Ateroskleros Flashcards
1
Q
Kolesterol och inflammation
Storleken på placket bestämmer inte risken för livshotande aterotrombotiska komplikationer, så vad gör det?
A
- Fenotyp, alltså plackets innehåll (komposition)
2
Q
- Aktivt endokrint organ
- Upprätthåller vaskulär homeostas
- Balans gällande vasodilatation/vasokonstriktion och trombosresistens/främja trombos
Vad beskrivs ovan?
A
Normal endotelfunktion
3
Q
- Sker flera ggr/dag, när vi springer, förstås också sårskada
- Ökad trombocytaggregation
- Ökad vasokonstriktion
- Ökad adhesion av leukocyter
Vad beskrivs ovan?
A
Aktiverat endotel
4
Q
Vad kan vi också kalla kroniskt aktiverat endotel?
A
Endoteldysfunktion
5
Q
Nämn de tre viktiga molekyler som bidrar till trombocytaggregation
A
- ADP
- Serotonin
- TxA2
- Kollagen (blottas vid sårskada)
- Trombin
- Adrenalin
6
Q
Trombocyter är lättretade så därför finns motverkande krafter, vilka?
A
-
NO (viktigast)
- Bildas i endotelcellerna (eNOS)
- PGI2 (viktig)
- AT III (antitrombin)
- ADPas
- Trombomodulin
- Intakt endotel hämmar tromocytaktivering
7
Q
På vilket sätt främjar intakt endotel fibrinlys?
A
- tPA (tissue plasminogen aktivator)
8
Q
Vad ned- och uppreglerar ett aktiverat endotel?
A
- Nedreglerar NO-syntes och PGI2-syntes samt trombomodulin-syntes
- Uppreglering av PAI-1 och PAF (platelet activator factor) samt vWF
- Aktiverar också andra adhesionsmolekyler som binder leukocyter
9
Q
Trombocythämmande terapi för att förebygga ateroskleros
På vilka fyra sätt gör vi detta, utöver Waran, Fondaparinux och NOAK/DOAK?
Och vad är viktigt att vara uppmärksam på vid denna typ av behandling?
A
-
Fyra sätt att hämma olika mekanismer
-
COX-1 hämmare (eftersom denna bildar Tromboxan A2), låg dos Acetylsalicylsyra gör detta (Trombyl) 75 mg (mkt låg), livet ut medicin
- hade vi haft högre dos hämmas också COX-2 – ej bra
- ADP-receptorhämmare, (purin-2-receptorhämmare (ticagrenol)) i akutskedet och 1-2 år efter (kombineras denna med Acetylsalicylsyra blir vi mer lättblödande, därför ingen längre tid)
- Trombin och faktor Xa-hämmare (akut och subkutant) – lågmolekylärt heparin
- Gp2b/3a-receptorhämmare (fibrinogenreceptorn) intravenöst
-
COX-1 hämmare (eftersom denna bildar Tromboxan A2), låg dos Acetylsalicylsyra gör detta (Trombyl) 75 mg (mkt låg), livet ut medicin
- Viktigt vara uppmärksam på blödningsrisken
10
Q
Vad frisätts i kärlväggen och ger vasodilatation?
A
- NO, PGI2 frisätts i kärlväggen och hjälps av bradykinin och ger relaxation (synergistiskt)
11
Q
Varför är det viktigt att medicinera med ASA i lågdos och varför ska hjärtpatienter inte ha NSAID?
A
- COX1 – tromboxan A2 (när vi hämmar detta hos trombocyten med ASA så är det hela dess livstid, men i endotelet börjar det bildas på nytt igen (alltså ingen effekt på denna vid lågdos))
- COX-2 – PGI2 (prostacyklin)
- Denna vill vi alltså inte hämma med hög dos ASA
- NSAID hämmar också denna –> pat. ej medicinera med denna
12
Q
Endotelen-1 och ytterligare en molekyl är vanlig vasokonstriktor i blodet, vilken?
På vilket sätt kan detta angripas medicinskt?
A
- Angiotensin II
- ACE-hämmare vanligt LM vid hypertoni
13
Q
NO-syntes i endotel
Hur går detta till?
