Pharmaco antihistaminique 3

Question 1

Concernant les pipéridines de 2e génération :

• Spécificité ?
• SNC ?
• E2 ?

Answer 1

• Très spécifiques pour récepteur H1

◦ Activité anticholinergique non significative

• Pénètre pauvrement au SNC
• Peu d’effets secondaires

Question 2

Nommez le métabolite actif de terfénadine.

Answer 2

Fexofénadine

Question 3

Nommez le métabolite actif de loratadine.

Answer 3

Desloratadine

Question 4

Nommez 8 pipéridines de 2e génération.

Answer 4

• Fexofénadine (Allegra®)
• Loratadine (Claritin®)
• Desloratadine (Aerius®)
• Lévocabastine (Livostin®)
• Kétotifen (Zaditor®)
• Rupatadine (Rupall)
• Bilastine (Blexten)
• Bépotastine (Bepreve)

Question 5

Pourquoi la terfénadine et astémizole ont été retirés du marché ?

Answer 5

Risque d’arythmies parfois mortelles par allongement de l’onde QT ⇒ si utilisés en même temps que Rx qui inhibent leur métabolisme et augmentent ainsi leur toxicité (ex: imidazoles, macrolides, etc.)

Question 6

VF

Le cétirizine est le métabolite actif de l’hydrozyzine.

Answer 6

VRAI

Question 7

Quel anti-H1 de 2e génération a une incidence légèrement + élevée de sédation que les autres ?

Answer 7

Cétirizine

Question 8

Nommez le seul dibenzoxépine tricyclique.

Answer 8

Doxépine

Question 9

Pour quelle raison la doxépine a été commercialisé à la base ?

Answer 9

Comme antidépresseur tricyclique

Question 10

Concernant la doxépine :

• Puissance ?
• Activité H2
• Sédation ? effet anticholinergiques ?
• Tolérance ?

Answer 10

• Un des anti-H1 les + puissants
• Activité anti-H2 significative (mais cet effet ne se traduit pas par + grande efficacité clinique)
• Cause sédation et effets anticholinergiques
• Est mieux toléré chez patients dépressifs que ceux non-déprimés (où même une faible dose peut causer confusion et désorientation)

Question 11

Quel Rx est un anti-H1 ET stabilisateur des mastocytes?

Answer 11

DYMISTA au Canada.

Question 12

Quel Rx est le plus efficace pour la rhinite allergique?

Answer 12

Dymista (Azélastine + flucticasone)

Question 13

Quel Rx est un anti-H1 de 2e gén. + inhibiteur compétitif du facteur d’activation plaquettaire (FAP) ?

Answer 13

Rupall (rupatadine)

Question 14

Quels sont les effets du FAP (facteur d’activation plaquettaire) ?

Answer 14

◦ Permet l’agrégation des plaquettes

◦ Médiateur puissant de l’inflammation dans réaction allergique : vasodilatation, bronchoconstriction, ↑ perméabilité vasculaire, ainsi que chimiotactisme et dégranulation des éosinophiles et neutrophiles

Question 15

Quelles sont les indications du rupall (rupatadine) ?

Answer 15

◦ Rhinite allergique saisonnière et perannuelle chez ≥ 2 ans

◦ Urticaire chronique spontanée chez ≥ 2 ans

Question 16

Pourquoi ne doit-on pas prendre de pamplemousse avec le rupatadine (rupall) ?

Answer 16

Biotransformé par CYP3A4 (attention aux interactions)

Question 17

VF

Dans le Rupall, un des métabolites actifs est le desloratadine.

Answer 17

VRAI

Question 18

VF

Le Rupall a un profil d’innocuité similaire aux autres 2e génération.

Answer 18

VRAI

Question 19

Quels Rx peut possiblement prolonger l’intervalle QT dans les 2e génération ?

Answer 19

Rupatadine (Rupall) et Bilastine (Blexten)

Question 20

Quelles sont les indications du bilastine (blexten)?

Answer 20

◦ Rhinite allergique saisonnière chez ≥ 12 ans

◦ Urticaire chronique spontanée chez ≥ 18 ans

Question 21

Pourquoi ne faut-il pas prendre de pamplemousse avec le Blexten (bilastine) ?

Answer 21

Substrat de la glycoprotéine P

Question 22

Quels sont les différents effets secondaires des anti-H1 sur le SNC ?

Answer 22

◦ + fréquent : sédation (tous sauf 2e génération)

◦ - fréquent : étourdissement, faiblesse, céphalées, irritabilité, tremblements, dyskinésie, paresthésie, confusion, hallucinations, convulsions

◦ Parfois effet paradoxal : stimulation du SNC (particulièrement chez enfants) :

Excitation, agitation, insomnie, euphorie, nervosité

Question 23

Quels sont les effets anticholinergiques des anti-H1 ?

