Antineoplasicos 3 Flashcards
(17 cards)
Inhibidores kinasa, sitios de acción
Sitio alostérico, ATP y sustrato
Inhibidor kinasa o Bcr-Abl, ejemplo y mecanismo
Imatinib inhibidor competitivo del ATP tirosina kinasa y serina treonina kinasa?, causa resistencia.
Nilotinib: mejora 20 veces afinidad
Dasatinib
Bosutinib
Ponatinib
Imatinib SAR, primera gen
Pirimidina: realiza puentes hidrógeno
Anilina (NH-Ar: esencial posiciona en el sitio activo
Metil en 3: mejora afinidad y selectividad por ABL out con P-loop cerrada
Piperazina terminal: mejora solubilidad
Imatinib resistencia
Mutación de aminoácido en proteína de unión.
Nilotinib SAR, segunda gen
Trifluorometil aumenta afinidad sitio inactivo
Mayor rigidez conformacional
No piperazina: más selectividad, no efectos off-target
Dosatinib SAR, segunda gen
Se une a ABL tipo 1 y 2 activo e inactivo
Tiazolpirimidina en lugar de núcleo imatinib
Mayor afinidad pero menor selectividad (inhibe otras kinasas)
Ponatinib, tercera gen
Contra mutaciones
Etinilo permite evitar estorbo estérico de mutación
Unión tipo 2
Inhibidor de kinasa contra receptor ERB2 de crecimiento, ejemplo y mecanismo
Gefitinib inhibidor selectivo tirosina kinasa del factor de crecimiento epidérmico
Inhibidor de kinasa contra receptor VEGFR crecimiento vascular endotelial, ejemplo y mecanismo
Sorafenib inhibidor múltiples kinasas intracelulares involucrada en angiogénesis
Alternativa a la intoleranci a imatinib
Malato de sunitinib, inhibidor de varias kinasas
Inhibidor kinasa de linfoma anaplástico kinasa ALK, ejemplo
Crizotinib y Ceritinib
Inhibidor serina treonina kinasa B-RAF, ejemplo
Vemurafenib y Sorafenib
Inhibidor kinasa dependiente de ciclinas CDK, ejemplo y mecanismo
Palbociclib, inhibidor kinasa dependiente de ciclina
Palbociclib SAR
Nucleo piridinil: esencial para sitio activo CDK4/6
Sustitucion aromática: modiificar anillos mejora afinidad por CD4/6, aumenta selectivida y eficacia
Interacción ATP: compite por ATP en CDK4/6, bloque señal de ciclo celular
Grupo hidrofóbico: mejora interaccion bolsillo hidrofóbico CDK4/6
Inhibidor kinasa SAR
Núcleo heterociclo: mimetiza ATP y se une a este sitio. quinazolinas, piridinas, pirimidinas, indazoles, imidazoles, triazinas. Sustitución posiciones anillo modula afinida, selectividad y actividad
Interaccion residuos hinge region: N y C terminal, puentes hidrógeno con Glu o Met, susttucion mejorar interacciones.
Inhibidor kinasa SAR 2
Extender regiones accesorias bolsillos lipofilicos mejora selectividad y potencia, evitar otras kinasas
Sustituyentes promueven interacciones adicionales. Amina, carboxilo o sulfonamida añade solubilidad e interacción electrostática.
Inhibidor kinasa SAR 3
Tipo 1: uen a kinasa dejando ATP disponible, actuan sobre varias kinasas
Tipo 2: se unen a la forma inactiva, son mas selectivos
Covalentes: grupos electrófilos con nucleofílicos
Alostéricos: SAR depende del sitio específico
