2.6 Formes pharmaceutiques

Question 1

QSJ

Libre de la présence de bactérie ou de tout autre microorganisme

Answer 1

STÉRILITÉ

Question 2

La stérilité:

• est rigoureusement __
• doit être __ durant toute la durée d’utilisation

Answer 2

La stérilité:

• est rigoureusement testée
• doit être maintenue durant toute la durée d’utilisation

Question 3

La stérilité est une caractéristique propre aux formes ___

Answer 3

OPHTALMIQUES

Question 4

Comment se fait la fabrication d’une forme ophtalmique stérile ?

Answer 4

• milieux stériles (sous hotte à flux laminaire)
• stérilisation (filtration (<0.22 µm), chaleur (sèche ou humide), irradiation (rayon ϒ))

Question 5

À quoi sert les agents de conservation dans les formes ophtalmiques ?

Answer 5

Maintenir la stérilité

Question 6

Qu’est-ce que la date d’expiration indique ?

Answer 6

• > Stabilité du PA, du contenant
• > Bouteille fermée

Question 7

Après combien de jours devrait-on jeter une bouteille de gouttes ophtalmiques OUVERTE?

Answer 7

après 30-45 jrs

Question 8

VF

Selon Santé Canada et FDA, tous les types de bouteilles multidoses doivent contenir un agent de conservation pour préserver la stérilité

Answer 8

VRAI

Question 9

Quels sont les 3 types de fonctionnement des agents de conservation ?

Answer 9

• Détergents (solubilisent la membrane bactérienne)
• Oxydants (altèrent la réplication des bactéries, oxydent lipides, protéines)
• Chélateurs (lient les ions divalents nécessaires à la réplication bactérienne)

Question 10

Contre quels microorganismes les agents de conservation doivent-ils se protéger ?

Answer 10

Bactéries:

• -S.Aureus*
• -E.Coli*
• -P.Aeruginosa*

Levures:

• C.Albicans
• -A.Niger*

Question 11

Quels sont les effets secondaires des agents de conservation?

Answer 11

• Effets détergents sur le film lipidique des larmes
• Inflammation
• Toxicité cellulaire (cornée ou épithélium)
• Réactions immunitaires ou allergiques

Question 12

QSJ

Agent de conservation le plus utilisés (>70% des formulations).

Answer 12

Chlorure de benzalkonium (BAK)

Question 13

Quel est le mécanisme d’action du CHLORURE DE BENZALKONIUM ?

Answer 13

Détergent

Question 14

Quels sont les avantages du CHLORURE DE BENZALKONIUM ?

Answer 14

• Très connu => Utilisé depuis plus de 100 ans !
• Bactériostatique (bactéricide) (principalement vs. Gram+), fongicide
• Aide pénétration des principes actifs (aussi désavantage, puisque BAK s’accumule)

Question 15

Quels sont les désavantages du CHLORURE DE BENZALKONIUM ?

Answer 15

• Toxicité en usage chronique (peut être potentialisée par principe actif)
• Altère surface de l’oeil
• Peut diminuer production de larmes
• Irritant
• S’accumule dans les lentilles cornéennes.

Question 16

Quel est le mécanisme d’action de POLYQUAD ?

Answer 16

Détergent

Question 17

Quels sont les avantages du POLYQUAD ?

Answer 17

• Ne s’accumule pas dans les lentilles cornéennes (polymère)
• Possiblement + affinité pour bactéries que pour cellules épithéliales de la cornée

Question 18

Quels sont les désavantages du POLYQUAD ?

Answer 18

• Toxicité (probable) en usage chronique
• Peut diminuer la production de larmes (via action sur les cellules gobelets)

Question 19

Quel est le mécanisme d’action du POLYHEXAMETHYLENE BIGUANIDE ?

Answer 19

Détergent

Question 20

Quels sont les avantages du PHMB ?

Answer 20

• Ne s’accumule pas dans les lentilles cornéennes (polymère)
• Non-irritant
• Large spectre bactéricide

Question 21

Quels sont les désavantages du PHMB ?

Answer 21

Activité antifongique limitée

Question 22

Quel est le mécanisme d’action du complexe de stabilité d’oxychlorite (PURITE) ?

Answer 22

Oxydant (déstabilise la membrane?)

Question 23

Quels sont les avantages du PURITE?

Answer 23

• Bactéricide et fongicide (Aspergillus Niger)
• Désactivé au contact de l’œil

Question 24

Quels sont les désavantages du PURITE ?

Answer 24

• Relativement nouveau
• Faiblement toxique

Question 25

Quel est le **mécanisme d'action** du PERBORATE DE SODIUM (GenAqua) ?

