6. Μεταλλάξεις Flashcards
(24 cards)
Τι είναι η μετάλλαξη;
Μεταλλάξεις ονομαζονται οι αλλαγές στην αλληλουχία του DNA .Το γενετικό υλικό μπορεί να υποστεί αλλαγές με πολλούς διαφορετικούς τρόπους . Οι αλλαγες αυτες δημιουργούν συνήθως διαφορετικό φαινοτυπο χωρίς όμως αυτό να είναι απαραιτητο. Αυτό εξαρτάται απο τον τρόπο με τον οποίο η αλλαγή επιδρά στο γονιδιακό προϊόν δηλαδή στην πρωτεΐνη .
Είδη μεταλλάξεων ανάλογα με την έκταση της αλλαγής ;
Οι γενετιστές κατατάσσουν τις μεταλλάξεις σε δυο μεγάλες κατηγορίες . Τις γονιδιακές και τις χρωμοσωμικές . Ο τυπικός αυτός διαχωρισμός σχετίζεται με την έκταση της αλλαγής . Αν αυτή αφορά μικρό αριθμό βάσεων , στις οποίες συμβαίνει αντικατάσταση , προσθήκη ή έλλειψη τότε ονομάζεται γονιδιακή μετάλλαξη . Αν αφορά αλλαγές σε μεγαλύτερο τμήμα του χρωμοσωματος τότε ονομάζεται χρωμοσωμική ανωμαλία .
Συνεπειες από μεταλλάξεις
1) Οι μεταλλάξεις συμβάλουν στη δημιουργία γενετικής ποικιλότητας στον πληθυσμό .
2) Οι μεταλλάξεις ευθύνονται για πολλες κληρονομικές ασθένειες
3) επίσης ευθύνονται και για πολλές περιπτώσεις καρκίνου
Σε ποια κύτταρα συμβαίνουν μεταλλάξεις και που κληρονομούνται ;
Μεταλλάξεις μπορεί να συμβούν σε οποιοδήποτε γεννητικό ή σωματικό κύτταρο ενός οργανισμού . Μόνο όμως οι μεταλλάξεις των γεννητικών κυττάρων μπορεί να μεταβιβαστούν από μια γενιά στην επόμενη .
Αυτό δεν σημαίνει ότι οι σωματικες μεταλλάξεις δεν είναι εξίσου σημαντικές για την υγεία . Αποτελούν την πλειονότητα των μεταλλάξεων ,δεδομένου ότι ένας ενήλικος οργανισμός αποτελείται από 10(13) περίπου σωματικά κύτταρα .
Χαρακτηριστικα δρεπανοκυτταρικής αναιμίας
Η δρεπανοκυτταρικη αναιμία είναι η πρώτη γενετική ασθενεια που βρέθηκε ότι είναι αποτέλεσμα συγκεκριμένης γονιδιακής μετάλλαξης
Το 1949 , ο Linus Pauling και οι συνεργάτες του ανακάλυψαν ότι η αιμοσφαιρίνη των ενηλίκων ,HbA, που αποτελείται από τεσσερις πολυπεπτιδικές αλυσίδες , δυο α και δυο β , διέφερε στα φυσιολογικά άτομα σε σχέση με εκείνα που έπασχαν από δρεπανοκυτταρική αναιμία .
Η διαφορά εντοπίζεται στο έκτο αμινοξύ της β πολυπεπτιδικης αλυσίδας ,όπου το γλουταμινικό οξύ αντικαθίσταται από τη βαλίνη . Η μεταλλαγμένη αιμοσφαιρίνη συμβολίζεται ως HbS .
Η αλλαγή στην ακολουθία των αμινοξέων είναι αποτέλεσμα γονιδιακής μετάλλαξης στην τριπλέτα που κωδικοποιεί το γλουταμινικό οξύ .
Δηλαδή στην κωδική αλυσίδα του DNA αλλάζει μία βάση και το φυσιολογικό κωδικονιο GAG που κωδικοποιεί το γλουταμινικό οξύ , αντικαθίσταται από το GTG που κωδικοποιεί τη βαλίνη .
