V- Inhibiteurs calciques

Question 1

Mécanismes d’action commun des ICa

Answer 1

Blocage des canaux calciques voltage-dépendants (VOC) de type L (lents) des cellules musculaires lisses vasculaires et des cardiomyocytes (muscles striés) :
- effet vasculaire ; vasorelaxation artérielle y compris coronaire (diminution de la post-charge et des résistances périphériques totales)
→ effet anti-hypertenseur et anti-spasme

• effet cardiaque : effet inotrope et chronotrope négatif
  → diminution des besoins en O2 (anti-angoreux) et anti-arythmisant (inhibiteur calciques = anti-arythmiques de classe IV)

↪ dihydropyridine
↪ inhibiteurs calciques sélectifs à tropisme cardiaque et coronaire prépondérant

Question 2

Dihydropyridine

Answer 2

Inhibiteurs calciques sélectifs à tropisme vasculaire
→ interaction avec le canal à l’état inactivé
MECANISME D’ACTION
Effet vasodilatateur artériel mais peu d’effet sur le myocarde :
- baisse de la pression artérielle sans modification du rythme cardiaque
→ effets sur la conduction AV et la contractilité .. souvent masqués .. − par stimulation sympathique réflexe suite à la baisse de pression artérielle (􏰀 légère augmentation de la fréquence cardiaque)
- effet préventif et curatif des spasmes artériels (angor de Printzmétal, vasospasme des artères cérébrales et syndrome de Raynaud)

INDICATION
→ Anti-angoreux : +++ (angor stable +++, angor de Prinzmétal ++)
- amlodipine
- félodipine
- nifédipine

→ Anti-hypertenseurs : +++

• amlodipine
• félodipine
• isradipine
• lercanidipine
• manidipine
• nifédipine
• nitrendipine
• nicardipine (VO et IV dans l’urgence hypertensive)

Nimodipine : vasodilatateur cérébral indiqué dans le traitement et la prévention des vasospasmes des artères cérébrales lors d’hémorragies cérébrales

Amlodipine + Périndipril : indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle et de l’angor stable

⚠ pas pour angor instable, IDM ou troubles du rythme

PHARMACOCINÉTIQUE
- bonne absorption
- effet de premier passage hépatique important +++ donc biodisponibilité limitée
- liaison aux protéines plasmatiques élevées
- élimination rénale ou mixte
(t1/2 courte < 10h pour les 1ere générations, intermédiaire 12-24h pour 2e génération et longue > 24h pour les 3e générations)

EFFETS INDESIRABLES
→ liés à la vasodilatation (préférer les formes LP qui diminuent le pic)
céphalées, flush, hypotension, vertiges, oedèmes périphériques

→ troubles digestifs :
diarrhées, nausées, constipation, dyspepsie, atteintes hépatiques

→ hyperplasie gingivale réversible
= effet indésirable commun des inhibiteurs calciques
↪ limité si hygiène buccale +++

CONTRE-INDICATION

• hypersensibilté
• IDM de moins d’un mois
• angor instable
• choc cardiovasculaire, hypotension sévère
• grossesse, allaitement
• nifédipine + diltiazem : augmentation des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique avec risque d’hypotension sévère
• nifédipine et nitrendipine + rifampicine : diminution des concentrations de nifédipine par augmentation de son métabolisme hépatique

AD
dandrolène IV : risque de fibrillation ventriculaires mortelles

PE
kétoconazole, itraconazole (inhibiteurs enzymatiques majorant le risque d’effets indésirables)

Question 3

Diltiazem

TILDIEN IV

Answer 3

Classe IV bloqueurs des canaux Cav1,2 (sélectif à tropisme cardiaque et coronaire prépondérant)
→ interaction avec le canal à l’état activé

Structure Benzothiazépine

• ↑ le débit coronaire et effet bradycardisant (propriété anti-angineuse)
• effet vasodilatateur artériel (propriété anti-hypertensives)