A
- Arginin + O2 + NADPH + eNOS –> NO + citrulin
- Nitroglycerin är LM
14
Q
Normalt svar på vävnadsskada är “endoteldysfunktion”, men vad kan bidra till detta, nämn minst sex orsaker?
A
- Hemodynamiska faktorer (mekaniska faktorer genom hypertoni och takykardi)
- Åldrande (minskad aktivitet eNOS)
- Rökning (konstant aktivering)
- Inflammation/infektion (ex kronisk reuamtid artit)
- Diabetes (minskad bildning av NO)
- Hyperkolesterolemi (höga kolesterolvärden – ger aktivering av endotel)
- Oxidationsproduktioner, ökad oxidativ stress ger oxiderat kolesterol
- Brist på antioxidanter (dålig kost t ex)
- Ischemi/reperfusion (vi släpper på blodflödet, nytta till viss del men ger också skada genom framför allt ger oxidativ stress – endoteldysfunktion)
- Mekanisk skada genom kateter (perkutan coronar intervention (PCI)), trombocyter kommer ditt i mängder utan läkemedel (de som hämmar)
- Nedsatt funktion/minskat antal av endothelial progenitor cells (vid diabetes, njursvikt), kommer från benmärg, alltså brist på dessa
- Dysfunktionellt HDL/lågt HDL (befrämjar annars NO-produktion som alltså då kan bli bristande)
- Stillasittande – stark riskfaktor, i högre grad endoteldysfunktion
15
Q
Vi kan mäta endotelfunktionen genom att
- Mäta vWF-faktor (denna lossnar efter hand) – ospecifikt och inte så bra
På vilket bättre sätt kan vi mäta detta?
A
- Flödesmedierad dilatationstest (FMD), endotelests förmåga att bilda NO, ultraljudsapparat som ser diametern a. brachialis, pumpa upp med manchett i fem minuter, och släpper sedan på (reaktiv hyperemi), välfungerande kärl ger mer dilatation (kompensation eftersom vi haft syrebrist här)
- Sämre fungerande 4-5 %
- Bra fungerande 8-9 %
16
Q
NO-produktion
NO-produktion vanligtvis genom arginin, alternativt sätt genom maten, hur?
A
- Rödbetsshots/spenat som är icke nosberoende (nitratrika grönsaker, NO3- och NO2-) munhålan reducerar till NO genom att ner i magen först och sedan upp igen där det reduceras
- Sänker blodtryck har det visat och även mitokondriefunktion blir bättre
17
Q
Biomarkörer för ateroskleros
- Förhöjda nivåer av CRP i blodet visade på ökad risk för hjärtinfarkt (även efter justering för rökning, övervikt osv)
Hur kan vi mäta detta?
För vilka patienter kan vi inte utgå från detta värde?
A
-
hsCRP (vi mäter lägre nivåer), klinkemi måste använda metoden, friska har ungefär 1 i CRP (lite högre med åren, 1,5 vid 70), ju högre desto större blir risken (cut off vid 2)
- hs – high sensitivity
- Tillför inget hos överviktiga, rökare och stillasittande, inte lönt ta provet då
18
Q
Hur vet vi att
- CRP endast markör för hjärtinfarkt (men CRP i sig är antiinflammatorisk)?
A
- De med genetiskt högre CRP (ökad produktion (i lever) av genetiska orsaker) visar att CRP i sig inte ger högre risk för infarkt
19
Q
CRP förhöjt på grund av
- Infektion/vävnadsskada (snabbt och högt), inte intressant här
- Kronisk inflammation (reumatid artrit (2-3 utanför skov))
- Rökning
- Fetma (fettceller bildar IL-6 och TNF – dessa triggar CRP-produktion)
- Diabetes/hyperglykemi (högt blodsocker ger högre CRP)
- Stillasittande
- Depression
- Genetik (polymorfismer)
- Ateroskleros – CRP speglar vad gällande plack?
A
- Antal plack? NEJ
- Instabila plack? JA
20
Q
Det är alltså inte CRP som ger den förhöjda risken för infarkt, vi får därför gå längre bak i kaskaden
- Vit ruta visar att vissa IL-6 polymorfismer ger mindre CRP och även mindre kardiovaskulär risk (svart ruta)
Aktiveringen av IL-6 är kausal faktor gällande kardiovaskulär sjukdom
IL-6 surogatmått för, ja vad?
