V- 48 Médicaments cardiotoxiques : digoxine, chloroquine. Flashcards
Digoxine : Propriétés thérapeutiques et mécanisme d’action toxique ?
Digoxine DIGOXINE Traitement de l'insuffisance cardiaque et des troubles du rythme cardiaque, glycoside cardiotonique Inotrope + Bathmotrope + Chronotrope – Dromotrope –
Mécanisme d’action toxique (3Na+ sortant, 2K+ entrant)
Blocage de la pompe Na/K ATPase par liaison réversible
→ augmentation du K+ extracellulaire
→ accumulation Na+ intracelluaire
→ modifications électrophysiologiques : inversion de l’échangeur NCX1 (échangeur Na+/Ca2+)
→ augmentation modérée du Ca2+ intracellulaire
→ induction de la libération du Ca2+ stocké dans le réticulum sarcoplasmique (via le récepteur à la ryanodine RYR2). Ce phénomène est appelé « la libération de calcium induite par le calcium » ou « calcium induced calcium release »
↪ Il en résulte une augmentation de la concentration calcique cytosolique disponible pour interagir avec les protéines contractiles, et donc une augmentation de la force de contraction des cardiomyocytes : inotrope +
+ Autre effet
Bloque la pompe Na/K ATPase au niveau des barorécepteurs = diminution de l’activité sympathique et augmentation ud tonus vagal = ralentissement du rythme : effet chronotrope négatif
Effets : ‘” + de BadmINTON”
• Bathmotrope +, Inotrope +, Tonotrope + (tonus du myocarde en diastole)
↪ ↑ tonicité cardiaque : tonotrope +
↪ ↑ force de contraction : isotrope +
↪ ↓ des périodes réfractaires auriculaires
↪ effets vagomimétiques avec diminution de la fréquence sinusale : chronotrope -
↪ ↓ de la conduction : dromotrope - (rôle noeud vagal : diminution de la conduction AV)
A doses toxiques : ↑ excessive de Ca2+ intracellulaire et baisse du K+ intracellulaire
CONSEQUENCES::
- diminution de la période réfractaire
- diminution de la hauteur de repolarisation
→ foyers exotiques d’hyperautomatisme
↪ troubles de l’automatisme = tachycardie
- extrasystoles ventriculaires, fibrillations ventriculaires
- risque d’asystolie, fibrillation auriculaire : décès
↪ troubles de la conduction :
- bradycardie
- raccourcissement ⚠ de l’espace QT
- BAV
Le tonus sympathique est diminué à doses thérapeutiques et accru à doses toxiques, ce quipeut participer à une vasoconstriction mésentérique. Ainsi, à fortes doses, ces effets induisent l’association dedysrythmies ventriculaires et de troubles de conduction.