Answer 25

Oxydant

Question 26

Quels sont les avantages du **GenAqua ?**

Answer 26

* Bactéricide, fongicide (Aspergillus Niger) * Décomposé en H₂O₂ , puis eau et oxygène par la catalase de l’oeil (**désactivation**)

Question 27

Quels sont les **désavantages** du **GenAqua**?

Answer 27

* Relativement nouveau * Faiblement toxique

Question 28

Quel est le mécanisme d'action du **ÉTHYLÈNE DIAMINE TÉTRA ACÉTIQUE (EDTA) ?**

Answer 28

Chélateur

Question 29

Quels sont les **avantages** de l'EDTA ?

Answer 29

* Potentialise l’effet de certains agents de conservation (e.g., chlorhexidine) * Peu toxique

Question 30

Quel est le **désavantage** de l'EDTA ?

Answer 30

Bactériostatique (pas bactéricide)

Question 31

La recommendation de jeter les gouttes 28 jours après l’ouverture est généralement: 1) Sécuritaire pour \_\_ 2) Largement applicable à la __ des produits.

Answer 31

La recommendation de jeter les gouttes 28 jours après l’ouverture est généralement: 1) Sécuritaire pour **_éviter la croissance bactérienne_** 2) Largement applicable à la **_majorité_** des produits.

Question 32

Pourquoi le développement de nouvelles formules est complexe ?

Answer 32

- Tous les mêmes critères de formulation (i.e., osmolarité, pH, stabilité, contenant) - Prouver non-infériorité par rapport au traitement commercialisé, en étude clinique

Question 33

Pourquoi est-il difficile de démontrer, en étude clinique, un avantage direct à la formulation sans agent de conservation au niveau de la tolérance ?

Answer 33

- Parfois critère subjectif (tolérabilité) - Généralement objectif secondaire - Courte durée (effets généralement à long terme) - Faible échantillon de patients (100-600)

Question 34

Dans quelles situations va-t-on privilégier des formulations **sans agent de conservation**?

Answer 34

- Inconfort/allergie - Usage **plus de 6 fois par jour** pour **3 mois ou plus** (larmes artificielles) - Usage continu sur **plus de 6 mois** et condition sous-jacente

Question 35

QSJ Substances étrangères, autre que les bulles, ne pouvant être quantifiées chimiquement de part leur nature hétérogène et leur faible concentration.

Answer 35

PARTICULES EN SUSPENSION

Question 36

Quelle est la limite acceptable du diamètre des particules en suspension dans une **solution ophtalmique ?**

Answer 36

≥ 10 µm ⇒ ≤ 50 par mL ≥25 µm ⇒ ≤ 5 par mL

Question 37

Quelles sont les limites acceptables de particules métalliques dans les **onguents ophtalmiques**?

Answer 37

**Diamètre ≥ 50 µm** Tube individuel ≤ 8 par tube En moyenne ≤ 5 par tube

Question 38

Quelles sont les caractéristiques des **injections intravitrales**?

Answer 38

* Volume limité (100 uL maximum, si plus: drainage) * Temps de residence relativement court (\< 60 h) * **Concentration élevée** (antibiotiques, antiviraux) * Passage barrière hémato-opthalmique (ac. nucléiques, anticorps) * Peu d’effets systémiques

Question 39

Quels sont les **effets secondaires** des INJECTIONS INTRAVITRALES ?

Answer 39

* Risques d’infection, hémorragie, détachement de la rétine * Augmentation de la pression intraoculaire * Corps flottants (particules, bulles)

Question 40

Quelles sont les **précautions nécessaires** des INJECTIONS INTRAVITRALES ?

Answer 40

* Anesthésie locale (lidocaine topique +/- sous conjonctive) * Désinfection de la paupière et des cils (betadaine 5%). * Antibiotique topique en prophylaxie (après injection)

Question 41

Quelles sont les précautions nécessaires des INJECTIONS INTRAVITRALES ?

Answer 41

* Stérilité, isotonicité, sans agents de conservation, pH 3-8, faible pouvoir tampon * Petites aiguilles (27G Macugen® et Kenalog®, 30G Avastin®, Lucentis®, antibiotiques)

Question 42

Quel volume fait les **fosses nasales**? Quelle surface ?

Answer 42

20 cm³ , mais 160 cm² de surface

Question 43

Concernant la **cavité nasale :** ## Footnote * __ vascularisée * recouverte de __ et de \_\_

Answer 43

* **_très_** vascularisée * recouverte de **_cils_** et de **_mucus_**

Question 44

Quel est le **mécanisme de défense** des fosses nasales ?