Αυτή η μετάλλαξη οδηγεί σε αλλαγή της στερεοδιαταξης της αιμοσφαιρίνης ,η οποία έχει ως αποτέλεσμα την αλλαγή της μορφής των ερυθρόκυττάρων τα οποία σε συνθήκες έλλειψης οξυγόνου παίρνουν χαρακτηριστικό δρεπανοειδές σχήμα .
Τα δρεπανοκύτταρα εμποδίζουν τη φυσιολογική κυκλοφορία του αίματος στα τριχοειδή αγγεία δημιουργώντας προβλήματα σε διαφορά όργανα όπως σπλήνας και πνεύμονες .
Τα δρεπανοκύτταρα καταστρέφονται ταχύτερα από τα φυσιολογικά με συνέπεια την εμφάνιση συμπτωμάτων αναιμίας
Ασθενείς με δρέπαν .είναι ομοζυγοι για το … παράγουν μόνο . Οι φορείς …
Συνέχεια δρεπανοκυτταρική αναιμία , ποτε είναι ασθενείς γονότυπο
Ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία είναι ομοζυγοι για το μεταλλαγμένο γονίδιο που συμβολίζεται με β (S) . Τα άτομα αυτά παράγουν μόνο HbS και καθόλου HbA . Τα ετεροζυγα άτομα φορείς έχουν ένα φυσιολογικό β γονίδιο και ένα μεταλλαγμένο και δεν εμφανιζουν τα συμπτώματα της ασθένειας . Στους φορείς προκαλείται δρεπανωση μόνο σε συνθήκες μεγάλης έλλειψης οξυγόνου όπως σε υψόμετρο μεγαλύτερο από 3.000 μέτρα .
Συνέπειες δρεπανοκυτταρική αναιμίας
Τα δρεπανοκύτταρα εμποδίζουν τη φυσιολογική κυκλοφορία του αίματος στα τριχοειδή αγγεία δημιουργώντας προβλήματα σε διαφορά όργανα όπως σπλήνας και πνεύμονες .
Τα δρεπανοκύτταρα καταστρέφονται ταχύτερα από τα φυσιολογικά με συνέπεια την εμφάνιση συμπτωμάτων αναιμίας
Συνεπειες από αντικατάσταση βάσης
Η αντικατάσταση μιας βάσης του DNA από κάποια άλλη μπορεί να έχει ποικίλα αποτελέσματα στην πρωτεΐνη που παράγεται από το αντίστοιχο γονίδιο .
1) Στην περίπτωση που η διαφορετική τριπλέτα που προέκυψε κωδικοποιεί το ίδιο αμινοξύ (συνώνυμο κωδικονιο ) δεν αλλάζει η ακολουθία των αμινοξέων στην παραγόμενη πρωτεΐνη .
2) Στις περισσότερες όμως περιπτώσεις μια αντικατάσταση βάσης δημιουργεί μια τριπλέτα που κωδικοποιεί ένα διαφορετικό αμινοξύ και κατά συνέπεια μια αλλαγμένη πρωτεΐνη .
α) Εάν το διαφορετικό αμινοξύ βρίσκεται στο ενεργό κέντρο ενός ενζύμου ή κοντά σε αυτό ,τότε μπορεί να ελαττωθεί ή να μηδενιστεί η ενεργότητα του , δηλαδή η ικανότητα κατάλυσης αντιδράσεων .
β) Επίσης σε άλλα είδη πρωτεϊνών η μετάλλαξη μπορεί να οδηγήσει σε αλλαγή της δομής τους και συνεπώς και της λειτουργίας τους πχ δρεπανοκυτταρική αναιμία .
3) Σε άλλες περιπτώσεις μία αντικατάσταση βάσης μπορεί να μετατρέψει ένα κωδικονιο ,πιυ κωδικοποιεί αμινοξύ , σε κωδικονιο λήξης ,με αποτέλεσμα τον τερματισμό της σύνθεσης πολυπεπτιδικης αλυσίδας . Στις περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις καταστρέφεται η λειτουργικότητα της πρωτεΐνης .
Συνεπειες από προσθήκη ή έλλειψη βάσεων
Ένας σημαντικός τύπος γονιδιακών μεταλλάξεων περιλαμβάνει προσθήκη ή έλλειψη βάσεων . Αλλαγές στον αριθμό των βάσεων έχουν ως αποτέλεσμα την εμφάνιση μεταλλαγμένων φαινοτύπων .