A
- Aktiveringen av inflammasomen) denna är central för inflammationen i kärlväggen
- Stress, kolesterolkristaller, störning i blodflöde och hypoxi kan väcka inflammasomen som genom sin Kaspas-1 aktiverar IL-1-pro till IL-1-beta och som sedan ger IL-6
- IL-1 och inflammasomen ej mätbara
21
Q
Olika typer av plack
Stabilt plack med fibrös kapsel kan vi leva med. Denna har bara enstaka T-celler och monocyter.
- Men ju mer endoteldysfunktion (inflammation, oxidativ stress) och så vidare så ges instabilt plack (kan även vara små) med helt annan fenotyp och som kan ge trombos, vilka typer av aktiviteter ses i utvecklingen av instabilt plack?
A
- Ökad proteolytisk aktivitet (MMP)
- Ökad protrombotisk effekt
- Ökad aktivering monocyter och T-celler som vandrar in från blodbanan
- Ökad produktion av Th1-cytokiner
- Proinflammatoriska cytokiner och aktiverar också MMPs
- Ökad apoptos
- Ökad koagulationsbenägenhet (TF)
22
Q
Vad är det som gör att den fibrösa kapseln blir tunn och bindvävsfattig hos instabilt plack?
A
- Orsakas bla av MMP som tuggar i sig
23
Q
Vad ger upphov till trombosen, erosion eller ruptur?
A
Bägge
24
Q
Vad kännetecknar fenotypiskt det instabila placket?
A
- Fibrös kapsel har blivit tunn och bindvävsfattig
- Stor kärna som består av foam cells (monocyter –> makrofager är fyllda med kolesterol)
- Inväxt av nya blodkärl kan också ske (kan ge blödningar
25
**Motverkande Treg**
* Med uppgiften att upprätthålla homeostasen dvs motverka en överdriven Th1-reaktion som bidrar till instabilt plack.
Vad producerar de?
Vad kan man se hos de som haft infarkt gällande Treg?
* T-celler är producenter av IL-10 – enbart antiinflammatoriskt
* Färre och/eller sämre funktion av Treg
26
Vad är mekanismen bakom att makrofager blir foam cells?
* Oxiderat LDL-kolesterol kan uppfattas som DAMP av inate-immunsystemet och tas upp av makrofager genom scavenger-receptor (PRR), troligen när LDL blir lite modifierat (oxiderat, glukocylerat (diabetes)) äter de upp utan gräns --\> foam cells
* PRR kan också förekomma som lösligt genom naturliga antikroppar --\> IgM mot ox-LDL
* Även CRP
27
Hur sker aterosklerosutvecklingen?
* Startar med **endotel dysfunktion** (mer genomsläpplig för LDL) och sedan **response to retention**
* Vanligtvis diffunderar LDL-partiklar fritt genom endotel och cellerna tar upp det de behöver och sedan går den snabbt ut igen
* De kan fastna i cellväggen (matrix), apo-B (+)-innehållande lipoproteiner kan fastna på -laddade proteoglykaner (GAGs) i extracellulära matrix i intiman, fastnar den kan den oxideras (sannolikt av syreradikaler producerade av endotel) och den oxiderade LDL startar inflammation
* Inflammasomen aktiveras och adhesionsmolekyler för monocyter och trombocyter ökar --\> monocyter vandrar in och de bildar makrofagerna som blir foamcells genom fagocytos av LDL (detta förstärker inflammationsprocessen) de går till slut i apoptos/nekros, detta gör att det blir extracellulärt fett och nedbrytningsprodukter av nekrotiska makrofager som bildar kärnan
28
Vad vill den **fina** bilden förmedla?
**Utveckling**
* A intiman förtjockas med ålder
* B fatty streak (foam cells)
* C tilltar (eller reverseras)
* Makrofagerna kan gå i regress (efferocytos) kan äta upp sig själva, men i vissa fall utvecklas de till plack
* D det blir värre och vi bildar fibrös kapsel med lipidkärna, även förkalkning,
* Hos yngre frisk sker detta och går lite fram och tillbaka C B
29
Vad är grunden till att vissa APO-lipoproteiner fastnar (alltså innan de fastnat)?