Digoxine : Toxicocinétique
- t1/2 longue = 5 à 8 jours
.A : bonne résorption digestive 70% dépendante de la PgP
Hydrosoluble
Cmax : 4-6h
Vd : 5 à 8L/kg
D : faible LPP 20%
- faible LPP: La digoxine est principalement présente sous forme libre dans le sang, non liée aux protéines plasmatiques (80 %). Le principal réservoir tissulaire est le muscle squelettique, avec un large volume de distribution (Vd 5 L/kg) expliquant la mauvaise efficacité de l’hémodialyse en cas d’intoxication
- Biotransformation hépatique négligeable avec certains métabolites actifs
Diffusion tissulaire élevée
M : peu métabolisé au niveau hépatique
E : urinaire essentiellement sous forme non métabolisée
- équilibre des concentrations plasmatiques obtenu au 6e jour
- t1/2 = 1,5 à 2 jours
Digoxine : Symptomatologie
INTOXICATION AIGUE
Grave, mortelle (20% si pas de prise en charge adaptée, le plus souvent lors d’un surdosage thérapeutique chez un sujet âgé en particulier)
Phase prodromique (prodromes ⚠)
1) Manifestations précoces, annonciatrices (<6h ⚠ )
→ Troubles digestif :
-Nausées, vomissement, diarrhées anorexie, douleur abdominale : résultent de l’action excitatrice des digitaliques sur l’area postrema
- Irritation gastrique
- Risque d’infarctus mésentérique
→ Troubles neurosensoriels :
- Oculaires (rares dans les intox aiguës et fréquents dans les surdosages):
• dyschromatopsie avec auréoles colorées (vision colorée en jaune)
• scotomes scintillants
• vision floue
• photophobie
- céphalées, myalgies, asthénie
- neuropsychiatriques: Obnubilation, somnolence ou agitation avec angoisse précoce voire
délire psychotique aigu, confusion mentale
→ Atteinte rénale IR fonctionnelle (conséquence des perturbations hémodynamiques ou des pertes digestives non compensées)
Phase d’état :
2) Manifestations cardiaques (dès la 6e heure)
-kaliémie ↑ à la 12e heure ⚠
-la pression artérielle est longtemps conservée en raison d’un tonus sympathique vasoconstricteur
→ Troubles de l’automaticité et troubles de la conduction : bloc auriculo-ventriculaire → arythmie ventriculaire (extrasystole ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, BAV)
→ Troubles de la dépolarisation: r
raccourcissement du QT + aplatissement de l’ont T
⚠ Décès par fibrillation ventriculaire ou insuffisance circulatoire organique
NB : la cupule digitalique sur ECG est simplement un signe d’imprégnation thérapeutique
☞ arguments cliniques ?
☞ arguments contextuels ? traitement par digoxine, ingestion massive de médicament dans l’objectif d’autolyse ?
☞ arguments biologiques ? la kaliémie ↑ qu’à partir de la 12e heure
Digoxine : Prise en charge
Examens complémentaires :
- hyperkaliémie peut être sévère : > 7 mmol/L
- documenter la présence d’une éventuelle insuffisance rénale
- si possible, magnésémie requise pour exclure une hypomagnésémie
- dosage de digoxine > 2ng/mL = INTOXICATION
→ ECG et kaliémie = meilleurs critères d’évaluation de l’intoxication digitalique et d’orientation thérapeutique
.CLiNICO-BIOLOGIQUE
Hospitalisation en Réanimation avec monitoring cardiaque
Surveillance continue de l’ECG
TRAITEMENT EVACUATEUR - Arrêt du digitalique Uniquement dans les phases précoces - charbon activé : à discuter si intoxication aigue - lavage gastrique : inutile
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE : limité
1 -correction des troubles hydro-électrolytiques : prudence⚠
- Correction de l’hypomagnésémie et de l’hypercalcémie
- Compenser les pertes hydriques
• PAS de correction intempestive de la kaliémie :
→ hypokaliémie : facteur aggravant : hypokaliémie augmente la fixation au niveau du coeur et majore sa toxicité.