1) Η προσθήκη ή έλλειψη διαδοχικών βάσεων σε οποιοδήποτε αριθμό πολλαπλάσιο του τρία δημιουργεί αντίστοιχα προσθήκη ή έλλειψη ενός ή περισσότερων αμινοξέων στην πολυπεπτιδική αλυσίδα , που μπορεί να αλλάζει τη λειτουργικότητα της .
2) Αν όμως ο αριθμός των βάσεων είναι διαφορετικός του τρία ή των πολλαπλάσιων του , τότε η αλληλουχία των αμινοξέων δεν εμφανίζει πλέον πολλές ομοιότητες με την αρχική .
Ποιες μεταλλάξεις δεν θεωρούνται επιβλαβείς ;
Παροτι οι περισσότερες μεταλλάξεις οδηγούν σε αποτέλεσμα που δεν εύχομαι ευνοϊκό για τον οργανισμό ,δηλαδή έχουν σοβαρές επιπτώσεις , μερικές δεν θεωρούνται επιβλαβείς .
1) Κάποιες μεταλλάξεις συμβάλουν στη γενετική ποικιλότητα όποτε χωρίς τις μεταλλάξεις θα περιοριζόταν η γενετική ποικιλότητα και δεν θα είχε συμβεί η εξέλιξη όπως τη γνωρίζουμε σήμερα .
2) Πολλές επίσης δεν θεωρούνται επιβλαβείς και χαρακτηρίζονται ως ουδέτερες . Δηλαδή μεταλλάξεις που οδηγούν σε αλλαγή ενός μόνο αμινοξεος μπορεί να έχουν ελάχιστη επίδραση στη στερεοδιαταξη και τη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης .
3) Οι σιωπηλες μεταλλάξεις , δηλαδή οι αλλαγές που συμβαίνουν σε ένα γονίδιο και δεν οδηγούν σε αλλαγή της αλληλουχίας των αμινοξέων της δημιουργούμενης πρωτεΐνης , λόγω εκφυλισμού του γενετικού κώδικα .
4) Αλλαγές στην αλληλουχία των βάσεων παρατηρούνται όχι μόνο στις περιοχές του DNA που μετά γράφονται ( γονιδια ) αλλά και στις υπόλοιπες .
Τα είδη των μεταλλάξεων αναλογα με την ταχύτητα εκδήλωσης τους
Είναι οι αυτόματες μεταλλάξεις και αυτες που οφείλονται σε μεταλλαξογόνους παράγοντες .
Ειδικότερα οι μεταλλάξεις που εμφανίζονται αιφνίδια σε έναν πληθυσμό ονομάζονται αυτόματες και θεωρείται ότι προέρχονται από λάθη που γίνονται κατά την αντιγραφή του DNA ή κατά τον διαχωρισμό των χρωμοσωμάτων .
Οι μεταλλάξεις μπορεί επίσης να προκληθούν από παράγοντες του περιβάλλοντος , τους μεταλλαξογόνους παραγοντες , και οι οποίες δημιουργούνται μετά από χρόνια έκθεση του ατόμου σε αυτούς τους παράγοντες .
Σε αυτούς περιλαμβάνονται διάφορες χημικές ουσίες καθώς και διάφοροι τύποι ακτινοβολιών ,όπως η Χ και η γ ακτινοβολία καθώς και η κοσμική και υπεριώδης ακτινοβολία . Μερικες από τις χημικές ουσίες που έχουν μεταλλαξογονο δράση είναι η φαρμαλδεΰδη , ορισμένες χρωστικές , οι αρωματικοί κυκλικοί υδρογονάνθρακες ακόμη και η καφεΐνη . Πολλές από αυτες τις ουσίες βρίσκονται σε γεωργικά , φαρμακευτικά και βιομηχανικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται ευρύτατα .
