Antidepressiva

Question 1

Redegør for forskellige typer antidepressiva samt bivirkninger

Answer 1

• Tricykliske antidepressiva (TCAs): NET inhibitorer + evt. også SERT inhibitor samt 5HT2A og 5HT2C antagonister; sigma ligander (kan reducere angst?)

TCAs har mange bivirkninger, hvilket skyldes blokering af:

• α1: sedation, orthostatisk hypotension
• H1: sedation, vægtøgning (især ved 5HT2C antagonisme)
• M1: sedation, slørret syn, forstoppelse, tør mund
• Na+-kanal: dysrytmia, krampeanfald, koma (overdosis)

obs sedation kan dog være en god ting ifm. angst!

• Selektive serotonin reuptake inhibitors (SSRIs; fx fluoxetin): hæmmer genoptaget af 5-HT og dermed øger mængden af 5-HT (på længere sigt…)
  Bivirkninger: angst(!) (pga. aktivering af 5-HT_2A og 2C), kvalme (pga. aktivering af 5-HT3) - dog ofte kortvarige bivirkninger (pga. nedregulering af disse receptorer); obs må ikke gives sammen med MAOIs (risiko for serotonin syndrom (hypertermi/hedeslag, hypertension, krampeanfald mm))!
• Serotonin og noradrenalin reuptake inhibitors (SNRIs): samme virkningsmekanisme som TCAs, men har færre bivirkninger pga. større selektivitet (hæmmer ikke yderligere receptorer). Vigtigt: NET transporterer også DA -> SNRIs har således bedre ‘positive effekter’ (forbedret positivt mindset) ift. SSRIs idet DA øges
• MAOIs: monoamin oxidase inhibitor; subtype MAO-A er vigtig for antidepressiv effekt. MAO-A nedbryder NA, DA og 5-HT i nerveterminaler, dvs. hæmning af MAO-A -> øget NA, DA og 5-HT
  Bivirkninger: ‘cheese reaction’ (skyldes øget mængder tyramin, idet tyramin også er substrat for MAO-A. Tyramin frigiver lagret NA fra vesikler -> øget NA frigivelse -> hypertension)
• NaSSA (noradrenergic and specific serotonergic antidepressants): atypiske antidepressiva; fx hæmning af α2 -> øget NA-frigivelse (og 5HT); hæmning af 5-HT2C (reducerer angst samt øger NE og DA); hæmning af 5-HT3 (reducerer kvalme)

Note: Alpha2-antagonister (fx mirtazapin, mianserin): α2 receptorer er inhibitoriske og hæmmer frigivelsen af både NE og 5HT; blokering af α2 -> frigivelse af NE og 5HT øges

• Noradrenalin-dopamin reuptake inhibitors (NDRIs): fx buproprion (anvendes ikke i DK til behandling af angst, men ifm. rygestop (bupropion hæmmer også nikotine kolinerge receptorer))
• Noradrenalin reuptake inhibitors (NRIs): fx reboxetin, atomoxetin (anvendes til behandling af ADHD)
• Agomelatin: stimulerer melatonin (MT) receptorer (kan anvendes ifm. søvnproblemer); desuden 5HT2C antagonist -> øger NE og DA

Fremtidige lægemidler:

• Vortioxetin: SERT inhibitor, 5HT3 antagonist, 5HT7 antagonist, 5HT1A + 5HT1B/D partiel agonist
• NMDA antagonister (ketamin-like): blokering af NMDA receptorer på GABA interneuroner i cortex -> øget Glu frigivelse -> stimulerer AMPA (NMDA er blokeret) -> intracellulær-kaskade -> BDNF-produktion -> neurogenese
• MDMA?
  Falsk SERT samt NET-substrat -> frigivelse af 5HT og NE; lav affinitet for DAT (mindre risiko for misbrug sammenlignet med fx amphetamin) -> øget stimulering af 5HT2A (-> ‘open-minded’)
  Øger aktivering af α2 -> reducerer ‘hypervigilance’ (årvågenhed)
  Øger oxytocin-frigivelse (‘kærlighedshormon’)
  Øger kortisol (normaliserer hypokortisolæmi i PTSD)
• Psykedeliske stoffer?
  5HT2A agonister -> synaptogenese -> øget kognitiv fleksibilitet?