Vad ökar risken för att de fastnar?
* För höga koncentrationer av LDL kan vara skadligt
* LDL-partikel ska cirkulera 2-3 dagar, har man mycket LDL så cirkulerar de längre och börjar brytas ned (oxiderar) varpå de kan fastna på GAGs
* Även LDLs kvalité påverka, ex small dense (beroende på vilka proteiner de har), diabetiker har t ex mer av apoCIII som lättare fastnar
* Ökad oxidativ stress
* Rökning
* Infektion
* Metabolt syndrom (kroniskt förhöjd inflammation)
* Brist HDL (refluxar kolesterol, potent antioxidant och NO-stimulerare)
* Brist på antioxidanter
* Inflammatorisk miljö i artärväggen
* Hos diabetiker förändrat matrix, advanced glycation end products (AGE), inlagring av detta vilket främjar retention
* Immunologisk kapacitet
* Lägre produktion av IgM-antikroppar mot oxLDL får mer plack (kvinnor har mer IgM innan menopaus)
* Regulatoriska T-celler sviktar (genetisk betingat eller kronisk inflammatorisk sjukdom)
30
Hur påverkar mängden CRP innan medicinering utfallet vid lågdos ASA som antiinflammatorisk behandling?
* Studie
* 300 mg ASA, 20 000-30 000 läkare, randomiserade till placebo eller ASA
* De som åt ASA fick lägre risk för hjärtinfarkt
* CRP-nivåer innan de började medicinera visade att de med lägst CRP spelade ingen roll om de åt placebo eller ASA men de med högsta CRP-nivåer fick rejält minskad risk för infarkt av ASA
31
**Statin** (simvastatin)
* Kolesterolsänkande
* Inflammationshämmande
* Studie
* De som åt statin fick också lägre CRP-nivåer (pleiotropa effekter kanske), Y-axeln visar andelen (%) sänkning
**Förklara denna eventuella pleiotropa effekt**
* HMG-koA-reduktas hämmas och vi får mindre mevalonat (prekursor till kolesterol)
* Längre fram i kaskaden (sidospår) sker också hämning av **geranyl-geranyl-pyrofosfat** vilket ger ökning av NO-syntas, ökning av t-PA minskad cytokinproduktion, minskad oxidativ stress
32
* Studie
* Grupp 1 inget, grupp 2 statin, Grupp 3 fick specialkost med livsmedel som hämmade kolesterolproduktion i lever (mandel, sojaprotein), hämmade bildning av gallsyror, hämmande av kolesterols absorption i tarmen
* Mindre substrat för inflammationen, LDL minskade, CRP minskade och oxLDL minskade.
Vad tyder detta på gällande statiner?
Statiner har kanske inte en pleiotrop effekt utan att LDL-minskning i sig har antiinflammatorisk effekt – logiskt eftersom det då inte fastnar i kärlvägg
33
**PCSK9-hämmare** (ingen reduktion av CRP)
* PCSK9 (enzym) bryter i vanliga fall ner LDL-receptorer
Hur kan vi nyttja detta med en ny typ av DYRT läkemedel?
* Monoklonala antikroppar mot PCSK9 (subkutana injektioner varannan vecka) förhindrar denna nedbrytning vilket ger fler LDL-receptorer vilket ger **mkt mindre LDL** **i cirkulation**
* Minskar kardiovaskulär risk med ytterligare 20 %
* Ingen minskning av CRP
* DYRT
* Tas tillsammans med statin för att minska hjärtinfarkt
34
**Hämning av inflammasomen**
* Behandling med monoklonal antikropp mot IL-1 minskar risk för hjärtdöd, icke fatal hjärtinfarkt eller stroke med 15 %
* Studie
* Pat. med tidigare infarkt och CRP minst 2 behandlades under fem år (subkutana injektioner)
* Utöver annan fullgod behandling fick de utan placebo ytterligare minskad risk för ny infarkt
* De som fick sänkta IL-6 nivåer klarade sig bäst
* Men ej godkänt som terapi vid koronarsjukdom pga ökad risk för fatala infektioner
**Vaccin** (också stannat av på grund av biverkningar)
* Autoantikroppar mot oxLDL (som sprutas in) skyddar vilket ger protektiva antikroppar och ökad mängd regulatoriska T-celler
* Ej fått tillåtelse, (ge patienter med akut infarkt)
**Andra kandidater**
* Anti- IL-6 (inte aktuellt, höjer kolesterolvärdena)
* Lågdos metotrexat (ej effekt)
Nämn en av två varianter som det arbetas med nu som ser lovande ut?
