação plaquetar.

Question 12

Dê exemplos de antagonistas dos recetores P2Y12 do ADP.

Answer 12

Ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, cangrelor, ticagrelor

Question 13

Dê exemplos de antagonistas da proteína GpIIb/IIIa.

Answer 13

Abciximab, eptifibatide, tirofiban

Question 14

Explicite o mecanismo da agregação plaquetária.

Answer 14

1 - ativação do fator de von Willebrand –> transporte do fator VIII e estimulação plaquetária por ligação do vWF à GpIb

2 - libertação de mediadores pela plaqueta: ADP, tromboxano A2, serotonina –> atuam em recetores da própria plaqueta
–> a trombina é formada na cascata e estimula a plaqueta a libertar os seus mediadores
–> ativação do GpIIb/IIIa que na presença de Ca2+ intracelular induzido pela ativação dos recetores de ADP, tromboxano, serotonina e trombina —> sofre alterações conformacionais —> fica apta para se ligar às moléculas de fibrinogénio que aderem às plaquetas entre si

Question 15

VER A IMAGEM DE ATIVAÇÃO DA PROTEÍNA GpIIb/IIIa QUE ESTÁ NA AULA.

Question 16

Que tipo de alterações surgem quando os antiagregantes são usados em concomitância com antidepressivos inibidores da recaptação da serotonina como a sertralina?

Answer 16

Alterações hemorrágicas cutâneas, equimoses e púrpura, hemorragias gastrointestinais, ginecológicas

• mecanismo da contraindicação
• efeito agudo –> aumento inicial da concentração de serotonina leva a uma down-regulation dos seus recetores –> efeito antiagregante
• efeito crónico –> inibição crónica do SERT impede a reciclagem de serotonina levando a uma diminuição geral da sua concentração

A diminuição geral da serotonina leva a um efeito antiagregante que juntamente com outros fármacos antiagregantes leva a um risco elevado de hipocoagulação.

Question 17

Explicite o mecanismo de ação da aspirina.

Answer 17

Inibição irreversivel da COX 1 –> diminuição do tromboxano A2

• plaquetas não têm núcleo, logo não conseguem compensar o défice de COX 1

Question 18

Porque é que a aspirina apenas atua como antiagregante em doses inferiores a 300mg?

Answer 18

Provou-se que a aspirina tem uma atividade antiagregante semelhante e com menos riscos de hemorragia om doses entre os 75-150mg, uma vez que, em doses elevadas esta suprime o tromboxano A2 mas também as prostaciclinas produzidas pelo endotélio (aumentando o risco de hipocoagulabilidade).

RESUMINDO:
Em doses mais baixas…
- inibe tanto a COX endotelial como a plaquetária (diminuindo a PGI2 e o TxA2)
- as células endoteliais conseguem compensar essa inibição com a produção de COX e aumentando a PGI2 (prostaciclina) –> contribuindo para o efeito agregante

Em doses anti-inflamatórias –> inibição total das COX (diminuição das PGI2 e TxA2) –> equilíbrio

Question 19

Explique o mecanismo de ação do antagonistas da P2Y12.

Answer 19

Os recetores P2Y12 são recetores de ADP acoplados a proteínas G.
P2Y1 –> Gq
P2Y12 –> Gi

O recetor P2Y1 está acoplado à via Gq-PLC-IP3-Ca2+ induzindo mudanças de forma e agregação.

O recetor P2Y12 está acoplado a Gi que quando ativada pelo ADP inibe a adenilato ciclase resultando em baixos níveis de AMPc intracelular.

Inibindo estes recetores, há um aumento de AMPc levando a um aumento do efeito antiagregante.

Question 20

Quais os fármacos antagonistas irreversíveis do P2Y12?

Answer 20

Clopidogrel e prasugrel (maior duração de ação maior risco por efeito prolongado)

Question 21

Quais as principais RAMs da ticlopidina?

Answer 21

Anemia aplástica e trombocitopénia trombótica e neutropenia

Question 22

Qual o fármaco antagonista dos recetores de ADP que é administrado por via endovenosa?

Answer 22

Cangrelor
*os restantes são todos via oral

Question 23

Qual o CYP da qual o clopidogrel depende para sua ativação?

Answer 23

CYP2C19

Question 24

Qual o fármaco que utiliza o CYP3A4?

Answer 24

Ticagrelor

Question 25

Tendo em conta os CYPs usados por estes fármacos quais as interações medicamentosas que devemos evitar?

Answer 25

Devemos ter atenção à concomitância com IBP (inibe o CYP2C19) e bloqueadores dos canais de cálcio (inibe o CYP3A4) –> não há ativação do clopidogrel, prasugrel e ticlopidina

*quando um fármaco é metabolizado por um CYP há uma grande probabilidade deste ativar ou inibir esse CYP –> o clopidogrel inibe o CYP2C19 (fenitoína, varfarina, tolbutamida e AINEs)

Question 26

Porque é que a aspirina não interage com CYP’s?

Answer 26

Porque é degradada por reações de hidrólise e hidroxilação e depois é conjugado (não é substrato de CYP’s.

Question 27

Como atua o Vorapaxar?

Answer 27

É um antagonista do recetor da trombina, PAR-1.

*A trombina atua tanto no PAR-1 como no PAR-4 e estão ambos associados a Gq —> aumento da PLC —> aumento do cálcio —> ativação da GpIIb/IIIa

Question 28

Qual o CYP que metaboliza o vorapaxar?

Answer 28

CYP3A4 - aumento do risco de hemorragia intracraniana, AVC e AIT

Question 29

Quais as indicações terapêuticas do abciximab?

Answer 29

Terapêutica adjuvante com a heparina e o ácido acetilsalicílico na:
- intervenção coronária percutânea
- prevenção de complicações cardíacas isquémicas durante intervenções coronárias
- angina instável que não responde a terapia convencional