2do Parcial Flashcards
Fx de Receptores inmunitarios y transducción de señales
1.- inducción de señales intracelulares
-respuesta bioquímica de la célula después de la unión del ligando a su receptor
2.- adhesión de una célula a otra o a la matriz extracelular
Generalidades de la transducción de señales
- Los receptores de Inducción de señales intracelulares son proteínas integrales de membrana cuyos dominios extracelulares que reconocen ligandos solubles o a receptores de otra célula
- Se requiere que el ligando agrupe varios receptores (entrecruzamiento) o que induzca una alteración en la estructura 3D del receptor
Receptores inmunitarios
- pertenecen a la súper familia de las inmunoglobulinas
- pueden tener secuencias activadoras o inhibidoras
Tipos de receptores inmunitarios
- ITAM
- ITIM
Características de ITAM
- activadoras (son fosforiladas)
- receptores coestimuladores: segunda señal (no reconocen los ligandos que el receptor principal para el antígeno)
- CD4 y CD8 en LT
- receptor d complemento tipo 2 (CR2/ CD21) en LB
Características de ITIM
- inhibidoras (reclutan tirosina fosfatasas que eliminan el fosfato y contra restan la activación del receptor inmunitario)
- modulación de señales por receptores inhibidores: CTLA-4 y PD-1 en LT y FcyRIIB en LB
Estructura del receptor de antígeno del LT
- heterodimero que consta de dos cadenas polipeptidicas transmembrana alfa y beta
- tiene región transmembrana y tallo citoplásmico corto
- la región variable reconoce el complejo MHC-péptido de la CPA
- cada LT tiene un TCR diferente
En la región transmembrana se da la unión con CD3 y ç que forman parte del complejo - cuando un TCR reconoce al MHC, se generan las señales de activación del LT (son idénticas en todos los LT)
- cada TCR une dos heterodimeros CD3 y uno çç
Coreceptores CD4 y CD8
- CD4: 4 dominios extracelulares
- CD8: es un heterodimero de cadenas alfa y beta con un solo dominio extracelular
Inicio de señal por el TCR
- la unión del TCR con el MHC agrupa coreceptores
- las cinasas Lck fosforilan las regiones ITAM de las cadenas CD3 y ç
- los cooreceptores CD4 y CD8 facilitan la activación al llevar a Lck a las zonas de ITAMde las cadenas CD3 y ç
- las tirosinas fosforiladas de las cadenas ç se convierten en lugares de acoplamiento para la tirosina ZAP-70 que adquiere su propia función de tirosina cinasa para continuar la cascada de señalización
- ZAP-70 fosforila a proteínas de soporte como LAT
Activación de tirosina cinasas
- LAT funciona como soporte para cinasas adicionales como PLCy y Grb2
Vías de activación
- PLCγ y Grb2 sirven como cinasas iniciales para encender 4 vías de señalización que el LT necesita para pasar de LT virgen a LT efector
- PLCγ da lugar a dos vías mediadas por calcio
- Grb2 da lugar a las vías de MAP cinasas (son dos vías)
- las cuatro vías son necesarias para que el LT active 3 factores de transcripción que son indispensables para la síntesis de IL-2
- IL-2 es una citocina indispensable para la proliferación y supervivencia de los LT
- Para que esta sea transcrita se requiere encender su gen con los factores de transcripción AP-1, NFAT y NF-кB
Vías de transmisión mediadas por calcio
- PLCy1 es una enzima específica de fosfolípidos que es fosforilada por ZAP-70
- ya activa hidroliza el fosfolípido PIP2 (dando lugar a IP3 y DAG) —> 2 vías de transmisión)
- vía 1: El IP3 produce un incremento del Calacio libre citosólico al unirse a su receptor en el RE
- STIM1 detecta la falta de calcio en el RE y abre el canal CRAC de la membrana citoplásmica = entrada de calcio extracelular que se une a calmodulina- calcineurina, complejo que desfosforila a NFAT
- VÍA 2: El diacilglicerol es un lípido que activa a la enzima PKC
- El aumento del calcio citosólico libre activa ciertas formas de PKC asociadas la membrana al inducir cambios en su 3D dejando expuesto su sitio catalítico
- PKC fosforila IkB (activación y translocación nuclear de NF-kB)
Cinasas MAP
- de la familia de las MAP cinasas, las proteínas G más importantes son as y Rac
- Ras y Rac son las vías que se activan para generar el factor de transcripción AP-1 (jun + fos)
Vías Ras de los Linfocitos T
• La activación de Ras depende de proteínas adaptadoras como LAT- Grb2
• El complejo LAT-Grb2 recluta a SOS (intercambiador de GDP)
• En su forma inactiva Ras está ocupada por GDP. Cuando es sustituido por GTP sufre un cambio 3D
• El complejo Ras-GTP activa la cascada de las MAP cinasas empezando por Raf
• MEK y ERK (cinasas MAP)
• Culmina con la síntesis de Fos
Vía Rac de los linfocitos T
• SOS también actúa sobre Rac-GDP inactivo formando el complejo Rac-GTP (activo)
• Cascada que activa otra cinasa MAP (JNK)
• JNK fosforila c-Jun (componente del factor de transcripción AP-1) para que transloque al núcleo y se una a Fos