* **Lågdos colchinon** – hämmande effekt på inflammasom (kan vara bra)
* **NLRP3 inflammasominhibitor** (detta arbetas med)
35
Vad innebär metainflammation?
* För högt kaloriintag (western diet)
* Inflammatorisk fettväv (den inflammation som hör ihop med metabolt syndrom), inte alla dock, det finns metabolt (feta) friska och metabolt (feta) sjuka personer
* Producerar IL-1, TNF och IL-6
* Hyperinsulinemi
* Hyperleptinemi (tjocka har förhöjda nivåer som är inflammatoriskt och hämmar Treg)
36
Hur kan metainflammation behandlas?
**Viktnedgång** fungerar, dock inte kirurgi
37
Hur verkar regelbunden fysisk aktivitet som antiinflammatorisk behandling?
* Ner
* Proinflammatoriska cytokiner, cytokiner
* Upp
* Antiinflammatoriska myokiner (cytokiner i skelettmuskel), EPC antal och EPC-funktion (endoteliala progenitorceller) bättre på att migrera, HDL-funktion
38
**Diet**
* **??** --\> karotenoider, nitrat, fleromättade fetter
* Finns evidens för ?? inflammationssänkande egenskaper
Vad finns bakom frågetecknen?
**Medelhavskost**
**PREDIMED**
* 7447 (55-70 år) i spanien med hög kardiovaskulär risk
* Medelhavsdiet med extra olivolja
* Medelhavsdiet med 30 g nötter
* Kontroll – lågfettsdiet
* Medelhavsdieterna fungerade bäst
* IL-6 mättes också, medelhavskosten minskade denna medan kontrollkosten inte förändrade detta
* Svårt säga exakt vad som är antiinflammatoriskt i kosten
39
**INTERHEART** (studie)
* Hjärtinfarktpatienter (6000) prövades mot kontroller (10 000)
* Orientalisk mat hade ingen effekt, Western diet hade ökad risk
Vad hade effekt?
Diet med **mkt** frukt och **grönsaker**
Från annan studie
* Om monocyter från patienter med tidigare hjärtinfarkt behandlas med lutein (utvöver statin) minskar deras produktion av IL-1beta
40
Hjälper det att äta vitaminpiller i förebyggande syfte mot inflammation och infarkt?
**NEJ**
* Ingen effekt på insjuknande i hjärtinfarkt, snarare ökad risk för död, ökad risk för cancer
* Kom ihåg att fria radikaler inte alltid är av ondo
* Studie
* Otränade unga män fick träna i fyra veckor, vissa fick vitamin E och C i pillerform
* Insulinkänsligheten ökade hos de utan piller men de med piller fick ingen ökad känslighet
* **Antioxidantstress** kan alltså skapas men vi köper allt mer vitaminpiller
41
**Klassisk placktrombos**
Hur är placket uppbyggt och hur bildas trombosen?
* Instabil plack ger risk för plackruptur
* Tunn fibrös kapsel
* Stor nekrotisk kärna
* Ruptur ger trombos
42
**Andelen plack som rupterar minskar**
* De med hjärtinfarkt nu har mer plackerosion (ingen ruptur), har en **tjock fibrös kapsel** och **väldigt** **liten lipidkärna**,
* Troligen bidrar statinbehandling till detta (en lipidfattig fibrotisk historia), vanlig vid icke STEMI-infarkter, där erosion ger tromben **som är vit**
**Varför sker erosion?**
* Endotelcellerna dör (skrapas av), förändrade flöden, mer aktivering av **neutrofiler** som bildar NETs, (statiner bär skuld), därför kanske de olika typerna av placken ska ha olika typer av behandling
43
Vad innebär **pleiotrop effekt**?