Πως λοιπόν ένα κύτταρο μπορεί να διατηρήσει σταθερή μια αλληλουχία βάσεων απαραίτητη για τη ζωή υπερπηδώντας αυτές τις αλλαγές που δημιουργούνται από τους διάφορους μεταλλαξογόνους παράγοντες;
Τα κύτταρα περιέχουν παρά πολλά ένζυμα που αναγνωρίζουν τις βλαβες και επιδιορθώνουν το DNA . Περισσότερο από 99,9% των λαθών της αντιγραφης του DNA επιδιορθώνονται με αυτό τον τρόπο ( πχ αυτοκίνητο )
Που οφείλεται η ετερογένεια στα συμπτώματα μιας ασθένειας ;
Οι περισσότερες ασθένειες που οφείλονται σε μεταλλάξεις δεν είναι αποτέλεσμα ενός μόνο τύπου μετάλλαξης . Μπορεί η ίδια ασθένεια να είναι αποτέλεσμα αντικαταστάσεων ,ελλείψεων ή προσθηκών διαφορετικού αριθμού βάσεων . Αυτό έχει ως αποτελεσμα την μεγάλη ετερογένεια των συμπτωμάτων ανάμεσα σε άτομα τα οποία πάσχουν από την ίδια ασθένεια .
Είδη ανθρωπίνων αιμοσφαιρινών
Τα ερυθρά αιμοσφαίρια του ανθρώπου περιέχουν κυρίως μια πρωτεΐνη την αιμοσφαιρίνη . Κάθε μόριο αιμοσφαιρίνης έχει σφαιρικό σχήμα στο χώρο και αποτελείται από τέσσερις πολυπεπτιδικές αλυσίδες ανά δυο όμοιες , καθεμία από τις οποίες συνδέεται με μια ομάδα αίμης .
Οι αιμοσφαιρίνες του ενηλίκου ατόμου διαφέρουν από τις αντίστοιχες του εμβρύου . Η κύρια αιμοσφαιρίνη κατά την εμβρυϊκή ηλικία είναι η αιμοσφαιρίνη F ( HbF ) με σύσταση α2γ2 δηλαδή αποτελείται από δυο πολυπετιδικες αλυσίδες α και από δυο γ.
Κατά την ενηλικη ζωή η κυρία αιμοσφαιρίνη είναι η HbA με σύσταση α2β2 , ενώ ανιχνεύονται και μικρές ποσότητες μιας άλλης αιμοσφαιρίνης της HbA2 με σύσταση α2δ2 . Τα ενήλικα άτομα επίσης συνθέτουν πολύ μικρή ποσότητα λιγότερο από 1% της HbF .
Τα είδη των μεταλλάξεων στη β αλυσιδα της αιμοσφαιρίνης ;
Γενικά τα γονίδια που κωδικοποιούν τις αλυσίδες των αιμοσφαιρινών εμφανίζουν πολλες μεταλλάξεις που οδηγούν στη δημιουργία αιμορφαιρινοπαθιών . Στο γονίδιο της β αλυσίδας έχουν βρεθεί περισσότερες από 300 διαφορετικες μεταλλάξεις . Εάν μια μετάλλαξη επηρεάζει αμινοξέα σημαντικά για τη λειτουργηκότητα της πρωτεΐνης ,όπως αυτά που βρίσκονται κοντά στην περιοχή πρόσδεσης της αίμης , τότε δημιουργείται σοβαρό πρόβλημα για τον οργανισμό . Υπάρχουν όμως και μεταλλάξεις που περνούν σχεδόν απαρατήρητες ή που δημιουργούν ήπια αναιμία . Τέτοιες είναι οι μεταλλάξεις που αφορούν περιοχή της αλυσίδας που δεν είναι σημαντική για τη λειτουργία του μορίου
Τι είναι οι θαλασσαιμιες / είδη αιμοσφαιρινοπαθειών