→ hyperkaliémie ; indicateur, biomarqueur de gravité (K+ n’entrent plus dans les cellules)
⚠ PAS de gluconate de Na: CI => Mortel
☞ non corrigée par l’insuline, bicarbonates de Na ou la Kayexalate®
(Les digitaliques inhibent l’ATPase Na K, ce qui augmente la quantité de calcium libérée par le réticulum sarcoplasmique lors des contractions. Les effets de la digoxine et des autres digitaliques peuvent être potentialisés par le calcium et se traduire par une toxicité importante. Chez les patients traités par digitaliques, l’administration intraveineuse de préparations à base de calcium est de ce fait contre-indiquée)
2- Traiter les troubles cardiaques :
- Entrainement électrosystolique (EES) en cas de BAV de haut degré: stimulation cardiaque de l’extérieur (pacemaker d’urgence)
⚠ cardioversion par choc électrique doit être évité : précipite systole ou d’une fibrillation ventriculaire
- les antiarythmiques sont proscrits : exposent au risque de trouble majeur de la conduction
- Atropine IV (anti-arythmique): correction du BAV et de la bradycardie sinusale
- Lidocaïne en IV : correction des troubles ventriculaires
- Diphénylhydantoïne: correction des troubles ventriculaires et supraventriculaires
- les médicaments chronotropes et dromotropes positifs (isoprénaline) sont proscrits : exposent au risque de trouble ventriculaire
- Bradycardie → atropine 1g IV
⚠ à proscrire : les catécholamines - BAV, bradycardie sévères résistantes à l’atropine et Fab indisponible → entraînement électrosystolique (EES) : sonde d’entrainement = création de dépolarisation externe
- troubles du rythme : traitement anti-arythmique (lidocaine la plus préconisée en fonction du trouble du rythme)
TRAITEMENT SPECIFIQUE → à privilégier
- Réservé aux intoxications massives, lorsque la kaliémie est incontrôlable et que les traitements symptomatiques sont inefficaces
- Immunothérapie anti-digitalique par anticorps spécifiques à mettre au 1er plan lors de la prise en charge après la mesure de la digoxémie
(Fragment Fab ovin, DIGIFAB) = Fixation par les Ac de la digoxine intravasculaire libre
= Formation de complexes immuns stables permettant de masquer les sites
moléculaires du toxique
= Inactivation des digitaliques et réversibilité de la toxicité
Des fac-teurs pronostiques de gravité ont été validés pour justifier d’une neutralisation molaire ou semimolaire desdigitaliques présents dans l’organisme.
La neutralisation doit être molaire si un seul des facteurs péjoratifs suivant est présent :
■ arythmie ventriculaire (fibrillation ou tachycardie ventriculaire) ;
■ bradycardie sévère ^ 40 c/min résistante à l’injection intraveineuse de 1 mg d’atropine ;
■ choc cardiogénique ou infarctus mésentérique.
■ kaliémie > 5,5 mmol/L ;
La neutralisation est semimolaire, quand trois des facteurs suivants sont présents :
■ âge > 55 ans ;
■ BAV quel que soit le degré ;
■ bradycardie < 50 c/min résistante à l’injection intraveineuse de 1 mg d’atropine ;
■ cardiopathie préexistante ;
■ sexe masculin ;
■ kaliémie > 4,5 mmol/L
.Le calcul de la dose d’anticorps à administrer repose sur le calcul de la quantité présente dans l’organisme,sachant que 80 mg d’anticorps neutralisent 1 mg de digoxine.
TRAITEMENT EPURATEUR
- EER inefficace car la digoxine a un grand volume de distribution et une liaison tissulaire importante.
- Hémodialyse et hémoperfusion n’ont aucun intérêt clinique
Digoxine : Marge thérapeutique
Adultes
- concentrations plasmatiques thérapeutiques : 0,8-2 ng/mL
- concentrations toxiques : > 3 ng/mL
Enfant
- concentration thérapeutique : 0,5-3,5 ng/mL
- concentration plasmatique toxique : > 5ng/mL
☞ troubles graves : [digoxine] > 10 ng/L en cas d’intoxication aigue et > 5 ng/L si surdosage chronique
Digoxine : Facteurs de risque et contexte
CONTEXTE
- patients traités par digoxine : accumulation chronique en raison de la consommation de doses trop élevées
- toxicité peut être due à des interactions pharmacologiques avec l’amiodarone, la propafénone, les inhibiteurs calciques ou la quinine qui augmentent la concentration en digoxine
- hypomagnésémie
FACTEURS DE RISQUE
A définir lors de l’injection de l’antidote
- dose ingérée > 10 mg (adulte) et 4 mg (enfant)
- âge : mort dans 50% chez les > 60 ans si pas de prise en charge
- bradycardie
- antécédents cardiovasculaires associés
- médicaments associés
- blocs auriculo-ventriculaires : valeur péjorative
- insuffisance rénale : augmente la t1/2 digoxine
Dyskaliémie : hypokaliémie augmente la fixation au niveau du coeur et majore sa toxicité.
