4- Pharmacologie 2.2 Flashcards
Qu’est-ce que l’élimination ?
La perte irréversible d’un médicament par l’organisme humain
2 processus de l’élimination
- Biotransformation (métabolisme).
- Excretion.
Qu’est-ce que la biotransformation?
Le métabolisme.
L’anabolisme et le catabolisme.
Décrire l’anabolisme et le catabolisme de la biotransformation
Construction (anabolisme) et la destruction (catabolisme) de substances par conversion enzymatique d’une entité chimique en une autre dont l’hydrosolubilité est augmentée, empêchant ainsi son accumulation.
Qu’est-ce que l’excretion?
Élimination du médicament chimiquement inchangées ou de ses métabolites à l’extérieur de l’organisme.
Voies d’excrétions principales
Les médicaments et leurs métabolites quittent le corps par:
- Reins.
- Système hépatobiliaire (foie + bile).
- Poumons.
Moyen principal d’élimination de substances étrangères pour conserver son équilibre physiologique
Excrétion via l’urine.
Quels médicaments peuvent être excrétés dans l’urine sous forme “inchangée”?
- Médicaments hydrosolubles.
Les médicaments hydrosolubles peuvent aussi être éliminés sous forme inchangée dans toutes les sécrétions corporelles (pas juste l’urine).
Médicaments devant être « biotransformés » avant d’être excrétées.
Médicaments liposolubles.
la majorité des meds
Tissus pouvant biotransformer
Par ordre d’importance
- foie, (ORGANE PAR EXCELLENCE).
- l’intestin,
- le cerveau,
- le poumon,
- le rein et
- la peau
Tissu de biotransformation principal et comment?
Foie
Via des enzymes hépatiques qui catalysent cette biotransformation.
Ces enzymes sont situées au niveau du réticulum endoplasmique de la ¢ hépatique.
2 caractéristiques des enzymes hépatiques
- Spécificité limitée.
- Possèdent un très grand pouvoir d’adaptation.
Où se trouve les enzymes hépatiques
Réticulum endoplasmique de la cellule hépatique.
Quelle partie du foie catalyse la biotransformation ?
Enzymes hépatiques.
Que fait la biotransformation par rapport à la réponse pharmacologique?
- La biotransformation modifie la structure du médicament.
- Ceci peut modifier l’activité pharmacologique du médicament (Ainsi, certains métabolites ont une activité pharmacologique réduite ou nulle alors que d’autres sont plus actifs que le composé d’origine.)
Sous-étapes des rxn biotransformatrices.
Phase I
Phase II
Décrire rxn de phase I de la biotransformation
SOIT
Ajouter un groupe polaire aux molécules liposolubles (-OH, -NH2, -SH ou –COOH)
OU
Exposer groupe polaire déjà présent
à l’aide de réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse.
DANS TOUS LES CAS, ON VEUT FAIRE RESSORTIR UN GROUPE POLAIRE.
But des rxn phase I de la biotransformation
Rendre molécule légèrement plus hydrosoluble.
polaire
Hydrosoluble = plus facile à éliminer (on les excrète sous forme inchangée).
Décrire rxn de phase II de la biotransformation + exemples
Ajouter une molécule endogène fortement polaire au médicament par liason covalente
(ex : l’acide sulfurique, l’acide glucuronique ou le glutathion).
- Les réactions de phase II se font par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase I.
ENCORE UNE FOIS, L’OBJECTIF ÉTANT DE FORMER UN COMPLEXE PLUS FACILEMETN ÉLIMINABLE DANS L’EAU.
But des rxn phase II de la biotransformation
Former un complexe plus facilement éliminable dans l’eau.
Particularité des rxn de phase II de la biotransformation
Les réactions de phase II se font par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase I.
Exemple de séquences des rxn phase I et II
V ou F
Tout les meds sont biotransformés par séquence Phase I –> Phase 2 + exemple
Faux.
- certains meds passe seulement par phase II (ex: morphine)
- et la biotransformation de phase II peut précéder la biotransformation de phase I.
Famille d’enzymes principale participant aux réactions de la phase I de la biotransformation.
Cytochrome P450 (CYP450).
Caractéristiques CYP450 (quels superfamilles, située où et peuvent être isolé où?)
Avant tout, c’est l’enzyme de phase I la plus importante.