Μία από τις σοβαρότερες αιμοσφαιρινοπάθειες είναι η θαλασσαιμία που οφείλεται σε ελαττωμένη σύνθεση είτε τον α ειτε των αλυσίδων και οδηγεί αντίστοιχα σε. α-ή β θαλασσαιμία . Η β-θαλασσαιμία χαρακτηρίζεται από μεγάλη ετερογένεια δηλαδή προκαλείται από πολλά διαφορετικά ειδη γονιδιακών μεταλλάξεων , όπως αντικαταστάσεις , ελλείψεις και προσθήκες βάσεων . Τα συμπτώματα της ασθένειας διαφέρουν ως προς την βαρύτητα μεταξύ διαφόρων ατόμων και σχετίζονται με το είδος της μεταλλάξεις που τα προκαλεί. Τα συμπτώματα μπορεί να κυμαίνονται από πολύ σοβαρή αναιμία (παντελής έλλειψης πολυπεπτιδικής αλυσίδας β συνεπώς και HbA ) έως λιγότερο σοβαρή αναιμία ( ελάττωση σύνθεσης πολυπεπτιδικης αλυσίδας β συνεπώς σύνθεση HbA σε πολύ μικρή ποσότητα)
Χαρακτηριστικά ομοζυγης β θαλασσαιμιας
Τα ομοζυγα άτομα με β -θαλασσαιμια εμφανιζουν σοβαρή αναιμία . Η αντιμετώπιση γίνεται με συχνές μεταγγίσεις αίματος , οι οποίες όμως σταδιακά δημιουργούν πρόβλημα λόγω υπερφόρτωσης του οργανισμού με σίδηρο . Το πρόβλημα αυτό αντιμετωπίζεται με φαρμακευτική αγωγή ( αποσιδηρωση ) . Στα ομοζυγα ατομα παρατηρείται σε πολλές περιπτώσεις αύξηση της HbF , η οποία υποκαθιστά μερικώς τη λειτουργία της HbA .
Χαρακτηριστικά ετερόζυγης Β θαλασσαιμίας
Τα ετεροζυγα άτομα -φορείς - εμφανίζουν ήπια αναιμία και αυξημένη σύνθεση HbA2, η οποία αποτελεί διαγνωστικό δείκτη . Η ασθένεια κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας. Συνεπώς όταν και οι δύο γονείς είναι φορείς ο κίνδυνος εμφάνισης της Β θαλασσαιμίας στους απογόνους είναι 25% .
Η συχνότητα των ετερόζυγων ατόμων με δρεπανοκυτταρική αναιμία ή Β θαλασσαιμία είναι αυξημένη σε περιοχές όπως οι χώρες της Μεσογείου, της δυτικής και ανατολικής Αφρικής και της νοτιοανατολικής Ασίας, όπου εμφανιζόταν ελονοσία. Η αυξημένη συχνότητα οφείλεται στην ανθεκτικότητα των φορέων στην προσβολή από πλασμώδιο (πρωτοζωο) που προκαλεί την ελονοσία επειδή τα ερυθροκύτταρα τους δεν ευνοούν τον πολλαπλασιασμό του. Συνεπώς η προστασία που προσδίδει η μετάλλαξη ως προς την ελονοσία αποτελεί ένα πλεονέκτημα που τους παρέχει αυξημένη πιθανότητα επιβίωσης και αναπαραγωγής
Χαρακτηριστικά Α θαλασσαιμία
Τα γονιδια που κωδικοποιούν την πολυπεπτιδικη αλυσίδα α είναι δίπλα , δηλαδή υπάρχουν δυο γονιδια α σε κάθε ομόλογο χρωμόσωμα . Η α θαλασσαιμια είναι αποτέλεσμα ,σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις , ελλείψεων ολοκλήρου του γονιδίου που κωδικοποιεί την πολυπεπτιδική αλυσίδα α . Εφόσον σε κάθε άτομο υπάρχουν συνολικά τέσσερα α γονίδια , ελλείψεις μπορεί να δημιουργηθούν σε ένα , δυο , τρία ή και στα τέσσερα από αυτά τα γονιδια . Οσο περισσότερα γονιδια λείπουν τόσο βαρύτερα είναι τα συμπτώματα της ασθένειας . Η έλλειψη των γονιδιων α επηρεάζει όλες τις αιμοσφαιρίνες του ανθρώπου επειδή η πολυπεπτιδικη αλυσίδα α αποτελεί συστατικό αυτών των αιμοσφαιρινών
Τι είναι οι μεταβολικές διαταραχές;