Digoxine : Immunothérapie
Plusieurs spécialités : DIGIDOT, DIGIBIND, DIGIFAB
Fragment Fab d’anticorps spécifiques des digitaliques
Action anti-arythmiques et correction indirecte de l’hyperkaliémie
Indications :
- pronostic vital en jeu en fonction de la dose ingérée
- personne âgée
- sexe (plus grave chez l’homme)
- hyperkaliémie (K > 5meq/L)
- BAV sévère (< 40/min)
- arythmie ventriculaire
Mécanisme d’action :
-Fab se fixe sur la partie glycoside qui porte l’activité thérapeutique du médicament → digitaline inactif par neutralisation
-libération du site sur la Na+/K+ ATPase
-dissociation de la liaison aux protéines plasmatiques → gradient → sortie des digitaliques de la cellule
-élimination urinaire du complexe immun
t1/2 du complexe : 10-20h
-le seul hypokaliémiant est l’Ac antidigoxine
Posologie : en fonction de la quantité de digoxine à neutraliser
- neutralisation prophylactique (semi-molaire) ou équimolaire car traitement couteux
- 80 mg de Fab neutralisent 1mg de digitaliques présents dans l’organisme/
NB : quantité d’Ac variable selon les spécialités
Calcul de la dose équimolaire à administrer
☞ Si la digoxémie est connue :
Q (en mg) = [digitaliques en ng/mL] * Vd (en L/kg) * P(en kg) * 10^-3
☞ Si la quantité ingérée est connue :
Q de Fab = dose ingérée (mg) * biodisponibilité (=0,6) *80
☞ SI ni la digoxémie ni quantité de digoxine ingérée n’est connue : utiliser 20 flacons de 800 mg d’anticorps
Efficacité :
Réversibilté des signes cliniques : 30 à 60 minutes et de la kaliémie dans la 1ere heure.
- Effets secondaires : exceptionnels de type immunoallergiques
☞ Effet rapide: réversibilité des signes cliniques en 30 à 60 minutes
☞ Correction des anomalies de l’ECG et de l’hyperkaliémie en 1-4h
☞ Bonne tolérance, réactions allergiques exceptionnelles
Efficace mais coûteux (1000 euros/flacon)
1 flacon = 80 mg Fab fixant 1 mg de digoxine
Digoxine : Analyse toxicologique
La concentration myocardique est bien corrélée à la concentration plasmatique mais ce n’est pas un marqueur de gravité
.
Recherche et dosage
-immunochimie du sérum : automatisées, rapides, fiables
-techniques chromatographie couplées à la spectrométrie de masse sur sang total, sérum et urines : peu utilisée
Réalisable en moins d’une heure mais ne doit pas retarder la mise en place de l’immunothérapie si diagnostic posé.
Si administration du traitement anti-digitaline : dosage sanguin digitaline par méthode immunologique ininterprétable ⚠ pendant 3-4 jours (interférences avec complexes digoxines Fab et avec fragments Fab libres)
Si le suivi de la cinétique de la digoxémie s’avère nécessaire après un traitement par Digifab, il est possible d’avoir recours à l’ultrafiltration pour éliminer les fragments Fab de l’échantillon à utiliser.
Intérêt décisionnel pour la prise en charge :
Oui pour le diagnostic de surdosage et pour le calcul de la dose d’anticorps
Pas de valeur prédictive du risque cardiaque
Chloroquine : propriétés thérapeutiques ? mécanise d’action toxique ?
Chloroquine = NIVAQUINE, SAVARINE = antipaludique le plus utilisé
- dose toxique = 2g
- dose létale > 5g
• Chloroquinémie sur SANG TOTAL: - Taux thérapeutique: 1 à 6 µmol/l sur sang total.
