Cours 7: chimie des antihistaminiques

Question 1

Qu’est-ce que les antihistaminiques ?

Answer 1

médicaments qui bloquent les effets de l’histamine par inhibition compétitive de la fixation du médiateur-agoniste aux Rc physiologiques (effet réversible)

Question 2

Dans quelles circonstances peut-on donner des antihistaminiques ?

Answer 2

• traitement des allergies diverses (ex: rhinite, fièvre des foins, urticaire, asthme)
• antiémétique dans les vertiges ; syndrome de ménière, mal des transports

Question 3

La libération d”histamine se fait en 2 phases. Expliquez.

Answer 3

Phase de sensibilisation :
1- formation IgE
2- liaison IgE aux mastocytes

Phase de réactivité:
3- libération histamine
4- réponse inflammatoire et oedème

Question 4

Comment décrit-on la structure de l’histamine ?

Answer 4

• membre des amines biogènes
• groupement amine (ionisé au pH physiologique) distancé de 2C du groupement aromatique + groupement imidazole

Question 5

Qu’est-ce que des tautomères ?

Answer 5

2 espèces chimiques qui différent que par réarrangement électronique (s’interconvertissent grâce au déplacement d’un proton H+ et d’une double liaison)

Question 6

Au pH physiologique, quel tautomère (forme) de l’histamine est majoritaire ?

Answer 6

la forme monocationique (96,6%)

Question 7

Comment se fait la synthèse de l’histamine ?

Answer 7

à partir de la L-histidine avec l’enzyme histidine décarboxylase

Question 8

Ou se distribue l’histamine dans le corps ?

Answer 8

• dans tous les tissus et organes mais à des concentrations différentes
• emmagasinés sous forme de granule dans mastocyte et leucocyte basophile
• concentration élevée a/n peau, poumons, tractus gastro-intestinal

Question 9

Quelles sont les 2 voies métaboliques pour dégrader l’histamine ?

Answer 9

*Voie par méthylation du cycle (la + importante) :
1- méthylatin du NH du cycle imidazole par la N-méthyltransférase
2- désamination par MAO-B (monoamine oxydase)

*Voie par désamination oxidative via DAO et phosphoribosyl-transférase pour produire métabolite hydrosoluble

Question 10

Les métabolites produits suite à dégradation de l’histamine sont-ils actifs ?

Answer 10

peu actifs et éliminés dans l’urine

Question 11

Par rapport aux Rc à l’histamine H1, quel est sa distribution et ses effets biologiques ?

Answer 11

Distribution : musculature lisse, endothélium

Effets:
- vasodilatation, augmentation perméabilité
-bronchoconstriction
- contraction muscle lisse gastrique
-dlr / démangeaison par stimulation nerfs périphériques
- excitateurs du SNC (éveil)

Question 12

Par rapport aux Rc à l’histamine H2, quel est sa distribution et ses effets biologiques ?

Answer 12

Distribution: muqueuse gastrique ++, cardiaque

Effets:
-contrôle sécrétion gastrique
- augmente sécrétion bronchique, relaxation muscles lisses vasculaires
- tachycardie

Question 13

Par rapport aux Rc à l’histamine H3, quel est sa distribution et ses effets biologiques ?

Answer 13

Distribution : neurones présynaptiques SNC et plexus myentérique

Effets:
- module synthèse et libération d’histamine a/n neuronal

Question 14

Par rapport aux Rc à l’histamine H4, quel est sa distribution et ses effets biologiques ?

Answer 14

Distribution: éosinophile, neutrophile, lymphocyte T CD4

Effets: libération cytokine pour processus inflammatoire

Question 15

Nommez 1 antihistaminique H1 de 1e génération

Answer 15

diphenydramine (benadryl)
*2 groupements aromatiques

Question 16

Décrire le mécanisme d’action des antihistaminiques H1 de 1e génération

Answer 16

1- Rc H1 sont sous 2 formes dans le corps (activé et non activé) = en équilibre dans tissus
2-histamine réagit avec forme activée

DONC
3- antihistaminique réagisse avec forme inactivée et déplace équilibre dans ce sens = AGONISTE INVERSE

Question 17

Décrire la structure des antihistaminique H1 de 1e génération (agoniste inverse)

Answer 17

1- amine tertiaire = azote avec 3 substituants (+ actif qu’amine secondaire)
2- 2 substituants liposolubles (ex: cycle aromatique)
3- espaceur (chaine de C qui maintient espace de 5-6 A entre amine et cycle)

Question 18

Comment qualifie-on la spécificité des antihistaminiques de 1e génération?

Answer 18

• sélectifs pour Rc H1 donc aucun effet sur Rc H2 MAIS effets antagonistes sur Rc muscariniques adrénergique et sérotoninergique
• 1e génération interagit avec Rc H1 du SNC = sédation ++

Question 19

Vrai ou Faux: les antihistaminiques sont tous des acides ?

Answer 19

Faux, presque tous des bases

Question 20

Comment se fait absorption et distribution des antihistaminiques ?

Answer 20

Estomac (pH 2-3) : ionisation très rapide (soluble)

Intestin (pH 5-8): forme neutre favorisée puis passage dans le sang

Sang: forme ionisée se lie au Rc et forme non ionisée (si assez liposoluble) passe la BHE

Question 21

Quelles sont les grandes familles d’antihistaminiques de 1e génération ?