Ytterligare effekt av ett LM man inte räknat med från början (positiv eller negativ
44
Vad kan leda till endoteldysfunktion?
* Dyslipidimi, hypertension, fetma, visceralt fett, rökning, insulinresistens, hyperglykemi, hereditet, inaktivitet, kön, ålder
45
Lista några saker som dysfunktionellt endotel uppreglerar och nedreglerar
46
Hur ser den ischemiska kaskaden ut vid ex arbetsprov på cykel?
* Vid tilltagande belastning ses nedsatt blodförsörjning i del av hjärtat där kranskärlet har förträngning, först sker perfusionsbrist à diastolisk- à systolisk dysfunktion som sedan ger ökat tryck i lungkapillärer och dyspne som följs av ST-sänkning och sedan angina pectoris
47
Hur mkt förträngning av någon av hjärtats kranskärl krävs för symptom?
70 %
48
Med hjälp av vilka två undersökningar (annat än EKG-arbetsprov) kan vi upptäcka ex stabil kranskärlssjukdom?
* Ex **stress-eko**, patienten cyklar alternativt stress-LM och direkt efter ta ekokardiogram. Ischemi ses som en diastolisk dysfunktion i ex framväggen vid LAD men också i systole ev. (Diastole – relaxationsstörning, systole – kontraktionsstörning)
* **Myokardscintigrafi** – också vid ansträngning och vila, isotop injiceras i blodbana, nedsatt perfussion ses då (pilar visar nedsatt perfussion – LAD, reversibel perfussionsdefekt – återgår i vila
49
Vad sker vid hjärtats ökade arbete och hur kompenserar hjärtat?
* **Intrakardiellt tryck** (inflöde ökar från lungor och vänster förmak) i slutet av diastole ökar i arbete vilket ökar CO
* Minskad pumpförmåga beroende på hur mkt av hjärtmuskel som blir ischemisk
* RCA påverkar bara 20 % av vänster kammare, LAD har större påverkan (50 %) och kan ge angina pectoris men också hjärtsvikt och arytmier
* Utöver kranskärlen är hjärtat också beroende av tonus på prekapillära sfinktrar, tonus minskar när vi anstränger oss ex och flödet ökar vid ökat energi- och syrebehov
* kapillärerna som sitter i hjärtmuskeln blir ihoptryckta vid ökat arbete och syretransport från kapillär till myocyter blir mindre effektivt vilket betyder ökat behov av syretillförsel genom kranskärlen vilket kan kompenseras med ökat blodflöde men felar vid stenos
* **Kontraktillitet**, kraften med vilken de kontraktila elementen (myosin och aktin) drar ihop sig ökar vilket ökar syrebehov vid ansträngning
* **Hjärtfrekvens** ökar vid arbete och är den viktigaste faktorn för hjärtats syrebehov
50
Hur lägger vi upp diagnosticeringprocessen vid ex kranskärlsförträngning?
* Anamnes – smärta som uppstår i arbete och snabbt (en minut) klingar av i vila, ej lokalisering
* Men vi måste ta ett EKG med fysisk belastning (cykel eller löpband) med ex ST-sänkningar i relevanta avledningar som sedan klingar av = diagnos
* Stress-EKO eller myokardscintigrafi visar vilket område som blir ischemiskt
* Nästa steg är att ta reda på vilken behandling som blir bäst (ballongvidgning och stent eller kirurgi (bypass där man använder a. mammaria interna/saphenaven som kopplas framför stenosen från aorta) eller LM) – **kranskärlsröntgren**!
51
Hur kan vi behandla angina pectoris?
* **B-blockerare** – minskar intrakardiellt tryck, kontraktilitet och frekvens (diastole förlängs)
* **Kalciumantagonister** – direkt effekt på glattmuskelceller i kranskärlens tunica media à leder till vidgning av kärlen
* **Nitrater** – direkt relaxerande effekt på kranskärl men största effekten är minskad preload genom att dilatera venös cirkulation (pre-load-reduktion), end-diastolisk tryck minskar alltså