- Si>12 µmol/l : signes ECG constants.
- Si>25 µmol/l : spontanément létal (sauf prise de
benzodiazépine associée). - prophylaxie en zone 1
- famille des amino-4-quinoléines
Circonstances d’intoxication :
- tentative de suicide
- tentative criminelle
Toxiques potentielles létal en l’absence de prise en charge adaptée
MECANISME D’ACTION toxique :
→ effet cardiaque par ESM :
- inhibition de l’entrée rapide de sodium à la phase 0
- baisse de la vitesse de dépolarisation des cellules cardiaques
- allongement de la durée du potentiel d’action
- ralentissement de la vitesse de propagation
- prolongation des périodes réfractaires
→ vasoplégie intense principale responsable de la mortalité)
→ troubles sensoriels
atteinte de la VIIIe paire de nerfs crâniens
Chloroquine : toxicocinétique
A : rapide et intense
→ souvent 1h après ingestion ⚠ charbon activé et lavage gastrique peu efficaces
D : diffusion dans tous les tissus. La concentration est augmentée dans les globules rouges parasités
Vd > 100L/kg ⚠ non hémodialysable
M : hépatique, en métabolites moins actifs
30 à 50% de la dose administrée est métabolisée
E : rénale lente
t1/2 initiale = 6 à 30h
Chloroquine : symptomatologie
INTOXICATION AIGUE
Phase prodromique
→ signes neuro-sensoriels (1h) : • Absence de séquelles ++.
- cochléovestibulaire : acouphène, vertiges, hypoacousie
= atteinte de la 8e paire de nerfs crâniens (nerf auditif)
- oculaire : dyschromatopsies (bleu/vert), diminution de l’acuité visuelle, vision flou, scotomes, diplopie, cécité transitoire
= attente de la 2e paire de nerfs crânien, nerf optique
- neurologiques : céphalées, agitation, obnubilation
- convulsions, évolution vers un coma (10%)
→ troubles digestifs
- nausées, vomissements importants fréquents, peuvent diminuer la quantité de chloroquine absorbée s’ils sont très précoces (<1h)
→ troubles respiratoires :
- polypnée avec hypoxie sans hypercapnie
- syndrome de détresse respiratoire aigue par oedème pulmonaire si intoxication grave
Phase d’état
→ manifestations cardiovasculaires dès 4h à 6h
- hypotension artérielle par vasoplégie généralisée intense
- arythmies ventriculaire (tachycardies)
ECG = QRS larges parfois > 0,10 sec
- ESM : décès par arrêt cardiaque ou collapsus cardiovasculaire, à redouter à tout moment
→ troubles respiratoires :
- polypnée avec hypoxie sans hypercapnie
- syndrome de détresse respiratoire aigue par oedème pulmonaire si intoxication grave
→ signes métaboliques :
- acidose lactique et hypokaliémie : signes de gravité
⚠ Parfois profonde kaliémie <1mmol/l entraînant une tétraparésie
- ↑ créatinine et acidose lactique fréquemment constatées. L’hypokaliémie est un bon signe d’intoxication. Elle est paradoxale en présence d’acidose
lactique.
• Rhabdomyolyse
- insuffisance rénale (↑ urémie, ↑ créatinémie, ↑ CPK sanguine)
Chloroquine : prise en charge de l’intoxication
☞ Toute suspicion d’intoxication à la chloroquine impose l’hospitalisation en réanimation pour une surveillance .
TRIADE
- adrénaline (isotrope + et vasoconstricteur),
- diazépam (diminuerait les effets toxiques arythmiques)
- oxygénothérapie
Pour effet Stabilisant de Membrane (SM) → utilisation de Sodium Molaire (SM)
Le traitement reposant sur le diazépam, l’adrénaline et l’intubation/ventilation est déterminé selon ces niveaux de gravité
- bénigne : < 2g et PA >100 mmHg et QRS < 0,1s
- intermédiaire : 2-4g et > 100 mmHg et QRS< 0,1s
- sévère : > 4g ou < 100 mmHg ou QRS > 0,1 s
En cas d’intoxication bénigne ou intermédiaire : surveillance très étroite en 1ere intention
ECG = Valeur d’alarme: précèdent toujours les manifestations hémodynamiques.