Answer 21

• éthanolamines (benadryl, gravol, doxylamine)
• éthylènediaminés (pyrilamine dans midol)
• alkylamine (propylaminés)
• pipérazine (méclizine, hydroxyzine)
• tricyclique

Question 22

Vrai ou Faux: le gravol est un sel de benadryl avec une caféine ajouté (8-chlorothéophylline) ?

Answer 22

Vrai, la caféine diminue l’effet sédatif du gravol

Question 23

Vrai ou Faux: le doxylamine (diclectin) est utilisé comme agent sédatif dans les aides au sommeil (ex: NyQuil) ?

Answer 23

Vrai

Question 24

Quelles sont les particularités de la famille des alkylamines ?

Answer 24

• durée d’action plus longue et moins sédatif
• énatiomère S plus actif

Question 25

Comment fait-on pour rendre le chlorphéniramine (chlor-tripolon) de la famille des alkylamines plus actif ?

Answer 25

on substitue argon (Ar) par un halogène (sur le cycle aromatique) = augmente activité de 20x

Question 26

Quel isomère de la triprolidine (dérivé propylaminé) est plus actif ?

Answer 26

isomère trans (E) 1000x plus actif que l’isomère cis (Z)

Question 27

Quelle est la particularité structurale des dérivés pipérazines ?

Answer 27

cycle avec 2 azotes (N) un en face de l’autre

Question 28

Comment les dérivés pipérazines peuvent-ils mener à des effets a/n du SNC plus importants ?

Answer 28

méclizine et hydroxyzine ont des substituants plus liposolubles sur l’azote terminal = traverse plus facilement la BHE

Question 29

Quelles sont les 3 familles compris dans les dérivés tricycliques ?

Answer 29

a) phénothiazine (ajout d’un souffre)
b) tricyclique pipéridine (cycle à 6 avec 1 azote)

Question 30

Quel est l’avantage des tricyclique pipéridines ?

Answer 30

moins d’effet sur les rc alpha adrénergique, muscariniques, dopaminergique et sérotoninergique
= sélectivité gagné pour les anti-H1

Question 31

Dans quelle condition sont utilisé les tricyclique pipéridines ?

Answer 31

traitement de la conjonctivite allergique (stabilisent les mastocytes donc inhibe relargage de l’histamine)

Question 32

Quelle est la molécule la plus active de la série des tricyclique pipéridines ?

Answer 32

azatadine (bcq moins liposoluble)

Question 33

Quelles sont les caractéristiques pharmacocinétiques des antihistaminiques de 1e génération ?

Answer 33

• bien absorbé pers os + se distribue bien car liposoluble
  -BioD environ 50% car 1e passage hépatique important
• impliqués dans interaction médicamenteuse par CYP2D6 et CYP3A4
• temps demi-vie assez long

Question 34

Pour quelles raisons a t’il fallu créer des antihistaminiques de 2e génération ?

Answer 34

• limiter passage dans BHE
• limiter interaction sur d’autres Rc (+ spécifique)

Question 35

Vrai ou Faux: les antihistaminiques de 2e génération sont plus sélectif pour les Rc H1 et présente moins d’effets anticholinergiques / sédatif que la 1e génération ?

Answer 35

Vrai

Question 36

Quelles sont les 2 modifications de la structure chimique faite pour donner les anithistaminiques de 2e génération ?

Answer 36

1- substitution de l’amine terminal par groupement plus volumineux (meilleure sélectivité et moins d’affinité pour Rc M)

2- ajout de groupements polaires (diminue liposolubilité donc moins de diffusion vers SNC)

Question 37

Quelle est la particularité structurale du fexofénadine (allegra) ?

Answer 37

forme un zwitterion dans la circulation sanguine (1 charge + et 1 charge -)

Question 38

Quelles sont les caractéristiques de la cetirizine ?

Answer 38

• métabolite actif de l’hydroxyzine
• forme zwitterion
  -éliminée principalement inchangée
• presque pu d’effets au SNC

Question 39

Quel énantiomère de la cetirizine qui possède une dissociation 20x plus lente du H1 ?

Answer 39

énantiomère R (lévocétirizine) = bloque Rc plus longtemps

Question 40

Quelle est la particularité de la molécule de loratadine (claritin) ?

Answer 40

effet de 1e passage improtant = rapidement métabolisé en métabolite actif (desloratadine) = sous cette forme dans circulation sanguine

Question 41

Vrai ou Faux: la desloratadine est plus puissante que la loratadine ?

Answer 41

Vrai, 4x plus puissant

Question 42

Comment est éliminé la desloratadine (aerius) ?

Answer 42

biotransformation CYP3A4 et CYP2D6 en 3-hydroxy-desloratadine (actif) puis glucuronidé en métabolite infactif

Question 43

Nommez 2 produits qui sont des stabilisateurs mastocytaires ?

Answer 43

• kétotifène
• olopatadine = traitement conjonctive allergique

Question 44

Quelles sont les caractéristiques pharmacocinétiques des antihistaminiques de 2e génération ?

Answer 44

• bien absorbé per os, bonne distribution
• moins distribué au SNC car moins liposoluble
• plusieurs sont des substrats de glycoprotéine-P dans BHE = rejeté dans le sang

Question 45

Quels sont les 2 anti-H1 avec le pKa le plus bas ?

Answer 45

hydroxyzine et méclizine

Question 46

Vrai ou Faux: il existe des produits qui suppriment la libération de l’histamine par les mastocytes (pas d’effet sur Rc) ?

Answer 46

Vrai (khella ou Noukha) dont le squelette important est un benzopyrone
- surtout produit ophtalmique (ex: alocril, alomide, nalcrom, opticrom)