Farma III wirki Flashcards
Drotrekogin alfa
ludzkie aktywowane białko C - bad klin - wykrozystanie w leczeniu gorączki krwotocznej (Ebola)
Dużą rolę w patogenezie gorączki krwotocznej odgrywają ciężkie zaburzenia krzepnięcia w odpowiedzi na masywną ekspresję VIIa na uszkodzonym śródbłonku
- mamy też rNAPc2 - rekombinowane białko C2 pozyskiwane od nicieni
NHP (Non Human Primates) - leczenie Eboli - badania kliniczne
działa interferon beta
surowica ozdrowieńców
1) MB-003, ZMAPP - mieszanina przeciwciał monoklonalnych p/wybranym epitopom wirusa
2) antysensowne oligomery (PMO phosphoroamidate morpholino oligomers) - wiążą się z mRNA blokują powstawanie białek wirusa
3) RNAi w liposomach (SNALPs)
4) BCX4430 = IMMUNICILIN-A - analog adenozyny o szerokim spektrum działania wobec różnych wirusów
SAM (Small Animal Model) - leczenie Eboli - badania kliniczne
MBL mannose binding lectin
fawipirawir
brincydofowir
Leki które utrudniają wniknięcie wirusa Eboli do komórek
Klomifen, toremifen - modulatory receptora estrogenowego
Amiodaron, dronedaron, werapamil - antyarytmiki
Chlorochina
Acyklowir
co to, mechanizm oporność spektrum podawanie i zastosowanie DN
- Acyklowir - HSV, VZV
analog guanozyny -> 3x fosforylacja, pierwsza tylko przez wirusową kinazę tymidynową (aktywacja leku jedynie w zakażonych komórkach)
I) hamuje polimerazę DNA (inhibicja kompetytywna)
II) przedwcześnie terminuje DNA (nieodwracalnie łączy się z nią)
Oporność: delecja kinazy! (też na: walacykloir, famcyklowir, gancyklowir), mut. polimerazy
HHV 1-6
(miejscowo) oral + genital herpes
(p.o., wch 20%) varicella (do 24h od zmian skórnych), zoster (do 72h)
profilaktyka reaktywacji HSV po transplantacji
(i.v., penetruje do OUN) encephalitis
noworodki i ciężkie Herpesy (immunocompromised)
DN: NWG, bóle głowy
nephrotoxicity - (i.v.) odwracalne uszkodzenie, acyklowir krystalizuje w cewkach
neurotoxicity (drgawki, drżenie mm, splątanie)
-> dobrze nawadniaj pt
Walacyklowir
mechanizm
podawanie
zastosowanie
DN, na co uważać
- Walacyklowir - HSV, VZV
podlega szybkiemu met w jelitach i wątrobie do acyklowiru -> hamuje polimerazę
większa biodostępność (p.o.)
oral herpes (1d) + genital herpes (świeża i nawracająca)
zoster
CMV po transplantach
DN jak acyklowiru
częściej neurotoxicity (zawroty i bóle głowy, drgawki, splątanie, pobudzenie)
cechy uszkodzenia wątroby (do góry idzie AspAT, AlAT)
rzadko anemia, granulocytopenia
u pt z AIDS (długo duże dawki):
często GI distress
mikroangiopatia -> powikłania zakrzepowe: TTP, HUS
Famcyklowir
mechanizm
zastosowanie
DN
- Famcyklowir - HSV, VZV
(p.o.) -> wątroba -> pencyklowir
3x fosforylacja, 1. przez kinazę wirusową
słabiej i tylko i wyłącznie I) hamuje polimerazę DNA (dd: acyklowir)
ALE uzyskuje większe stężenia i dłużej utrzymuje się we krwi
Fam i a - krzyżowa oporność (oczywiste :)
oral herpes (1d) + genital herpes (świeża i nawracająca) zoster
DN: jak acyklowir: NWB, bóle głowy
u szczurków większa częstość raka sutka
Pencyklowir
co to
zastosowanie
- Pencyklowir - HSV
aktywny metabolit famcyklowiru
(krem) oral herpes
Wudyny: Brywudyna, Sorywudyna, Eperwudyna
mechanizm
zastosowania
DN
- Wudyny - HSV, VZV
analogi nukleozydu tymidylowego, 3x fosforylacja, I) hamują polimerazę DNA, jak acyklowir
Brywudyna
rak trzustki? bo hamuje Hsp27
Sorywudyna - mniej DN, test: VZV u dzieci
Znacznie nasila mielotoksyczność fluorowanych pirymidyn (fluorouracylu) - przypadki śmiertelne!