Clinico-biologique : hospitalisation en réanimation
TRAITEMENT EVACUATEUR
- décontamination digestive par charbon activé dans l’heure suivant l’ingestion si l’état hémodynamique le permet
- lavage gastrique inutile voire dangereux
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
- oxygénothérapie systématique, à fort débit : prophylaxie de l’hypoxie et/ou de l’acidose qui favorisent les arythmies et potentialisent l’ESM
- monitorage de la kaliémie. Ne doit être corrigée.
1) intoxication de 2 à 4 g avec PAS > 100 mmHg et QRS < 0,10 s
→ ventilation spontanée sous O2
→ diazepam
2) intoxication de plus de 4g avec PAS < 100 mmHg et QRS > 0,10 s
Surveillance continue de l’ECG
Intubation en séquence rapide et sédation par diazepam
- collapsus vasoplégique → remplissage vasculaire + adrénaline (jusqu’à PAS > 100 mmHg)
- ESM → perfusion IV de sels de sodium molaires (lactates ou bicarbonates) + KCl pour prévenir l’hypokaliémie : surtout si les QRS sont larges > 0,12s
TRAITEMENT SPECIFIQUE (non démontré) - antidote = diazepam : diminuerait la toxicité cardiovasculaire de la chloroquine, diminution des effets arythmiques (effets non démontrés chez l'homme)
TRAITEMENT EPURATEUR
Aucun
Chloroquine : analyse toxicologique + examens complémentaires
Doses toxiques ?
Dosage :
Techniques chromatographie couplées à la spectrométrie de masse
Marge thérapeutique :
0,096-0,96 mg/L dans le sang total
Concentration toxique si > 1,92 mg/L
Intérêt décisionnel dans la prise en charge : oui (valeur pronostique)
EXAMENS COMPLEMENTAIRES
- dosage des lactates sériques
- gaz du sang (acidose lactique)
- ionogramme sanguin (hypokaliémie)
- urée, créatine, CPK (insuffisance rénale et rhabdomolyse)
- ECG répété, monitoring
- chloroquinémie
Doses toxiques : Adultes : 2g Enfant : 25 mg/kg Décès possible : > 5g L'arrêt cardiaque menace à tout moment
CLASSIFICATION DE L'INTOXICATION ☞ intoxication bénigne : dose < 2g PAS ≥ 100 mmHg QRS ≤ 0,10 sec
☞ intoxication intermédiaire
dose entre 2 et 4 g
PAS ≥ 100 mmHg
QRS ≤ 0,10 sec
☞ intoxication grave
dose > 4g
PAS < 100 mmHg
QRS > 0,10 sec
Chloroquine : signes de gravité
- pathologies associées (cardiaques/ pulmonaires)
- intoxication associant des médicaments cardiotropes
- hypokaliémie profonde
- convulsions
- dose > 4g
- pression artérielle < 100 mmHg
- QRS > 0,10 sec
- facteurs essentiels de pronostic : rapidité de prise en charge
Bon pronostic si pas de complications cardiaques à la 6e heure
Intoxication aigue à la digoxine : que demandera le médecin en urgence ?
- examen biologique : dosage de la digoxémie en urgence
☞ Concentration thérapeutique cible = 0,8-2 ng/mL → sera augmentée dans le cas d’une intoxication - examen clinique : électrocardiogramme
☞ Bradycardie attendue en cas d’intoxication à la digoxine ( > 50 bpm)
☞ Cupule digitalique → signe d’imprégnation et non d’intoxication - Surveillance ECG : risque d’arythmie ventriculaire