- Superfamille d’hémoprotéines.
- Situées sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique.
- Peuvent être isolées dans les microsomes.
Longeur d’onde absorbée par CYP450
450nm (on lui donne ce nom à cause de ça).
NOTE absorbe lumière que sous sa forme réduite (Fe2+) et lié au monoxyde de carbone (CO).
Expliquer le cycle catalytique
Le CYP450 opère via une boucle d’oxydoréduction appelée cycle catalytique du CYP450.
Consiste en 1 hémoprotéine hydrophobe et 1 système de support qui fournit des électrons donnés par le NADPH via la flavoprotéine NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase.
En gros, la flavoprotéine réduit le Fe3+ à un Fe2+, ainsi capable d’accepter un oxygène. Pour ce faire, la flavoprotéine est réduit par NADPH qui lui donne un électron qu’elle peut ensuite transmettre au fer pour le réduire. Une fois que le complexe a un oxygène, il peut libérer le substrat (R) lié à un OH et une molécule d’O2 (+ un fer).
Donneur d’électron dans le cycle catalytic
NADPH qui devient NADP+ via la flavoprotéine NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase.
Le nom de la flavoprotéine résume toutes ses fonctions.
La localisation du CYP450 dans la membrane plasmique lipophile du réticulum endoplasmique lui confère quel avantage?
Lui permet de biotransformer une grande variété de médicaments liposolubles afin d’en faciliter l’excrétion.
Types de rxn qui implique CYP450, donc réaction de type 1
- N-Déalkylation.
- O-Déalkylation.
- S-Déalkylation.
- S-Oxydation.
- Désamination.
- Hydroxylation aromatique.
V ou F
La biotransformation par CYP450 produit des métabolites actifs et inactifs
Vrai
Biotransformation de la codéine par CYP450 donne métabolite actif ou inactif?
Actif.
Sous sa forme originale, la codéine n’a pas d’effet pharmacologique; elle doit être déméthylée en morphine par le CYP450 afin d’exercer ses propriétés analgésiques
Comment appelle-t-on des médicaments devant être activées par CYP450
Prodrogues. (
ex: Codéine
Truc : Pro = doit être activé.
V ou F
Certains métabolites formés par CYP450 peuvent être toxiques
Vrai.
ex: acétaminophène
Combien d’isoformes de CYP450 chez les humains
+ plus que 130.
Importance des isoformes CYP450
Chaque isoforme est impliquée dans la biotransformation d’un vaste spectre de substances (et certaines d’entre elles sont biotransformées par plus d’une isoforme).
Les différentes isoformes du CYP450 sont classées en familles et en sous-familles selon le pourcentage de similitude entre leurs séquences protéiques. Quels sont ces pourcentages et que comment permettent-ils de classer les isoformes?
- Les protéines ayant plus de 40% de similarité entre leurs séquences protéiques sont classées dans la même famille (ex : CYP1 ou CYP2).
- Les protéines ayant entre 40 et 55 % de similarité sont classées dans des sous-familles différentes (ex : CYP1A et CYP1B).
- Finalement, si les protéines ont plus de 55% de similarité dans leurs séquences protéiques, elles sont identifiées comme membres d’une même sous-famille (ex : CYP1A1 et CYP1A2).
On va de plus en plus précis (même sous-famille étant bcp plus proche que même famille (comme ton frère vs toi ou ton cousin vs toi)).
Principale isoformes CYP450 trouvés dans le foie humain + particularité.
CYP3A4 (28.8%).
CYP1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1 3A5, 3A7, 4A9 et 4A1
Elles ne sont toutefois pas présentes en quantités égales dans les hépatocytes.
Pas full important de bien les connaître, juste le majoritaire.
Sous-famille CYP responsable de biotransformation de > 60% des médicaments?
CYP3A.
Types de réaction phase II
- Glucuronidation (UGTA1 : conjugue bilirubine avec acide glucuronique. Peut causer maladie de Crigler-Najjar ou Gilbert (défaut partiel)).
- Sulfonation.
- Acétylation.
- Méthylation.
- Conjugaison avec gluthathion.
- Conjugaison avec acide aminé.
Perfusion du foie (en mL/min et % du débit cardiaque) + provenance du sang + provenance des grandes quantités de médicament?
Perfusion du foie:
- 1500mL/min.
- 30% débit cardiaque.