Answer 44

Emprisonne les pathogènes, les évacue vers le TGI

Question 45

Concernant le **MUCUS :** * Produit par des __ (cellules \_\_) * Solution aqueuse contenant __ (mucine), ions et protéines * Épaisseur de 5 à 20 µm * Environ 1 à 1.5 L produits par jour * __ (sert à la capture des pathogènes et à transmettre mouvement)

Answer 45

* Produit par des **_cellules épithéliales spécialisées_** (cellules **_gobelets_**) * Solution aqueuse contenant **_glycoprotéines_** (mucine), ions et protéines * Épaisseur de 5 à 20 µm * Environ 1 à 1.5 L produits par jour * **_Visqueux_** (sert à la capture des pathogènes et à transmettre mouvement)

Question 46

Concernant le **mouvement ciliaire :** * Chaque cellule épithéliale de la muqueuse possède 300 cils * Les cils ont une longueur 5-10 mm et un diamètre de 0.1 à 0.3 mm. * Ils battent à une vitesse de __ battements par seconde * Le mucus du nez est renouvellé environ à toutes les __ minutes

Answer 46

* Chaque cellule épithéliale de la muqueuse possède 300 cils * Les cils ont une longueur 5-10 mm et un diamètre de 0.1 à 0.3 mm. * Ils battent à une vitesse de **10 battements par seconde** * Le mucus du nez est renouvellé environ à toutes les **10-15 minutes**

Question 47

Pour les médicaments administrés par la voie nasale : Les CILS : * Créent une __ (il faut diffuser dans le mucus) * __ le temps de contact avec la muqueuse

Answer 47

* Créent une **_barrière_** (il faut diffuser dans le mucus) * **_Diminuent_** le temps de contact avec la muqueuse

Question 48

Quel est le pH des fosses nasales ? Celui-ci est-il toujours égal ?

Answer 48

* **6,4 à 6,8** chez l’adulte, (6 à 6,7 chez le bébé) * _cycle circadien_ alcalinisation/acidification * **alcalinisation**: mucus plus fluide (nez qui coule) * **acidification**: mucus plus visqueux, paralysie mouvement ciliaire

Question 49

Quel est le pH des formulations de la voie **nasale**?

Answer 49

* **5 à 8,5** n’affecte pas le mouvement ciliaire * Capacité tampon doit être relativement faible * Modifie la solubilité et l’absorption des PA

Question 50

Concernant les formes nasales : * Particules plus grandes → \_\_ * Vitesse plus grande → \_\_ * ↑ viscosité → _ clairance nasale, _ zone de couverture et _ taille des gouttelettes

Answer 50

* Particules plus grandes → **↑ déposition** * Vitesse plus grande → **↑déposition** * ↑ viscosité → **↓** clairance nasale, ↓ zone de couverture et ↑ taille des gouttelettes

Question 51

VF Les formes nasales doivent être 100% stériles.

Answer 51

FAU Charge microbienne **faible** Faible = limite spécifique à chaque produit

Question 52

Nommez des PA à effet local en administration nasale.

Answer 52

* Anti-inflammatoires (corticostéroïdes) * Rhinites * Antiallergiques * Stabilisateurs des mastocytes * Sympatomimétiques * Décongestionnants * Antibactériens * (onguent et pommades)

Question 53

Nommez des PA à **effet systémique** à administration nasale.

Answer 53

* **Protéines** * Calcitonine de saumon * Insuline * **Peptides** * Desmopressine * **Analgésiques** * Opioïdes * Ketamine * (Naloxone) * **Vaccins** * Influenza

Question 54

Pourquoi la voie nasale est une bonne option pour les PA à **effet systémique**?

Answer 54

* Grande vascularisation * Pas de 1^er passage hépatique * Action rapide

Question 55

Pourquoi la biodisponibilité totale des PA par voie nasale est **faible**?

Answer 55

* Doit passer la barrière de mucus (hydrophile) et l’épithélium nasal (lipophile) * L’absorption est limitée aux molécules de (relativement) faible poids moléculaire * Peut nécessiter l’utilisation de modulateurs de la perméabilité (toxicité) * Volume de la dose peut affecter biodisponibilité * Perte par drainage mucociliaire ⇒ *Seulement quelques types de molécules peuvent en bénéficier.*

Question 56

Quelles combinaisons sont destinées à la voie **OTIQUE**?

Answer 56

- polymixine + lidocaine - ciprofloxacine + hydrocortisone - céruménolytiques

Question 57

Les formes **OTIQUES** doivent-elle être stériles ?

Answer 57

NON Pas nécessaire, une charge microbienne faible est suffisante

Question 58

Pour l'administration otique, le tympan doit être __.

Answer 58

INTACT.

Question 59

Qu'est-ce que cela change si l'oreille est **lésée**?

Answer 59

Stérile et sans agent de conservation

Question 60

Quelles sont les formes disponibles pour l'**administration otique**?

Answer 60

* Liquides: * solutions ou suspensions * Semi-solides: * onguent, crêmes (souvent produits dermatologiques)