5/6 - Pharmacologie de sécurité + toxicologie

Question 1

Quel est l’ordre des études de sécurité/toxicité?

Answer 1

Il y en a pas, tout dépend de ce qu’on veut faire

Question 2

Quel sont les études obligatoire avant la première adminisatration à un humain?

Answer 2

Génotoxicité
Pharmacologie/efficacité clinique
Toxicité
Innocuité

Question 3

Les études de génotoxicité ne sont pas obligatoires pour quels produits?

Answer 3

Produits pour traiter le cancer et pour les biologiques

Question 4

Qu’est-ce qu’une étude de génotoxicité?

Answer 4

On évalue le potentiel mutagène d’une substance par :

• Mutagénèse bactérienne (Test de Ames)
• Anomalies chromosomiques ( lymphocytes humains en culture)
• Dommages chromosomiques( Miccronoyau in vitro)

Question 5

Quels sont ls objectifs des études d’innocuités?

Answer 5

1 - Déterminer PD indésirable qui pourrait affecter humain
2 - Evaluer les effets PD et physiopathologiques indésirables dans les études toxico/clinique
3 - Étudier le mécanisme des effets PD indésirables
4 - Augmenter le niveau de sécurité des patients/volontaires

Question 6

Quel est le but des études d’innocuité S7B?

Answer 6

Évaluer les effets sur la prolongation QT (repolarisation ventriculaire)

Question 7

Nommer 3 facteurs étudiés dans le cadre des études d’innocuité

Answer 7

1 - Effets liées à la classe thérapeutique
2 - ‘’ chimique
3 - Liaisons non-spécifiques à d’autres récept/enzymes

Question 8

Quel est le système d’essai idéale pour les études d’innocuité? Comment doit-on justifier ce modèle?

Answer 8

In vivo conscient, non-restreint et instrumenté (télémetrie)

Justification :
- sexe, âge, biodisponibilité, sensibilité, données humaines préalables

Question 9

Quels sont les doses et la pureté du produit utilisés pour les études d’innocuité?

Answer 9

Un éventail de doses qui dépasse la dose maximale et à une pureté d’environ 95% pour pourvoir caractériser les impuretés

Question 10

Quels sont les tests principaux d’innocuité?

Answer 10

1 - Cardiovasculaire ( Psanguine, ryhtme cardiaque, électrocardiogramme, test hERG = QT)
Se fait souvent sur le chien/singe par télémetrie
2 - Respiratoire (Frq/Volume respiratoire, saturation Oxygène)
Se fait par plétysmographie (V) et télémétrie (Frq)
3 - SNC ( Tcorps, motricité, coordination, modif comportementale)
Se fait par BOF, test modifié d’Irwin.

Question 11

Définir les études de suivi et les études complémentaires des tests principaux

Answer 11

• Suivi : Si on voit une anormalité dans les tests principaux on pousse un peux plus dans le système affecté.
• Complémentaire : Si les test principaux d’innocuit ne sont pas suffisant on vérifie les autres systèmes (G-I, Rénale, Imm, musculaire etc)

Question 12

Que représente la section S3 et S4 du ICH? Quels sont les objections principaux (8)

Answer 12

Ils représentent les études toxico, PK et toxico systémique

1 - Relation dose-exposition systémique
2 - Identifier les organes cibles et les marqueurs de toxicité
3 - Déterminer la réversibilité des effets toxiques
4 - Relation dose-réponse ( toxicité, innocuité)
5 - Confirmer le choix d’espèce et le régime de dosage
6 - Obtenir de l’information pour les études de toxicité subséquentes
7 - Établir les marges de sécurité NOAEL pour phase 1
8 - Définir les risques potentiels d’administration répétée chez l’humain

Question 13

Quels facteurs déterminent le choix des études toxicologiques à faire(4)?