INDICATIONS
Par VO
- absence d'effet inotrope
- légèrement chronotrope négatif
→ HTA ++
→ Angor stable, angor de Prinzmétal +++
→ Angor instable ++
→ IDM ø

Par voie IV :
→ Troubles du rythme = Tachycardie jonctionnelles paroxystiques ++

PHARMACOCINÉTIQUE

• bonne absorption
• effet de premier passage hépatique important +++ donc biodisponibilité limitée
• métabolisme hépatique en dérivés déméthylés
• inhibiteurs enzymatique modéré
• élimination rénale (t1/2 courte)

EFFET INDESIRABLE
Hyperplasie gingivale

CONTRE-INDICATIONS

• hypersensibilité
• BAC de 2e et 3e degré non appareillé
• IC non contrôlée
• hypotension, bradycardie sévère
• dysfonction sinusales
• grossesse, allaitement
• Dantrolène IV : fibrillations ventriculaires mortelles
• Médicaments torsadogènes : risques majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes
• DIltiazem + Nifédipine : augmentation des concentrations de Nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique avec risque d’hypotension sévère
• DIltiazem + dérivés de l’ergot : égotisme avec possibilité de nécrose des extrémités par inhibition du métabolisme hépatique du dérivé ergoté.

AD

• hypokaliémiants
• autres anti-arythmiques
• β-bloquant dans l’IC : effet inotrope négatif avec risque de décompression cardiaque
• autres β bloquants : troubles de l’automatisme et de la conduction sino-et auriculo-ventriculaire
• trizolam : augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam (majore la sédation)
• amiodarone : risque e bradycardie et BAV

PE
Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques

Question 4

Vérapamil

ISOPTINE VO, IV

Answer 4

Classe IV bloqueurs des canaux Cav1,2 (sélectif à tropisme cardiaque et coronaire prépondérant)
→ interaction avec le canal à l’état activé

Structure phénylalkylamine

• Effet cardiaque prédominant : déprime l’activité du noeud sinusal (chronotrope négatif) , diminue la vitesse de conduction du noeud auriculo-ventriculaire (dromotrope négatif) et déprime la contractilité du myocarde (isotrope négatif)
• Effet vasculaire modérée : vasodilatateur modérée : vasodilatateur et anti-spastique

→ légère action vasculaire (vasodilatation et antistatique)
→ effet chronotrope négatif marqué

INDICATIONS
Par voie orale :
- angor stable, angor de Prinzmétal +++
- angor instable +
- hypertension (formes LP) ++
- tachycardie paroxystiques supraventriculaires et jonctionnelles +++
- prévention secondaire de l’IDM si CI β-bloquants et en l’absence d’insuffisance cardiaque +

Par voie IV
- troubles du rythme : Tachycardies paroxystiques supraventriculaires et troubles du rythme ventriculaire +++

PHARMACOCINÉTIQUE

• bonne absorption
• effet de premier passage hépatique important +++ donc biodisponibilité limitée
• métabolisme hépatique
• élimination mixte (t1/2 courte)

EFFETS INDESIRABLES
•  Cardiovasculaires
- bradycardie
- hypotension orthostatique
- BAV
-Manifestataions liées à la vasodilatation (céphalées, bouffées, vasomotrices, asthénie, oedèmes des membres inférieurs)

• Troubles digestifs :

• dyspepsies
• épigastralgies
• nausées
• constipation (vérapamil+++)

CONTRE-INDICATIONS

• hypersensibilité
• BAC de 2e et 3e degré non appareillé
• IC non contrôlée
• hypotension, bradycardie sévère
• dysfonction sinusales
• grossesse, allaitement
• Dantrolène IV : fibrillations ventriculaires mortelles
• Médicaments torsadogènes : risques majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes
• Vérapamil + Millepertuis : réduction importante des concentrations de Vérapamil
• DIltiazem + dérivés de l’ergot : égotisme avec possibilité de nécrose des extrémités par inhibition du métabolisme hépatique du dérivé ergoté.