Οι μεταβολικοί οδοί στον άνθρωπο ακολουθούν ορισμένα στάδια ,καθένα από τα οποία ελέγχεται από κάποιο ενζυμο .Έχουν περιγράφει περιπου 200 διαταραχές του μεταβολισμού οι οποίες αφορούν κυρίως τη λειτουργικότητα ενζύμων . Η δημιουργία μεταλλάξεων σε γονιδια που κωδικοποιούν κάποια από αυτά τα ένζυμα προκαλεί διάφορες κληρονομικές ασθένειες όπως η φαινυλκετονουρία και ο αλφισμός ,οι οποίες κληρονομούνται με αυτοσωμικο υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας
Φαινυλκετονουρία
Η φαινυλκετονουρία( PKU) είναι μια κληρονομική αυτοσωμικη υπολειπομενη μια ασθενεια ( μεταβολική διαταραχή ) Η οποία προκαλείται από την έλλειψη του ενζύμου που στα φυσιολογικά άτομα μετατρέπει το αμινοξύ φαινυλαλανίνη σε τυροσίνη , με αποτέλεσμα τη συσσώρευση φαινυλαλανίνης . Στα άτομα που είναι ομόζυγο για το υπολειπόμενο μεταλλαγμένο γονίδιο παρεμποδίζεται η φυσιολογική ανάπτυξη και λειτουργία των κυττάρων του εγκεφάλου ,με συνέπεια την διανοητική καθυστέρηση. Εάν η ασθένεια ανιχνευτεί νωρίς κατά την νεογνική ηλικία τότε η εμφάνιση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με αυτή μπορεί να αποφευχθεί με τη χρησιμοποίηση εφόρου ζώης κατάλληλου διαιτολογίου με περιορισμένη ποσότητα φαινυλαλανινης .
Αλφισμός
Ο αλφισμός οφείλεται στην έλλειψη ενός ενζύμου που είναι απαραίτητο για το σχηματισμό της χρωστικής μελανίνης. Στα άτομα που πάσχουν από αλφισμό υπάρχει έλλειψη της χρωστικής στο δέρμα στα μαλλιά, και στην ίριδα του οφθαλμού . Ο αλφισμός εμφανίζει ετερογένεια , δηλαδή άλλα άτομα εμφανίζουν παντελή έλλειψη ενεργοτητας του ενζύμου , ενώ άλλα εμφανίζουν μειωμένη ενεργότητα
Αυτοσωμικη υπολειπομενη ασθενεια
Τα είδη των χρωμοσωμικών ανωμαλιών
Οι μεταλλάξεις είναι αλλαγές στην ακολουθία και τον αριθμό των βάσεων στο γονιδίωμα ενός οργανισμού . Οι μεγάλες σε έκταση αλλαγές ονομάζονται χρωμοσωμικες ανωμαλίες . Η ανάλυση των χρωμοσωμικών ανωμαλιών έγινε δυνατή με την ανάπτυξη τεχνικών που επιτρέπουν τη παρατήρηση και λεπτομερή μελέτη των χρωμοσωμάτων . Οι αλλαγές στον αριθμό των βάσεων ονομάζονται αριθμητικές χρωμοσωμικες ανωμαλίες , ενώ οι αλλαγές στην δομή αποτελούν τις δομικές χρωμοσωμικες ανωμαλίες . Οι αλλαγές αυτές έχουν συνήθως ως αποτέλεσμα την τροποποίηση του φαινοτυπος του ατόμου
Κατηγοριες μεταλλαξεων ( επιγραμματικα )
Α. Αναλογα με την εκταση της αλλαγης :
Γονιδιακες και χρωμοσωμικες
Β. Αναλογα με τα κυτταρα στα οποια συμβαινουν :
Στα σωματικά / στα γεννητικα κυτταρα
Γ. Αναλογα με την συνεπεια που εχουν :
Συμβαλλουν στην δημιουργια γενετικης ποικιλοτητας στον πληθυσμο. /. Ευθυνονται για πολλες κληρονομικες ασθενειες / και για πολλες περιπτωσεις καρκίνου
Δ. Ανάλογα με το αιτιο που τις προκαλει
Αυτοματες ( μεταλλαξεις που εμφανιζονται αιφνιδια στον πληθυσμο)/ μεταλλαξεις που προκαλουνται απο μεταλλαξογονους παραγοντεδ