Answer 13

1 - La maladie ciblé (x : cancer vs allergies)
2 - La population ciblé (adultes, enfants etc)
3 - Duréedu traitement (chronique vs dose unique)
4 - Voie d’administration

Question 14

Définir une dose faible, intermédiaire et haute

Answer 14

• Faible : Dose plus grande que l’effet hérapeutique mais qui ne présente aucune toxicité
• Intermédiaire : Dose entre la LD et HD, présence ou pas de toxicité
• Haute : Dose toxique

Question 15

Quelle est la différence entre la PK et la toxicocinétique?

Answer 15

PK sur des doses thérapeutiques et toxicocinétique sur des doses toxiques

Question 16

Quels sont les considérations à prendre lors du choix de l’espèce pour des études toxicologiques? (5)

Answer 16

1 - ADME
2 - économique 
3 - sensibilité/pertinence biologique 
4 - Prérequis règlementaires
5 - biologie/physiologie animale

Question 17

Pourquoi les études de réversibilité sont très importante?

Answer 17

Pour savoir si les effets toxique d’un produit peuvent être renverser. Si non, il y beaucoup moins de chance que le produit sera accepté par les autorités.

Question 18

Quel est l’objectif des tests de toxicité bio-analytique?

Answer 18

Pour caractériser la molécule une fois administré. On vérifie le sérum, sang, tissus cibles etc

Question 19

Définir NOAEL, NOEL et la marge de sécurité (voir diapos pour le calcul de la margede sécurité )

Answer 19

• NOEL : no observed effect level ( pas d’effet thérapeutique)
• NOAEL : no observed adverse effect (doses qui ne présentent pas d’effets secondaires)
• Marge de sécurité : Différence entre la dose non-toxique (NOAEL) chez les animaux et la dose permis chez l’homme en phase 1 (mg/kg/jr)

Question 20

Nommer les 5 facteurs d’influences de la dose permise chez l’humain

Answer 20

1 - Facteur de déposition en inhalation
2 - Facteur de pénétration en application topique
3 - Biodisponibilité
4 - Mesurables : poids, paramètre biochimiques, clinique (resp, card)
5 - Non - mersurables : Paramètres hsitologiques, effets long-termes, détérioration tissulaire

Question 21

Quels sont les facteurs influencant la durée et la stratégie des études de tox? (7)

Answer 21

1 - Cibles thérapeutiques 
2 - PK/PD
3 - Population cible 
4 - Disponibilité du modèle animale 
5 - Point de décision corporatif (\$\$$)
6 - Point de décision clinique ( moment auquel les effts sont mesurables ) 
7 - Route d'administration

Question 22

Définir les ce qu’est la tox aigue et ses objectif

Answer 22

1 dose avec des effets toxiques pendant moins de 24h,

but : déterminer els doses pour les étdes subséquentes

Question 23

Quels sont les objectifs des tests de toxicité de 2-13 semaines(5)?

2-4(1)?
13semaines(2)?

Answer 23

• ——-2-13 :
• Déterminer les doses pour les études subséquentes
• Identifier les organes affecté
• Evaluer le potentiel d’accumulation des effets toxiques
• Estimation des propriétés PK
• Élucider la nature de toxicité sur chaque organe suite à une exposition soutenue

———2-4——–
Estimation du potetiel mordibe à court terme
———–13————
- Évaluer la réversibilité
- Estimation du potentiel morbide à moyen terme

Question 24

Quels sont les objectifs des tests de toxicité chronique(2)? e test est essentielle pour quel type de traitement?

Answer 24

1 - Estimation du potentiel morbide à long terme
2 - Élucider la toxicité sur chaque organe suite à une exposition soutenue
- Essentielle pour l’application de produit destinés à des traitements chroniques

Question 25

Quels sont les conditions qui dictent la nécessité de faire des études de carinogénicité (3) et l’exception?

Answer 25

1 - Utilisation chronque du produit (+6mois)
2 - Produit possède un potentiel cancerigène
3 - Génotoxicité positive/non concluante
- Execption : si l’espérance de vie du patient est moins de 2-3ans

Question 26

Quel animal est préférable pour les études de carcinogénicité? Pourquoi (1 raison)

Answer 26

Le rat pcq il est plus sensible aux effets cancerigènes