AD

• hypokaliémiants
• autres anti-arythmiques
• β-bloquant dans l’IC : effet inotrope négatif avec risque de décompression cardiaque
• autres β bloquants : troubles de l’automatisme et de la conduction sino-et auriculo-ventriculaire
• trizolam : augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam (majore la sédation)
• amiodarone : risque e bradycardie et BAV

PE
Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques

Question 5

Rôle du canal Cav1.2 dans le couplage excitation-contraction dans le systèm ecardiovascualire

Answer 5

Cellules cardiaques : influx cardiaque :↑ [Ca2+]

• phase ascendante : PA lent
• plateau : cellules conductrices
• cellules contractiles : “PA rapide”

Cellules musculaires lisses vasculaires : ↑ [Ca2+]
↪ tonus vasoconstricteur

Effet des bloqueurs de Cav1.2
→ cellules cardiaques : vérapamil et diltiazem (sur canal activé)
• ↓ amplitude du PA sinusal
• ↓ plateau du PA des cellules conductrices et contractiles

→ CML vasculaires : dihydropyridine (sur canal inactivé)
• effet vasodilatateur

Question 6

Profil cardio-vasculaire des inhibiteurs de l’influx calcique

Effet cardiaque :

• contractilité
• fréquence cardiaque
• conduction NAV
• allongement espace QT

Effet vasculaire

• vasodilatation périphérique
• vasodilatation coronarienne

Answer 6

Effet cardiaque : 
- diminution de la contractilité : 
•  vérapamil ↓ ↓ ↓ 
•  diltiazem ↓ ↓ 
•  DHP ø ou ↓ 

• fréquence cardiaque
  • vérapamil ↓ ↓ ↓
  • diltiazem ↓ ↓
  • DHP ↑ par activation sympathique
• conduction NAV
  • vérapamil ↓ ↓ ↓
  • diltiazem ↓ ↓
  • DHP ø
• allongement espace QT
  • vérapamil ø
  • diltiazem ø
  • DHP ø

Effet vasculaire
- vasodilatation périphérique 
•  vérapamil ↑ ↑ 
•  diltiazem ↑ ↑ 
•  DHP ↑ ↑ ↑ 

• vasodilatation coronarienne
  • vérapamil ↑ ↑
  • diltiazem ↑
  • DHP ↑ ↑ ↑

Question 7

Effets indésirables des inhibiteurs de l’influx calcique

Answer 7

☞ vasculaires : vasodilatation excessive
⚠ fréquents avec DHP
- oedèmes des chevilles et de la face
- céphalées, bouffées de chaleur, hypotension importante

☞ cardiaque 
         •  Vérapamil et Diltiazem : 
- bradycardie sinusale
- troubles de la conduction : BAV
- décomprensation d'insuffisance cardiaque avec vérapamil

     •  DHP

• tachycardie réflexe
• aggravation d’une ischémie myocardique

☞ digestifs
⚠ fréquents avec vérapamil :
- constipation

Question 8

Contre-indications des inhibiteurs de l’influx calcique

Précautions d’emploi

Answer 8

☞  CONTRE-INDICATIONS : 
VERAPAMIL, DILTIAZEM
- dysfonction sinusale
- BAV
- insuffisance cardiaque non contrôlée pour le vérapamil
- bradycardie sévère

DHP
- angor instable

VERAPAMIL, DILTIAZEM, DHP
- grossesse et allaitement

☞ PRECAUTIONS D’EMPLOI

• personnes âgées
• insuffisants hépatiques

Question 9

Interactions médicamenteuses des inhibiteurs de l’influx calcique

Answer 9

• dantrolène IV : DANTRIUM
  → Vérapamil, diltiazem : CI
  → DHP : AD
• inducteurs et inhibiteurs enzymatiques (P)

Vérapamil, diltiazem :

• autres anti arythmiques (AD)
• antagonistes β-adrénergiques (P)