Eperwudyna (miejscowo) oral + genital herpes
Ibacytabina
mechanizm
zastosowanie
- Ibacytabina - HSV
analog nukleozydowy
hamuje polimerazę DNA HSV
(miejscowo) oral herpes
Denotywir (Vratizolin)
- Denotywir - HSV
poch. izotiazolowa
HGW jak gdziała - być może aktywuje u immunologiczny p/wirusowo, p/bakteryjnie (G+, S aureus), p/zapalnie
:)
(miejscowo) oral herpes
Tromantadyna
- Tromantadyna - HSV
poch. adamantanu
HGW jak działa - glikoproteiny błon - uniemożliwia wnikanie wirusa, hamuje pozbywanie się płaszcza
(miejscowo) oral herpes
Moroksydyna
- Moroksydyna - HSV, VZV
biguanid - niejasny mechanizm
też na grypę A - profilaktyka!!!!!!
DN: efekty cholinolityczne (can’t see, cant’ pee, can’t spit, can’t shit)
Dokozanol
- Dokozanol - HSV, VZV
alkohol alifatyczny
hamuje łączenie się wirusa HSV z błoną komórki oraz jego wnikanie (czyli: wnikanie blokuje tromantadyna i dokozanol)
(krem) oral herpes - do 12h od objawów prodromalnych
Tryflurydyna
- Tryflurydyna - HSV, VZV
trifluorotymidyna - hamuje kompetytywnie polimerazę DNA
2x fosforylacja (tak jakby pominięcie tej pierwszej fosforylacji = aktywacji)
- nie wymaga fosforylacji przez kinazę wirusa
- > działa na szczepy oporne na acyklowir - , 3. fosforylacja tylko przez kinazy komórkowe
- > działa i w kom zakażonych i zdrowych - cytotoksyczna
zbyt toksyczna do stosowania ogólnego
(miejscowo 1% rr) zapalenie rogówki
tryflurydyna + tipiracyl (inhibitor fosforylazy tymidynowej) - leczenie ogólne pt z zaawansowanym, meta rakiem okrężnicy
Idoksurydyna
- Idoksurydyna - HSV, VZV
jodowany analog deoksyurydyny
hamuje polimerazę DNA i wbudowuje się w nić DNA
pierwszy lek p/wirusowy
3x fosforylacja
1. etap może iść przez wirusową I KOMÓRKOWĄ polimerazę
zbyt toksyczna do stosowania ogólnego (kardiotoksyczna)
(miejscowo) zapalenie rogówki (okulistyka)
Widarabina
13. Widarabina - HSV, VZV analog nukleozydu adenozylowego 3x fosforylacja inhibitor polimeraz DNA, nie tylko herpes (wirusów DNA :) hamuje też replikację retrowirusów
(miejscowo) zapalenie rogówki, aktywny na szczepy oporne na idoksurydynę
rzadko: zoster u AIDS
Tipiracyl
Tryflurydyna + tipiracyl (inhibitor fosforylazy tymidynowej) - leczenie ogólne pt z zaawansowanym, meta rakiem okrężnicy
Gancyklowir
- Gancyklowir - CMV
analog guanozyny -> 3x fosforylacja, pierwsza tylko przez wirusową kinazę tymidynową
I) hamuje polimerazę DNA (inhibicja kompetytywna)
II) przedwcześnie terminuje DNA (nieodwracalnie łączy się z nią)
Oporność: delecja kinazy! (też na: walacykloir, famcyklowir, gancyklowir), mut. polimerazy (też na cydofowir i foskarnet)
HHV 1-8
(p.o. wch 15%)