Answer 23

◦ Sécheresse des muqueuses (yeux, bouche, nez, voies respiratoires)

◦ Rétention urinaire, vision brouillée, mydriase, ↑ température corporelle par hyposudation, constipation, tachycardie, confusion, troubles de la mémoire

Question 24

Quels sont les effets secondaires GI des anti-H1 ?

Answer 24

N/V, constipation ou diarrhée, douleur épigastrique (prendre avec nourriture peut atténuer ces ES)

Question 25

Quels sont les **effets secondaires AUTRES** des anti-H1 ?

Answer 25

◦ Palpitations, hypotension, tachycardie, hypertension légère, diplopie, tinnitus ◦ Hépatite, ↑ enzymes hépatiques (rare) ◦ Prolongation de l’onde QT ◦ Arythmies (+ en surdosage) ◦ Réactions d’hypersensibilité (ex: photosensibilité, dermatite de contact allergique) * Dermatite de contact allergique : possible si PO mais + fréquent si voie cutanée

Question 26

Nommez des complications hématologiques des anti-H1 rares.

Answer 26

leucopénie, agranulocytose, anémie hémolytique

Question 27

Comment l'incidence/gravité des ES des anti-H1 augmente ?

Answer 27

Augmente avec la dose

Question 28

VF Certaines personnes deviennent tolérantes aux effets du SNC des anti-H1 de 1ère génération.

Answer 28

VRAI ## Footnote ◦ Parfois rapportée après qq jours d’utilisation, mais pas toujours démontrée dans les études ◦ Pas prédictible ni complètement élucidée

Question 29

Nommez les **effets secondaires** des anti-H1 associés aux récepteurs H1.

Answer 29

◦ ↑ sédation ◦ ↑ appétit ◦ ↓ performance cognitive et psychomotrice

Question 30

Nommez les effets secondaires des anti-H1 associés aux récepteurs **muscariniques.**

Answer 30

Sécheresse de la bouche et des voies respiratoires, rétention urinaire, dysurie et tachycardie sinusale

Question 31

Nommez les effets secondaires des anti-H1 associés aux **récepteurs α-adrénergiques**.

Answer 31

◦ Hypotension, étourdissements, tachycardie réflexe

Question 32

Nommez les effets secondaires des anti-H1 associés aux récepteurs **sérotoninergiques.**

Answer 32

↑ appétit

Question 33

Nommez les effets secondaires des anti-H1 associés aux **canaux ioniques I_k et autres canaux ioniques cardiaques.**

Answer 33

Intervalle QT prolongé (risque d’arythmies ventriculaires)

Question 34

Nommez les symptômes d'une **intoxication légère à modérée** d'anti-H1.

Answer 34

◦ Somnolence, mydriase, « flushing », fièvre, sécheresse des muqueuses, rétention urinaire, constipation, tachycardie, hypertension légère, N/V ◦ Agitation, confusion et hallucinations peuvent se développer avec intoxication modérée

Question 35

Nommez les symptômes d'une intoxication **sévère** d'anti-H1.

Answer 35

◦ Délirium, psychose, convulsions, coma, hypotension, prolongement de l’intervalle QT, arythmies ventriculaires y compris les torsades de pointe ◦ Rhabdomyolyse et insuffisance rénale surviennent rarement mais particulièrement si agitation prolongée

Question 36

VF La toxicité peut survenir par la voie orale, parentérale ou cutanée.

Answer 36

VRAI

Question 37

VF + grand risque de toxicité avec 2e génération

Answer 37

FAUX Avec 1ère génération

Question 38

Par quel Rx y a-t-il la grande majorité des décès ?

Answer 38

Diphenhydramine

Question 39

Sx de surdosage peuvent apparaître __ mins après ingestion; mort peut survenir entre __ après ingestion

Answer 39

30 à 120 2 et 18h

Question 40

Quel est le traitement d'une toxicité aux anti-H1 ?

Answer 40

symptomatique et de support

Question 41

Après combien de temps y a-t-il concentration plasmatique max ?

Answer 41

1 à 3 heures

Question 42

Après combien de temps les anti-H1 font-ils actions ?

Answer 42

Entre 15-60 min. ## Footnote ◦ 1 ère gén : ≈ 2h (diphenhyd., hydroxyz.) et ≈ 3h (chlorphén.) ◦ 2e gén : ≈ 1h (céti.) et ≈ 2h (lora., deslora., fexo.)

Question 43

Quelle est la fréquence d'administration des anti-H1 ?