Provenance du sang:
- 75% de la veine porte provenant de l’intestin par les veines splanchniques.
- 25% artère hépatique (coeur).
provenance des grandes quantités de médicament
- via la circulation systémique par l’artère hépatique ou …
- via l’intestin par la veine porte.
3 facteurs qui influencent biotransformation dans le foie
- Clairance intrinsèque (Cli) ou l’activité du système enzymatique .
- Liaison du medicament aux Pp (fp).
- Débit sanguin hépatique qui transporte le médicament au foie (Q).
La Cli est étroitement associée à la constante d’affinité du système enzymatique (KAE) envers le substrat.
Lien entre clairance d’un organe (Clo), clairance intrinsèque (Cli), liaison aux Pp/fraction libre (fp), et débit (Q).
L’équation 1 suivante associe la clairance hépatique (ClH) ou d’un organe (ClO) à la clairance intrinsèque (Cli), à la fraction libre du médicament non-fixé aux protéines plasmatiques (fp) et au débit hépatique ou à l’organe (Q) :
Expliquer concept du médicament DÉBIT-INDÉPENDANT en fonction de l’équation
Condition:
Débit > Clairance intrinsèque
(fp < 1) & (Cli < < Q) means (fp x Cli) term can be erased from denominator without significant change to equation. cross out the Q’s and you’re left with Cl=Cli x fp
t’As tellement pas beaucoup d’enzymez que ça dépend de tes enzymes x Fp
En gros, on explique pourquoi lorsqu’un médicament est catalysé lentement par les enzymes hépatiques, ce qui signifie que la clairance intrinsèque (Cli) est petite, mais que le débit à l’organe (Q) est plus grand que Cli (Q»_space; Cli), on se trouve avec un médicament indépendant du débit. En effet, en se référant à l’équation, le terme Clixfp du dénominateur de l’équation peut être supprimé sans modifier significativement le résultat obtenu (puisque tlm petit par rapport au Q). Dans cette situation, la clairance dépend de la clairance intrinsèque et de la liaison aux protéines plasmatiques du médicament, ce qui le rend débit-indépendant. La clairance de ce médicament peut être modifiée par des changements de clairance intrinsèque tels que l’inhibition et l’induction des systèmes enzymatiques impliqués dans sa biotransformation ainsi que par les changements de sa liaison aux protéines plasmatiques.
Expliquer concept du médicament DÉBIT-DÉPENDANT en fonction de l’équation
Conditions:
Cli > Q
KAE > KAP
t’as tellement d’enzymes que sa dépend juste de ton débit
Q < < Cli means Q term can be erased from denominator without impacting equation. Crossing out (Cli x fp) leaves us with Cl = Q.
Même chose, que précédemment mais avec Débit vrm petit, donc nous pouvons conclure que la clairance d’un médicament avec une clairance intrinsèque très grande dépend essentiellement des changements du débit à l’organe. Pour cette raison, les médicaments qui sont soumis à une biotransformation rapide sont appelés médicaments débit-dépendants.
Décrire l’effet de premier passage + pour quels médicaments
Pour médicaments oraux et débit-dépendant (ont une grande activité enzymatique ou Cli)
Perte d’une partie de la dose du médicament par biotransformation par son passage par les ¢ de la paroi intestinale, au foie , coeur et poumons avant d’atteindre circ. systémique.
5 effets de l’augmentation de l’élimination par biotransformation pour un médicament débit- indépendant ou débit-dépendant.
(Cmax, max, SSC, pente de déclin, t1/2)
Diminution Cmax.
Diminution tmax.
Diminution SSC.
Augmentation pente de déclin plus prononcée
Diminution t1/2
5 effets de la diminution de l’élimination par biotransformation pour un médicament débit- indépendant ou débit-dépendant
(Cmax, max, SSC, pente de déclin, t1/2)
augmentation Cmax
augmentation tmax
augmentationSSC
diminution pente de déclin plus prononcée
augmentation t1/2
V ou F
Les changements de liaison (acide avec acide, basique avec basique) aux protéine plasmatiques par une interaction médicamenteuse affectent la Cl des médicaments débit-indépendant.
Vrai
fp est modifiée
V ou F
Les changements affectant le débit hépathique (i.e. vasodilatateurs) affectent Cl des médicaments débit-dépendant
Vrai