(i.v., penetruje do OUN - też foskarnet penetruje) wszystkie postaci zakażenia CMV (+ foskarmet, Ig p/CMV), długotrwale - zmniejsza ryzyko męsaka Kaposiego u pt z AIDS
(do oka: wstrzyknięcia do ciała szklistego, implanty; równocześnie odaje się i.v.) retinitis -> DN może dojść do odklejania się siatkówki (retiny)
DN: mielosupresja
NWB gorączka zaczerwienienie skóry bóle głowy bezsenność neuropatia obwodowa, neuro, uszkodzenie wątroby
Walgancyklowir
- Walgancyklowir - CMV
podlega szybkiemu met w jelitach i wątrobie do gancyklowiru -> hamuje polimerazę
większa biodostępność (p.o.), powinien być zażywany z pożywieniem
retinitis u AIDS
profi CMV u transplantów
Cydofowir
- Cydofowir - CMV
analog nukleoTYDU cytydylowego, 2x fosforylowany jedynie przez kinazy komórkowe (nie ma fosforylacji przez wirusowe)
I) hamuje polimerazę DNA (inhibicja kompetytywna)
II) przedwcześnie terminuje DNA
akt: też na adeno i inne
Opornosć tylko in vitro
długi T1/2 aktywnych metabolitów (difosforan cydofowiru, fospocholina+cytofowir)
(i.v.) retinitis (nie do ciała szklistego bo uszkodzisz)
adenowirki
NERKI! NEFROTOKSYCZNOŚĆ! (proporcjonalna do dawki)
- wydalanie na drodze aktywnego wydzielania cewkowego - dostosuj dawkę do klirensu kreatyniny, nie u NN
- nawadniaj pacjenta/ łącz z probenecydem - hamuje wydalanie cydofowiru (uwaga na DN probenecydu: nudności, wymioty, zaczerwienienie skóry)
- broń boże przed łączeniem z foskarnetem czy innymi nefrotoksykami (aminoglikozydami, amfoterycyną B, NLPZtami)
DN: uveitis - zapalenie błony naczyniowej
spadek IOP (intraocular pressure)
kwasica metaboliczna
neutropenia (nawet 15% pt)
estry cydofowiru mają lepszą biodostępność po podaniu doustnym (p.o.)
Foskarnet
- Foskarnet - CMV
Kwas fosfonomrówkowy (analog pirofosforanu) -> bezpośrednio hamuje polimerazę DNA i RNA, RT HIV-1
nie wymaga aktywacji
oporność: mut polimerazy
(i.v., dobrze penetruje do OUN - też jak gancyklowir, łączy się te leki często) retinitis, esophagitis, colitis
HSV VZV oporne na acyklowir
profi MK u AIDS, zapobiega zawrotom (też na MK jest gancyklowir)!!!!!!!
(rzadko jako wstrzyknięcia do ciała szklistego)
krótki T1/2, ale deponuje się w kościach (HGW)
NERKI! NEFROTOKSYCZNOŚĆ! (jak cydofowir - nie łączymy tych leków)
- dostosuj dawkę do klirensu kreatyniny (to samo co przy cydofowirze)
- DN: zaburzenia elektrolitowe
- nawadniaj pacjenta, podawaj lek powoli, nie dawaj nefrotoksycznych
- jak dasz Pentamidynę do tego to WAPŃ Poleci na łeb na szyję
DN:
owrzodzenia żołędzi (duże stężenia leku w moczu)
PP: NW
anemia
zaburzenia neurologiczne (drgawki zwłaszcza + imipenem)
Fomiwirsen
- Fomiwirsen - CMV