Answer 43

◦ 1 ère gén : 4-6 hres ◦ Autres 2e gén : 24 hres (sauf fexofénadine 60mg : 12 hres)

Question 44

Décrivez la **distribution** des anti-H1 après administration. \*\*\*

Answer 44

* Se distribuent dans tous les tissus donc grand volume de distribution (incluant le SNC pour 1ère gén.) * 2e gén. sont **bcp moins liposolubles** que 1ère gén. et sont des substrats du transporteur « glycoprotéineP » dans la barrière hémato-encéphalique ⇒ donc n’entrent pas ou peu dans le SNC

Question 45

Comment les **anti-H1** sont-ils métabolisés et éliminés ?

Answer 45

* Majorité a un métabolisme hépatique via cytochromes P-450, surtout 2D6 et 3A4 (moins pour fexofénadine et cétirizine) *Cytochrome pas à savoir* * Plupart sont **excrétés par les reins** après + ou - grande métabolisation * **Excrétion biliaire** est aussi possible : élimination fécale (surtout fexofénadine) * **T ½ variable** selon l’anti-H1 et selon caractéristiques interindividuelles : enfants, personnes âgées, IR ou IH (ex: diphenhydramine: t ½ = 2-10 h ou 13,5h chez personnes âgées) * Attention certains anti-H1 vont nécessiter un ajustement de la dose si IR ou IH (vérifier dans monographie)

Question 46

Nommez les différentes **interactions médicamenteuses** que les anti-H1 peuvent avoir.

Answer 46

* Alcool, benzodiazépines, hypnotiques, barbituriques, antipsychotiques, etc. ◦ Potentialisation mutuelle des effets sédatifs et dépresseurs du SNC (avec 1ère génération) * Rx anticholinergiques (ex: antidépresseur tricyclique, oxybutinine, antipsychotiques, etc.) ◦ Potentialisation mutuelle des effets anticholinergiques (avec 1ère génération) * Astémizole et terfénadine (substrats du CYP3A4) ou hydroxyzine avec : ◦ Inhibiteurs du CYP3A4 (ex: imidazoles, macrolides) ◦ Autres rx prolongeant l’onde QT * Bétahistine (agoniste H1 et agoniste inverse H3) : ◦ Modification théorique de l’efficacité de l’un ou l’autre * Inhibiteurs de la cholinestérase (ex : rivastigmine, galantamine, donépézil) : ◦ Antagonisme d’action ⇒ efficacité peut être ↓ par 1ère gén. (effets anticholinergiques) * Substrats du CYP2D6 (ex : tamoxifène, etc.) : ◦ Métabolisme peut être ↓ par certains anti-H1 (inhibiteurs 2D6) * Cyproheptadine peut ↓effet des ISRS et IRSN * Espacer fexofénadine et antiacides de 2h (↓ absorption) * Espacer fexofénadine et jus de pomme, orange et pamplemousse de 4h (↓ absorption)

Question 47

Quelles sont les précautions avec les **anti-H1**?

Answer 47

* Asthme ou MPOC : pourrait théoriquement exacerber maladies respiratoires en ↓ et épaississant sécrétions des voies respiratoires (par effets anticholinergiques) ◦ Mais plupart des experts estiment qu'il n’existe peu ou pas de preuve directe d’exacerbation d’asthme induite par un anti-H1 * Hypertrophie de la prostate ou obstruction urinaire * Glaucome à angle fermé ou pression intraoculaire élevée * Maladie CV (dont HTA et maladie ischémique cardiaque, onde QT prolongée) *

Question 48

Quelles sont les contre-indications aux **anti-H1**?

Answer 48

* Hypersensibilité à un antihistaminique * Crise d’asthme active

Question 49

Quelles sont les recommandations lors d'une **grossesse**?

Answer 49

* 1 ère génération : * Longtemps recommandée en 1ère ligne (bcp de données animales/humaines et + grande expérience clinique) * Chlorphéniramine : était considéré comme 1ère ligne * Hydroxyzine et diphenhydramine : réservés en cas de prurit important, car sédation +++ * 2 e génération (seulement cétirizine et loratadine) : * Maintenant préférée à 1ère gén. pour rhinite allergique : * Moins d’ES que 1ère gén. * Données d’innocuité dans études cliniques sont maintenant suffisantes pour conclure à sécurité en grossesse (cétirizine et loratadine) * Si prise de desloratadine avant grossesse, raisonnable de poursuive ce rx, car données rassurantes pour loratadine

Question 50

Quelles sont les recommandations lors de l'**allaitement**?

Answer 50

* 2 e génération : * **Préférée en allaitement** (présente peu de risque pour le nourrisson et utilisée en pédiatrie) * Surveiller sédation chez l’enfant si cétirizine * 1 ère génération : * Préférer une 2 e génération * Pas vraiment d’inquiétude pour le nourrisson, mais doit faire suivi de sédation et irritabilité * Risque théorique : ↓ production lactée (cesser l’anti-H1)