ECM och celladhesioner Flashcards
Vad möjliggörs av cellkontakter (cell-cell och cell-ECM)?
- Bildning av vävnader: strukturer, koordinering, samarbete mellan olika celltyper
- Cellmigration: embryonalutveckling, sårläkning, regeneration, immunförsvar
Hur ser den schematiska vävnadsorganisationen ut?
- Epitelialvävnad: mekanisk stress är överförd mellan celler genom cytoskelettala filament förankrad till cell-matrix- och cell-cell-adhesioner
- Basalmembran: tunt skikt matrix
- Bindväv: mycket matrix, glesare mellan celler, kollagener är huvudkomponenten som ger mekanisk styrka, blodkärl, nerver och immunceller mm
Vilka faktorer i omgivningen styr vad celler blir?
- Lösliga ämnen (ex tillväxtfaktorer, hormoner)
- Angränsande celler
- ECM
- Fysikalska faktorer (temp., ljus, gravitation)
Vilka grundläggande funktioner spelar celladhesioner in i ?
- Vävnadsarkitektur
- Apoptos (om cell lossnar från normal plats)
- Proliferation (signaler från adhesionsreceptorer spelar in
- Differentiering
- Motilitet
- Cellulär traffickin (blodceller som kan bli adhesiva)
Vad innebär anchorage-dependent growth?
Cellen behöver kontakt med en yta både för att kunna proliferera och överleva. Proliferering för att den måste sitta fast på en yta för att gå in i S-fas och överlevnad då förankringsreceptorer genererar antiapoptotiska signaler, annars går cellen i apoptos inom några timmar.
För cancerceller är det dock annorlunda då en typisk egenskap är att de kan dela sig i agar och kan överleva länga utan antiapoptotiska signaler.
Vad är kontaktinhibering och hur påverkar de tumörceller?
Kontaktinhibering innebär att normala celler slutar dela sig då de har uppnått ett helt täckt lager. Tumörceller däremot känner inte av det och börjar växa på varandra istället.
Ge ett exempel på adhesionsberoende differentiering och hur det går till.
Utvecklingen av “embryoid body”. Efter några dagar i utvecklingen har det yttersta lagret inga cell-kontakter åt ena hålla. Dessa börjar då att syntetisera lamenin och börjar bilda ett basalmembran. Då detta har byggts upp kommer cellerna innanför det binda till det och bli epitelceller.
Ett annat exempel är embryonal utveckling som liknar den av embryoid bodies där embryonala stamceller i blastocysten som ligger nära håligheten kommer bilda basalmembran och bli epitelceller. På andra sidan om basalmembranet kommer epiblaster att bildas. Senare i utvecklingen sker olika vridningar som gör att alla olika strukturer och organ uppstår.
Vilka funktioner finns för extracellulärt matrix?
- Ger vävnader dess mekaniska egenskaper
- Utgör substrat för cellers migration
- Genererar signaler till celler via receptorer
- Reglerar vätskehomeostas genom olika molekyler som binder vatten
Vilka är ECMs påverkan på migration och signalering?
- Förankring - celler kan fästa i receptorer
- Migrationsbarriär - om vävnaden är tät
- Migrationsspår - kan hjälpa celler att förflytta sig genom att erbjuda nya kontakter
- Signalreservoar - vissa komponenter i matrix kan binda signalerande molekyler såsom cytokiner för att sedan kunna aktivera och frisätta dem vid behov.
- Innehålla co-receptorer som kan presentera substratet för dess receptor
- Funktionella fragment som kan uppkomma då matrix bryts ner och föra med sig nya biologiska funktioner. Detta är ett sätt för cellen att få information om att något händer i omgivningen och kan då sätta igång ett lämpligt svar
- Faktorer som förankrar cellerna kan känna av biomekanisk kraft vilket kan aktivera receptorer och ge olika svar.
Var finns lucker bindväv exempelvis?
Dermis
Var finns tät fibrös bindväv exempelvis?
Senor och ligament
Vad är ben och brosk exempel på?
Specialiserad bindväv
Vilka molekylklasser är huvudkomponenter i ECM?
- Kollagener
- Celladhesionsproteiner (ex fibronectin och lamininer i BM)
- Mikrofibriller (fibrillin-baserade)
- Elastin
- Proteoglykander (aggrecan, SLRP. perlecan bland annat)
- Hyaluronan
Vad är kollagenets funktion i ECM?
Ger styrka och det finns 28 olika proteiner
Vad är Ehlers Danlos sjukdom?
- Orsakas av genetiska kollagendefekter
- Ca 10 olika sjukdomstillstånd
- Överrörliga leder
- Skelettdeformiteter
- Degig, töjbar hud
Hur är kollagen-molekylen uppbyggd?
- Trippelhelixar där subenheterna är tight lindade runt varandra
- Glycin i var tredje position är viktigt eftersom glycin endast har ett väte som sidokedja och på grund av den tight formationen av kollagen får endast ett väte plats i mitten av molekylen (inåt)
- Den här trippelhelixstrukturen kan antingen vara längs hela kollagenet och ge fiberbildande kollagen eller så bryts det av av andra strukturer
Vad heter enzymet som kan bryta ner kollagentrippelhelixen och varför kan endas dessa göra det?
Kollagenaser krävs eftersom den täta packningen gör att andra proteaser inte kan komma åt att klyva.
Om vi skulle få någon mutation i en glycin någonstans kommer den täta packningen att bli defekt och det kommer sticka ut en liten bit av kedjan. Proteaser kommer då att klyva kedjan vilket leder till degradation av molekylen.
