week 10 HC5 hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren

Question 1

wat zijn de domeinen van GPCR?

Answer 1

• Hormoonbinding
  affiniteit
  specificiteit
• Transmembraan
  verankering (koker 3D)
• Transductie
  geeft signaal door

Question 2

wat is de opbouw van GPRC?

Answer 2

• 7 transmembraandomeinen (TMD)
• 3 intracellulaire loops (signaaltransductie)
• 3 extracellulaire loops
• N- en C-terminale delen

Question 3

wat zijn de eigenschappen van ACTH
(MC2R)?

Answer 3

• Peptide geproduceerd door klieving uit: pro-opio-melanocortine (POMC)
• Ca. 4.5 kDa (heel klein)

Question 4

wat zijn de Eigenschappen van TSH
(TSHR)?

Answer 4

• Glycoproteine hormoon
• Ca. 30 kDa (groot!), geglycosyleerd
• Familie: TSH, FSH, LH, hCG
• Twee subunits: α en β
• α-subunit gemeenschappelijk
• β-subunit is hormoon-specifiek

Question 5

wat is de GPCR classificatie?

Answer 5

• Indeling op basis van sequentiehomologie
• Familie 1 grootste klasse

Question 6

wat is het verschil in ACTH en TSH als een receptor geactiveerd wordt?

Answer 6

• ACTH → MC2R → Gs → adenylyl cyclase → cAMP → protein kinase A → fosforylering en genregulatie
• TSH → TSH receptor → Gs → adenylyl cyclase → cAMP → protein kinase A → fosforylering en genregulatie

Question 7

hoe wordt GDP geactiveerd tot GTP?

Answer 7

• GDP is gebonden aan de α-subunit (inactief), α-subunit (ligand) bindt aan receptor, GDP wordt uitgewisseld tot GTP, α-subunit bindt aan GTP (geactiveerd)
• signaaltransductie kan ook uitgezet worden, door GTPase activiteit

Question 8

hoe verloopt de GPCR signaaltransductie second messengers (adenylyl cyclase)?

Answer 8

• Enzym (‘effector’)
• Zet ATP om in cAMP, waardoor cAMP concentratie in de cel stijgt
• cAMP activeert protein kinase A
• Protein kinases: fosforyleren eiwitten
• cAMP: labiel & afbraak door phosphodiesterase

Question 9

waaruit bestaat Protein kinase A (cAMP-afhankelijk protein kinase)?

Answer 9

• 2 regulatoire subunits
• 2 catalytische subunits
  cAMP zorgt voor conformatieverandering, catalytische subunits komen vrij

Question 10

wat doet Gs en wat is het effect hiervan?

Answer 10

• stimuleert adenylyl cyclase
• cAMP concentratie omhoog
• protein kinase A

Question 11

wat doet Gi en wat is het effect hiervan?

Answer 11

• remt adenylyl cyclase
• cAMP concentratie omlaag
• protein kinase A

Question 12

wat doet Gq en wat is het effect hiervan?

Answer 12

• fosfolipase C (PLC)
• Ca2+ en DAG conc omhoog
• protein kinase C

Question 13

wat doet G12/13 en wat is het effect hiervan?

Answer 13

• RhoGEF
• Rho actief
• Rock

Question 14

via wat signaleert TRH?

Answer 14

TRH signaleert via Gq, Gq stimuleert toename van de intracellulaire Ca2+ conc

Question 15

welke mutaties zijn er in het MC2R (ACTH receptor)?

Answer 15

• Inactiverend: familiaire cortisoldeficiëntie
• Activerend: niet bekend
• Alternatief gen: MRAP

Question 16

welke mutaties zijn er in de TSH receptor?

Answer 16

• Inactiverend: hypothyreoïdie
• Activerend: hyperthyreoïdie, adenoom
• Constitutief actieve TSH receptor (actief zonder TSH)

Question 17

welke mutaties zijn er in het G-eiwit?

Answer 17

• Inactiverend, G-eiwit blijft uit staan: Multipele hormoon resistentie
  ziekte heet: pseudohypoparathyreoïdie
• Activerend: McCune-Albright syndroom
  bot dystrofie, endocriene tumoren, zoals schildklier

Question 18

waar zijn GPCRs nog meer handig voor?

Answer 18

• doelwit voor medicijnontwikkeling
• meer dan 50% van alle bestaande medicijnen werkt op een GPCR eiwit!

Question 19

wat is het verschil tussen een Agonist, Inverse agonist en Antagonist?

Answer 19

• Agonist
  bindt met hoge affiniteit aan de receptor (lage conc. maximaal effect)
  induceert signaaltransductie met hoge effectiviteit
• Partiële agonist
  bindt met variabele affiniteit aan de receptor
  induceert signaaltransductie, maar met variabele effectiviteit
• Inverse agonist
  bindt aan bij voorkeur aan receptor met inactieve conformatie
  remt basale of constitutieve activiteit van receptor
• Antagonist
  bindt receptor, maar induceert geen signaaltransductie
  competitie met endogene ligand

Question 20

hoe werkt de stimulatie/remming van cAMP op de schildklier?

Answer 20

• stimulatie van cAMP productie hyperthyreoïdie
• remming van cAMP productie hypothyreoïdie

Question 21

wat kan er in het eerste trimester van de zwangerschap ontstaan?

Answer 21

• zwangerschaps thyreotoxicose
• Stimulerende antilichamen
• Verhoogde humaan choriongonadotrofine (hCG) spiegels

In het eerste trimester van de zwangerschap kan een thyreotoxicose ontstaan (mutatie in de TSH receptor, tijdens de zwangerschap geeft dit pas problemen). In het begin van de zwangerschap is er dus extra activatie van de schildklier.