antysensowny oligonukleotyd 21pz, wiąże się z mRNA dla IE2 CMV (czynnik transkrypcyjny), zahamowanie translacji IE2, zahamowanie rozmnażania wirusa
(wstrzyknięcia do ciała szklistego) retinitis
DN: oczne: zaburzenia widzenia, zapalenie komory przedniej, obrzęk/odklejanie retiny
ogólne: GI distress, gorączka, inne dziwne: zapalenie zatok, zapalenie płuc, stan septyczny
Maribawir
CMV ciekawostki
inhibitor kinazy UL97
Tomeglowir
Tomeglowir, letermowir (tomek z listem - to koniec!) - CMV ciekawostki
inhibitory terminazy
Letermowir
Tomeglowir, letermowir (tomek z listem - to koniec!) - CMV ciekawostki
inhibitory terminazy
Inne leki wykazujące aktywność wobec CMV
Artezunat (p/malarii)
Mykofenolan mofetylu (immunosupresant)
Leflunomid (p/RZS)
Enfuwirtyd
Fusion inhibitor - inhibitor wejścia HIV do komórek
1. Enfuwirtyd
syntetyczny peptyd
łączy się z gp41 otoczki HIV - stabilizuje i zapobiega zmiano jego komformacji - wirus nie wnika
leczenie skojarzone zaawansowanej postaci AIDS
HIV-2 jest mniej podatny na na enfuwirtyd
(sc) DN prawie u wszystkich reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, obrzęk, guzek, zazerwienienie)
rzadziej objawy ogólne: neuropatia ob, zaburzenia snu, depresja, gorączka, bóle stawów, eozynofilia
zapalenia płuc, powikłania infekcyjne
0,5% objawy uczuleniowe
Marawirok
Fusion inhibitor - inhibitor wejścia HIV do komórek
2. Marawirok
(MARATON)
antagonista rec. chemokinowego CCR5 (receptor na komórkach ludzkich) - łączy się on z gp120
oporność: przestawienie się na CXCR4
przed zastosowaniem zrób test tropizmu
DN: Gi distress
często: zawroty i bóle głowy, parestezje, skurcze mm, bezsenność, zaburzenia smaku
rzadziej poważne: neurologiczne (drgawki), sercowo-naczyniowe (niedokrwienie mm sercowego)
Pleryksafor
Fusion inhibitor - inhibitor wejścia HIV do komórek
3. Pleryksafor
odwracalny antagonista CXCR4 - nie sprawdził się w leczeniu zakażenia HIV
dobry lek uwalniający komórki macierzyste ze szpiku do krwi - autoprzeszczep w chłoniaku/szpiczaku plazmocytowym
Ibalizumab
Fusion inhibitor - inhibitor wejścia HIV do komórek
4. Ibalizumab - Ig p/CD4, nie upośledza odporności
III faza bad klin
Wikriwirok
Fusion inhibitor - inhibitor wejścia HIV do komórek
antagonista rec. chemokinowego CCR5 (receptor na komórkach ludzkich) - łączy się on z gp120
jak marawirok
NRTI - zasady ogólne
potrójna fosforylacja
I) inhibicja kompetycyjna odwrotnej transkryptazy
II) po wbudowaniu w nić DNA powodują zakończenie jej syntezy (terminacja elongacji)
jest aktywność wobec HIV-2
niektóre działają też na polimerazę DNA HBV
DN: toksyczność mitochondrialna (najczęściej powoduje ją stawudyna)
- kwasica mleczanowa - kwasica!
- stłuszczenie wątroby - hepatomegalia! AspAT AlAT!