Hur ser formationen av kollagenfibrer ut?
Alfa-kedjor – kollagenmolekyler (trippelhelix) – kollagenfibriller – kollagenfibrer
Dessa bildar då stela raka kedjor.
Hur går kollagenbiosyntesen?
- Ribosomer på rER syntetiserar kedjorna in i lumen
- En propeptid finns i ändarna som senare klyvs bort
- De tre kedjorna ska bilda en prokollagen-enhet. För att detta ska ske måste den ena propeptiden definiera en startpunkt. Dessutom krävs prolinhydroxylering av vissa proliner för att kedjorna ska fästa vid varandra
- Hsp47 känner av när proteinet är korrekt ihopsnott och det kan då föras till golgi
- I golgi sker ytterligare glykosyleringar
- Proteinerna packas i vesiklar för exocytos
- I samband med exocytos klyvs propeptider av mha plamsamembranbundna protein så att den mogna molekylen bildas
- Polymerisering sker med förskjutning vilket gör att man kan bygga på i längdriktning. Mellan finns olika cross links som gör att fibern stabiliseras och håller ihop lättare.
Hur sker prolinhydroxylering?
Prolin har en ringstruktur där position 4 är viktig. Även position 3 kan hydroxyleras.
• Enzym: prolylhydroxylas
• Nödvändiga faktorer: O2, alfa-ketoglutarat, Fe2+, ascorbinsyra som håller järn till Fe2+ då det blir Fe3+ vid varje reaktion.
Främst 4-hydroxyprolin är viktig för stabiliteten hos trippelhelixen hos kollagen. Många prolin hydroxyleras i ER innan trippelhelixen kan bildas.
Vilken viktig funktion har prolinhydroxylering av kollagen?
Utan vätebindningar via OH-Pro är kollagenmolekylen instabil vid vår kroppstemperatur. Sådana kollagener bildas i frånvaro av vitamin C - något som kan ses vid exempelvis skörbjugg där kollagen har en hög omsättningsgrad (exempelvis med de blödande tandkötten)
Vad är cross-links i kollagenmolekyler?
Kovalenta kopplingar mellan proteiner vilket gör att de sitter ihop och går inte att ta isär. De bildas utanför cellen efter sekretion.
- Lysyloxidas oxiderar lysinkedjor till aldehydgrupper längst ut. Dessa är spontant reaktiva
- Aldehydgrupperna kan sedan binda antingen till andra aldehydgrupper eller andra sidokedjor så att olika varianter cross-links bildas.
- Permanenta bindningar skapas
Vilken roll har cross-links i kollagenfibriller? Vad sker vid icke-fysiologisk cross-linking?
De stärker molekylen. Fysiologisk cross-linking pågår hela livet. Icke-fysiologisk cross-linking kan leda till minskad elastisitet i hud och sköra ben hos äldre. Istället för rekationer från lysin skapas dessa av ett socker, exempelvis glukos i rak form som är en aldos. Den kan reagera med aminogrupper på proteiner. Vid ytterligare reaktioner kan advanced glycation end products (AGE) bildas vilket kommer att störa proteinets funktion.
Vilka är de fibrillära kollagenerna och var finns de?
- Kollagen I: kroppens vanligaste protein. Mycket i starka vävnader bla ben, senor.
- Kollagen II: brosk, ögats glaskropp
- Kollagen III: tunnare fibrer än kollagen I, flexibla vävnader, bla hud, kärl, lung. Finns ofta i varierande proportioner med kollagen I.
Vilka är de BM-relaterade kollagenerna och var finns de?
- Kollagen IV: basalmembraner
- Kollagen VII: anchoring fibrils - förankrar basalmembran till underliggande ECM
- Kollagen XVII: hemidesmosomer
Hur ser bensammansättningen ut relaterat till kollagen I?
Av de 30 % som utgör den organiska delen av benet är 98% matrix och av dessa är 90% kollagen I. Kolladen ger kalcium dess hållfasthet som armeringsjärn i betong.
Vad är och vad orsakar osteogenesis imperfecta?
Barnets extremiteter ligger fel pga frakturer orsakade av en defekt i kollagen I. Benen är så sköra att de kan brytas i livmodern av barnets eget sprattlande.
Hur ser senors uppbyggnad ut med avseende på kollagen I?
Samma sak gäller för ligament. De byggs upp av en välordnad packning av kollagen I, vilket gör senorna starkare än ståltrd i dragriktningen. Fibrillbuntar är ordnade så att de omsluts av 6 andra buntar i ett ordnat mönster.
Hur byggs brosk upp med avseende på kollagen II?
Brosk ska ge en bra blidyta för benen samt agera stötdämpare. I leder har vi två typer av mekanisk kraft - vertikel och horisontell och har då kollagen i ECM för att motverka dessa. På ytan har man horisontellt liggande kollagen II och längre in vertikala just för att molekylen är starkast i dess längdriktning. Dessutom finns vattenbindande proteoglykaner som är viktiga för stötdämpning.
Hur är kollagen II uppbyggd?
Kollagen II bildar heteropolymerer med XI och IX. Två kollagen XI- och två kollagen II-mikrofibriller formar en kärna som omges av 10 kollagen II-mikrofibriller. De N-terminala domänerna av kollagen XI sträcker sig till ytan av molekylen och sluter sig runt den för att definiera dess diameter och förhindra att den blir större. Kollagen IX kan sedan koppla ihop molekylen med omkringliggande matrix.