- zaburzenia metabolizmu lipidów
! = przerwij leczenie
Zydowudyna ZDV=AZT
NRTI
1. Zydowudyna
Azydotymidyna - analog deoksytymidyny, najstarszy NRTI
szeroko stosowany w terapii AIDS
zalecany u kobiet w ciąży i noworodków jeśli kobieta ma HIV - profilaktyka
niewrażliwość na lek >3 mutacje
przerwa: zanik oporności wirusa
DN: MIELOSUPRESJA z niedokrwistością makrocytową i neutropenią (2-8% pt)
Gi distress
bóle głowy, bezsenność, przebarwienia paznokci miopatia, neuropsych
nie łączyć: 2-1 stawudyna-zydowudyna dwie tymidyny (zydowudyna hamuje fosforylację stawudyny do aktywnej pochodnej)
Stawudyna D4T
NRTI
2. Stawudyna - analog tymidyny
działa długo
55% w OUN (najwięcej z NRTI chyba)
DN: obwodowa neuropatia czuciowa (ryzyko wzrasta, jeśli stosuje się razem z 4 dydanozyną oraz z 5 zalcytabiną - wszystkie te leki powodują neuropatię) zapalenie trzustki (z 4 dydanozyną - też to powoduje) postępujący paraliż mm (a'la Guillan Barre)
częściej niż inne NRTI powoduje toksyczność mitochondrialną
nie łączyć: 2-1 stawudyna-zydowudyna dwie tymidyny (zydowudyna hamuje fosforylację stawudyny do aktywnej pochodnej)
2-4 stawudyna - dydanozyna
Lamiwudyna 3TC
NRTI
3. Lamiwudyna - analog cytozyny
działa synergistycznie z wieloma NRTI - ale nie z 5 zalcytabiną (bo też jest pochodną cytozyny :)
- też HIV-1 oporne na zydowudynę
- hamuje polimerazę DNA HBV - WZW B: u 44%pt zniknięcie HBV z krwi, u 17% trwała serokonwersja
(lamiwudyna nie powinna być lekiem I RZ na HBV bo generuje trochę oporności)
wchłanianie wzrasta pod wpływem kotrimoksazolu
oporność: 3456 krzyżowa
problemem jest oporność przy HBV i generowanie oporności krzyżowej
lek dobrze tolerowany
nie łączyć: 3-5 lamiwudyna z zalcytabiną - oba leki są pochodnymi cytozyny i wzajemnie ograniczają swoją fosforylację
Dydanozyna DDI
NRTI
4. Dydanozyna - analog adenozyny
podajemy na pusty żołądek
oporność: 3456 krzyżowa
TAMs
DN: zapalenie trzustki (CI czynniki ryzyka choroby)
neuropatia obwodowa (unikać stawudyny, zalcytabiny, izoniazydu)
B
owrzodzenia przełyku
zapalenie wątroby
kardiomiopatia
zab. OUN
hiperurykemia, napady dny moczanowej
DD-eyes: zmiany w siatkówce, zapalenie nerwu wzrokowego
nie łączyć: 2-4 dydanozyny ze stawudyną - boimy się o obwodową neuropatię czuciową i zapalenie trzustki
4-7 dydanozyny z tenofowirem - oba są pochodnymi adenozyny
fluorochinolonami i tetracyklinami - chelatuje je
Zalcytabina DDC
NRTI
5. Zalcytabina - analog cytozyny
nie łączyć: 3-5 lamiwudyna z zalcytabiną - oba leki są pochodnymi cytozyny i wzajemnie ograniczają swoją fosforylację
długi czas działania wewnątrz komórek (stężenie we krwi spada szybko)
DN: neuropatia obwodowa (stawudyna, dydanozyna, zalcytabina) - 15% pt, zwł z niewydolnością nerek
owrzodzenia jamu ustnej i przełyku
zapalenie trzustki, rzadziej (stawudyna, dydanozyna, zalcytabina)
bóle głowy i stawów, zaczerwienienie skóry
Abakawir ABC
NRTI
6. Abakawir - analog guanozyny
długi czas działania wewnątrz komórek
DN: reakcje uczuleniowe (u 5% pt): gorączka, złe samopoczucie, wymioty, biegunka, jadłowstręt, zaczerwienienie skóry, zapalenie gardła, skurcz oskrzeli
nie pij wódy z kawiorem :)
Tenofowir
NRTI
7. Tenofowir
acykliczny nukleoTYD adenozylowy
- z tłustym posiłkiem
- też na HBV (378 lamiwudyna, tenofowir, emtrycytabina)
- alafenamid tenofowiru - prolek - uwalnia wewnątrzkomórkowo tenofowir pod wpływem katepsyny A
DN: GI distress
zmęczenie
uszkodzenie cewek nerkowych (zespół Fanconiego)
nie łączyny 4-7 pochodnych adenozylowych: tenofowiru z dydanozyną - tenofowir zaburza wydalanie dydanozyny i nasila jej toksyczność
